21세기의 에이즈 신약 개발 동향

Strategy for AIDS drug development in the 21st century
     

질병관리본부 국립보건연구원 면역병리센터 에이즈.종양바이러스과     
 

Ⅰ. 들어가는 말
  후천성면역결핍증후군(Acquired Immune Deficiency Syndrome ; 이하 AIDS)이 처음 발견되고 연구되었던 80년대에 비해 21세기의 감염자들은 그간 많은 약제의 개발과 이를 이용한 효과적인 치료로 인해 상당한 수명의 연장이 가능해졌고 병증의 진전을 완화시킬 수 있게 되었다. 그러나 그간의 치료법의  발달에도 불구하고 AIDS를 일으키는 바이러스인 HIV(Human Immunodeficiency Virus)의 전파를 방지하거나 감염자에게서 바이러스를 완전히 제거하는 방법은 아직까지 개발되지 못하였으며, 내성 변이주의 발생 등이 장기간의 치료과정에서 큰 문제로 대두되고 있다. 이러한 이유로 HIV의 전염을 막기 위한 예방백신을 비롯하여 내성 바이러스 문제 해결을 위한 약제 순응도 개선 연구 및 완치를 목적으로 하는 새로운 AIDS 치료제 등이 꾸준히 연구되고 있다.

Ⅱ. 몸 말
  1987년 최초로 역전사효소 억제제(Reverse Tranase Inhibitor ; RTI)인 zidovudine(원래 azidothymidine이라고 불리던 약제여서 AZT라는 약어로 지칭됨. 상품명은 RetrovirⓇ)이 미국 식품의약품안전청(Food and Drug Administration ; FDA)에 의해 AIDS 치료제로 승인받아 사용된 이후,   다양한 종류의 역전사효소 억제제와 단백질분해효소 억제제(Protease Inhibitor; PI)가 칵테일 요법(Highly Active Anti-Retroviral Therapy ; HAART)에 사용되며 많은 AIDS 환자들의 치료에 도움을 주어 왔다(Table 1).

