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국내 소아 천식의 클러스터와 장기 전향적 연구의 필요성
  • 작성일2018-05-03
  • 최종수정일2019-09-10
  • 담당부서호흡기·알레르기질환과
  • 연락처043-719-8450
국내 소아 천식의 클러스터와 장기 전향적 연구의 필요성

서울아산병원 소아청소년과 유진호
질병관리본부 국립보건연구원 생명의과학센터 호흡기·알레르기질환과 장우성, 이점규*

*교신저자 : nihdot@korea.kr, 043-719-8450

Abstract

Korean childhood asthma clusters and the necessity for a longitudinal prospective study

Yu Jinho
Department of Pediatrics, Asan Medical Center
Chang Woo-Sung, Lee Jeom-Kyu
Division of Allergy and Chronic Resipiratory Diseases, Center for Biomedical Science, KNIH, KCDC

Asthma can be classified into heterogeneous groups with various pathophysiologies, and its course and prognosis may differ depending on phenotypes. However, there are no studies that reveal the clinical characteristics and natural course of asthma according to phenotypes. We have been conducting a nationwide pediatric asthma cohort study (Korean childhood Asthma Study, KAS) involving 20 hospitals since July 2016, for which a total of 473 children with asthma were recruited and are currently being tracked. Cluster analysis revealed four clusters (cluster 1: male-dominant atopic asthma; cluster 2: highly atopic asthma with atopic dermatitis; cluster 3: female-dominant, puberty-onset, atopic asthma; cluster 4: relatively non-atopic asthma). These childhood asthma clusters were determined by atopy, sex, puberty, and allergic comorbidities. It is necessary to clarify which clusters exacerbate or progress into uncontrolled asthma, how to prevent such an exacerbation, and how to effectively intervene in the progress of asthma, through longitudinal follow-up study.

Keywords: Childhood asthma, Prospective study, Cluster analysis, Subtype, Phenotype



들어가는 말

소아 천식은 기침, 천명, 호흡곤란의 증상을 보이는 만성 호흡기 질환으로 소아를 대상으로 한 만성 비감염성 질환에서 비만과 함께 가장 높은 유병률을 보이며, 2010년까지는 증가하는 추세를 보였다[1]. 소아 천식은 치료비를 포함한 직접 의료비뿐만 아니라, 학교 결석에 따른 문제 그리고 자녀의 병원 방문을 위한 부모의 직장 결근 등 간접적 부문에서 상당한 사회·경제적 부담을 초래한다.
천식은 알레르기와 연관성을 가지며 이로 인한 기도 염증이 만성적으로 발생하고, 기도 염증은 기도 과민성을 초래해서 기도 폐쇄 증상까지 유발하기 때문에 알레르기 여부 파악, 기도 과민성 측정, 기도 염증을 조절하는 일련의 과정이 진단 및 치료에 있어서 필수적이다. 그러나 다양한 연구들을 통해 천식이 이러한 병태생리의 한 가지 개념으로 설명될 수 없으며 만성적인 가역적 기도 폐쇄를 보이는 다양한 질환군들의 집합체임을 알게 됨에 따라 현재 천식은 이질적인 질환(Heterogeneous disease)으로 인식되고 다양한 천식 아형들(Subtypes)을 구분하여 개별적 치료(Precision medicine)를 하고자 하는 개념이 대두되었다. 따라서 다양한 표현형(Phenotype)과 내재형(Endotype)을 반영한 천식에 대한 연구가 필요하며, 성인 천식의 상당수가 소아기부터 시작하는 것을 고려하여 소아 천식의 다양한 아형을 반영하는 추적 연구에 대한 필요성이 제기되고 있다.



몸 말

그동안 국외에서 알레르기질환과 관련한 많은 코호트가 수행되어 왔지만, 주로 일반 인구집단 또는 알레르기 위험군을 모집하고 추적관찰을 통해 알레르기질환의 발생과 경과를 관찰하였기 때문에 소아 천식의 경과에 초점을 맞추지 못했다. 대표적인 소아 천식 코호트는 1990년대 후반에 시작된 Childhood Asthma Management Program(CAMP)인데 이 코호트의 주목적은 흡입용 스테로이드의 효과성 확인으로 다른 약물과의 비교를 위한 디자인에 따르고 있어 소아 천식의 다양성을 반영하지 못했고 이로 인해 다양한 아형군에 따른 천식의 질병 양상과 경과를 보여주지 못하였으며, 추적에 따른 폐 기능의 변화 등을 제한적으로 보여주었다[2]. 최근 클러스터 분석(Cluster analysis)을 통한 다양한 표현형 관련 연구가 진행되고 있으나 아직까지 소아를 대상으로 한 연구는 시작 단계이다. 미국 국립보건원의 Severe Asthma Research Program(SARP) 결과, 소아 천식에서 4개의 클러스터가 보고되었고 천식 약물치료에 대한 반응의 차이를 보여주고자 노력하였으나 그 결과를 임상에 적용하기에는 아직 미약한 수준이었다[3]. 특히 소아 천식의 경우, 표현형에 따라 질병 양상과 그 경과 및 예후가 다를 수 있을 것으로 예상되지만 아직까지 클러스터 분석을 통한 각 표현형에 따라 질병의 양상과 경과를 보여준 연구는 없다. 소아 천식의 다양한 아형들을 고려할 때, 효과적인 국가 소아 천식 예방 및 관리를 위해서는 다양한 아형군에 대한 개별적인 대응방안을 마련하는 것이 효과적일 것으로 생각되나 국내의 경우, 소아 천식환자군 코호트 연구는 없으며, 일반 인구를 대상으로 위험인자 노출과 알레르기 질환의 발생 연관성 규명을 목적으로 하는 출생코호트 연구가 진행되고 있다. 하지만 소아 천식의 유병률을 고려할 때 출생코호트를 통해 확보되는 소아천식 환자 수는 소수가 될 것으로 예상되고, 출생코호트 연구 범위가 제한적일 수 있어 소아 천식 고위험군 및 환자군을 대상으로 한 전향적 코호트 연구가 필요하다. 한편, 소아 천식은 지속적인 증상보다 간헐적인 바이러스 감염, 환경 인자와 관련된 천식 발작을 보이는 경우가 많고 응급실 방문과 반복적인 입원에 따른 비용 등으로 인한 질병부담이 큰 질환이며 최근에는 미세먼지로 인한 소아 천식의 악화 및 발생에 미치는 영향에 대한 관심이 증가하고 있다. 일부 연구에서 미세먼지 등 대기오염이 천식의 악화 인자임이 보고되었으나 천식의 악화는 임상적인 중증도, 표현형, 생활환경 여건 등에 따라 악화 인자가 다양하므로 소아 천식을 잘 관리하기 위해서는 위험 계층에 따라 악화 인자를 파악하여 중재를 시도하는 것이 필요하다. 또한 환자 중심의 치료법 개발은 천식의 다양한 표현형을 구분할 수 있는 장점이 있는 반면, 전향적 추적을 포함하는 코호트 연구에 의해서만 가능하다는 점에서 전향적 코호트 연구가 필요하다고 할 수 있다.
소아 천식은 성인 천식과 달리, 예후가 매우 좋은 질환으로 알려져 있으나, 그 결과는 해석하는데 주의가 필요하다. 7세의 소아 천식을 33세까지 추적한 연구 결과를 보면[4], 약 35%는 완전 관해(Remission, 천식 진단 받은 후 증상이 호전되어 2년간 천식 증상이 나타나지 않고, 천식 치료약을 쓰지 않은 경우)를 보이고, 5%에서는 성인기까지 천식이 지속되며, 60%에서는 천식 악화와 완화를 반복하면서 성인기에도 나타나는 것으로 관찰되었다. 지속적인 천식은 전체의 5%이지만 악화와 완화를 반복하는 천식의 특징을 고려한다면 65%는 완전 관해 없이 성인 천식까지 이행된다고 할 수 있다. 또한 최근 CAMP 코호트의 소아 천식 환자 추적을 통해 23세~30세의 폐 기능을 측정하였더니 그 중 22%가 modified Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease(GOLD) criteria에 따른 만성폐쇄성폐질환(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)로 진단되어 소아 천식 환자의 상당수가 성인기 COPD와 연관이 있음을 알 수 있었다. 따라서 소아 천식의 중재가 이후 성인기의 호흡기 질환을 예방하는지에 대한 연구가 필요하다. 또한 높은 중증도의 기도과민성 등이 천식 지속의 위험인자로 알려져 있으나 해당 천식환자의 자연 경과에 따른 예후를 예측할 만한 인자는 명확히 규명되지 않았기 때문에 자연 경과에 따른 폐 기능의 변화 이외에 염증 반영 지표 등 표현형의 변화를 반영할 수 있는 다양한 지표를 장기 추적조사하고 평가하여 중재 기술을 개발할 필요가 있다.
자연 경과에 따른 소아 천식의 표현형 변화 등을 반영한 국내 소아 천식의 특성을 조사하기 위하여 질병관리본부는 소아 천식 장기추적조사 연구용역사업(소아천식 환자의 질병양상 특성분석 및 중재기술 기반 연구, 연구책임자 유진호)을 수행하고 있다. 2016년 7월부터 전국 20개 병원을 기반으로 소아 천식 환자 모집을 시작하여 2018년 말까지 약 1,000명의 천식환자에 대한 전향적 추적관찰 조사연구를 진행하고자 하며, 데이터 입력이 완료된 소아 천식환자 473명을 대상으로 분석한 중간 결과는 다음과 같다. 조사대상의 성별에서 남자가 69.1%(327명)를 차지하였고, 사춘기 이전 환자가 74.6%(353명)에 해당되었다. 알레르기 질환 동반 여부 조사결과, 알레르기 비염 81.8%(387명), 아토피피부염 25.8%(122명), 식품 알레르기 11.8%(56명)로 상당히 높은 비율의 알레르기 질환을 함께 가지고 있는 것으로 조사되었다. 미국 National Asthma Education and Prevention Program(NAEPP) 가이드라인에 근거한 천식 중증도 조사는 경증 간헐적 천식 40.2%(190명), 경증 지속성 34.5%(163명), 중등도 지속성 23.7%(112명), 중증지속성 0.2%(1명)로 대부분(74.6%, 353명)은 경증이었고, 지속성은 58.4%(276명)로 나타났으며, Global Initiative for Asthma(GINA) 가이드라인 step 2이상의 치료는 60.5%(286명)를 차지하였다. 피부단자시험에서 최소 하나의 알레르기 항원에 양성인 아토피 비율은 74.2%(351명)를 보여 비아토피성 천식이 25.8%(122명)에 해당하였다(Table 1).
환자의 임상·역학적 특성을 고려한 클러스터 분석을 통해 국내 소아 천식의 아형을 분류한 결과, 4개의 클러스터가 도출되었고, 각 클러스터의 대표적 특징은 다음과 같다(Table 2).
클러스터 1(Male-dominant atopic asthma)은 남아이면서 아토피 양성인 대상군을 중심으로 클러스터가 형성되었으며, 클러스터 2(Highly atopic asthma with atopic dermatitis)는 전원이 아토피 양성이면서 98.3%(58명)가 아토피피부염을 보이는 대상군들로 클러스터가 형성되었음이 관찰되었다. 또한 클러스터 3(Female-dominant, puberty-onset, atopic asthma)은 여아이면서 사춘기 시작 시기인 아토피 양성군을 중심으로 클러스터가 형성되었고, 클러스터 4(Relatively non-atopic asthma)는 다른 클러스터에 비해 상대적으로 아토피 양성이 낮은 대상군들로 클러스터가 형성되었음이 관찰되었다. 이러한 4개의 클러스터는 연구자의 의도가 개입되지 않고 각 정보들의 연관성에 기반한 계층적 분석을 통해 도출된 것이라는데 의미가 있다고 할 수 있다.
한편, 6개월 추적 데이터를 바탕으로 천식 조절군과 비조절군의 변화를 중간 분석한 결과, 천식 조절군에서 비조절군으로 변화하는 군은 5.9%, 지속적으로 비조절군을 유지하는 군은 4.4%로서 약 10.3%의 대상군이 향후 중재를 위한 취약계층이 될 수 있음을 확인하였으며, 이러한 결과는 추적조사 종료 시점에 추적데이터가 충분히 확보된 뒤에 다시 한 번 확인할 예정이다.



맺는 말

소아 천식 추적연구의 중간 분석결과, 국내 소아 천식은 아토피, 사춘기, 알레르기질환의 동반이 주요 연관인자임을 알 수 있었고, 천식 조절군과 비조절군의 변화 추이를 확인할 수 있었다. 어떤 클러스터가 천식 악화 및 진행에 있어서 취약하고, 악화의 위험인자가 어떻게 다르고, 중재의 방법을 달리해야 하는지에 대해서는 후속적인 추적연구에서 분석될 예정이다. 이 연구와 같은 소아 천식 환자의 전향적 장기추적연구는 소아 천식의 아형별 질병 양상의 변화를 반영할 수 있어 보다 적합한 치료 및 중재법 마련에 필요한 근거자료를 창출할 수 있을 것으로 기대된다.
천식은 이질적인 질환(Heterogeneous disease)이므로 천식 환자의 표현형과 내재형을 반영한 다양한 아형들(Subtypes)을 구분하여 각 아형에 적합한 중재와 치료를 하는 것이 중요하다. 특히 소아 천식은 임상적인 중증도, 표현형, 생활환경 여건 등에 따라 질병 양상과 그 경과 및 예후가 다르며, 성장 후 성인 천식 등 호흡기질환으로 이환될 수 있으므로 소아 천식환자를 대상으로 클러스터 분석을 실시하여 아형을 분류하고 각 아형에 적합한 치료와 중재법을 적용하는 것이 효과적인 소아 천식 예방 및 관리를 위한 방안이라 생각한다. 즉, 국가차원의 소아 천식 예방·관리정책 수립에 필요한 근거 창출 및 환자 중심의 의료서비스 질 향상을 위해서는 소아 천식 고위험군이나 환자군을 대상으로 한 장기적인 전향적 추적연구가 필요하다 하겠다.


※ 세계 천식의 날
세계천식기구(Global Initiative for Asthma)는 천식에 대한 인식과 관심 증진을 위해 1998년부터 매년 5월 첫 번째 화요일을 ‘세계 천식의 날(World Asthma Day)’로 지정하여 캠페인 등 활동을 하는데 올해는 5월 1일이다.



참고문헌

1. 대한천식알레르기학회 천식진료지침 2015.
2. Panettieri RA, Covar R, Grant E, Hillyer EV, Bacharier L. Natural history of asthma: persistence versus progression-does the beginning predict the end? J Allergy Clinical Immunol. 2008;121:607-13.
3. Jarjour NN, Erzurum SC, Bleecker ER, Calhoun WJ, Castro M, Comhair SA, et al. Severe asthma: Lessons learned from the National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2012:185:356-62.
4. Strachan DP, Butland BK, Anderson HR. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort. BMJ. 1996;312:1195-9.
5. McGeachie MJ, Yates KP, Zhou X, Guo F, Sternberg AL, Van Natta ML, et al. Patterns of Growth and Decline in Lung Function in Persistent Childhood Asthma. N Engl J Med. 2016;374:1842-52.
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