  역전사효소는 RNA로 만들어진 HIV의 핵산이 감염된 인간의 숙주세포 내에서 DNA로 바뀌는 과정을 담당하는 효소이다. 역전사 과정을 거친 후 바이러스의 유전정보가 감염된 세포의 핵 안으로 들어가게 되면 이를 proviral DNA라고 지칭하는데, 이 정보를 기반으로 숙주세포의 전사과정을 통해서 바이러스의 RNA가 지속적으로 생산된다. 역전사과정에서 기질로 사용되는 뉴클레오티드의 변형체들을 이용하여  역전사효소의 활성을 억제할 경우 바이러스의 숙주세포의 핵으로 들어가기 위한 DNA 조각이 만들어지지 못하는데, AZT 이후 lamivudine(EpinavirⓇ), stavudine(ZeritⓇ), abacavir(ZiagenⓇ) 등을 비롯한 20여 종류의 NRTI(Nucleoside Reverse Tranase Inhibitor) 계열의 억제제와 nevirapine(ViramuneⓇ), efavirenz(sustivaⓇ) 등의 NNRTI(Non-Nucleoside Reverse Tranase Inhibitor) 계열이 개발되어 사용되고 있다[1].
  한편, 1990년대 들어서 치료제의 새로운 표적(target)으로서  바이러스 유전정보에 의해 생산된 전구 폴리펩타이드가 필요한 기능을 갖도록 작은 단위의 단백질로 잘라주는 과정을 담당하는 효소를 표적으로 하는 단백질분해효소 억제제가 AIDS 치료제로 1995년 미국 FDA의 승인을 받고 HAART에 사용되었다. 단백질분해효소 억제제 역시 indinavir(CrixivanⓇ), ritonavir(NorvirⓇ), nelfinavir(ViraceptⓇ) 등을 포함하여 10여종의 약제가 개발되었다. 이처럼 여러 가지 역전사효소 억제제와 단백질분해효소 억제제 등이 개발되었다. 하지만 이 약제들을 이용한 HAART가 일반적으로 좋은 효과를 보임에도 불구하고 일정한 치료기간이 지난 후에 나타나는 각각의 약제들에 대한 내성문제로 인해 NNRTI 계열의 새로운 역전사효소 억제제의 개발 등에 관한 많은 연구가 여전히 이어지고 있다[2].
  1990년대 말부터 역전사효소 억제제나 단백질분해효소 억제제 등 바이러스의 증식과정을 직접적으로 저해하는 방식의 치료제 외에 새로운 방식의 치료제 개발이 관심의 대상이 되었다[4]. 대표적으로 연구가 진행된 분야는 바이러스가 감염될 때 이들 바이러스를 인식하는 세포의 수용체나 세포막의 융합체들의 반응을 방해하거나(Entry Inhibitor ; EI), 감염된 HIV가 역전사 과정 후 숙주의 세포핵 게놈에 삽입되어 들어가는 과정에서 숙주 쪽의 인식 펩타이드 작용을 억제하는 방법(Integrase Inhibitor; II) 등이다. 이 두 가지 개념에 바탕을 둔 신약은 세 가지 종류가 이미 개발되어 FDA의 승인을 받고 시판되고 있다.
  이외에도 아직 완전한 효과가 입증되지는 못하였으나 가능성 있는 신약 후보물질들로 연구되고 있는 물질들 중에는 바이러스 구성성분들이 복제된 후에 다시 핵 밖으로 나와서 온전한 바이러스 입자를   형성하는 과정을 억제하는 바이러스 재조립 억제제(Assembly Inhibitor; AI), 완전히 증식된 바이러스 입자들이 세포 밖으로 나오는 과정을 방해하여 HIV의 증식을 억제하고자 하는 바이러스 출아 억제제(Budding Inhibitor; BI) 등이 해외 연구진들에 의해 상당 부분 연구의 진전을 보이고 있다.
  한편, 감염된 HIV의 증식이나 전이를 약제를 이용해서 효과적으로 통제하고 있는 경우에도 여전히  감염자의 인체 내에 남아있으면서 꾸준히 바이러스를 생산하여 새로이 CD4+T세포들을 감염시키는   만성감염 저장소(chronic reservoir)가 AIDS의 완치를 방해하는 주된 요인으로 알려지면서 이러한 저장소의 파괴에 관한 약물들도 연구되고 있다[5]. 이러한 가능성이 높은 물질로 단백질의 분해를 담당하는 proteosome의 활성을 억제하는 약물이나 바이러스가 삽입되어 잠복하기 위해 필요한 크로마틴의 구조를 전사가 잘 일어나지 않도록 변형시키는데 관여하는 히스톤 탈아세틸화 효소(histone deacetylase)의  활성억제 약물 등에 관한 연구가 진행되고 있다(Figure 1).

  2000년대에 새로이 개발된 신약 중 2002년부터 실용화가 제기되어 왔던 바이러스유입 억제제(Entry Inhibitor or Fusion Inhibitor)는 2003년 12월 Roche사가 enfuvirtide(개발코드 T-20, 상품명 FuzeonⓇ)를 FDA로부터 승인 받으면서 본격적으로 관심을 받게 되었다. Fuzeon짋은 바이러스가 숙주세포에 감염되는 과정에서 세포막과 바이러스의 펩타이드 간의 융합을 억제하는 신약으로서 2004년 이후 미주를 포함 많은 국가들에서 RTI와 PI의 내성 문제를 해결하고 더불어 바이러스의 전이를 막는 기전으로 인해 HIV의 감염을 크게 감소시킬 수 있는 신약으로 많은 기대를 받았었다[6].
  이후 2007년 7월 Pfizer사가 또 다른 바이러스유입 억제제인 maraviroc(개발코드 MK-0518, 상품명 CelzentryⓇ)을 FDA로부터 승인받고 시판을 시작하였다. CelzentryⓇ는 HIV 감염 시 CD4 수용체의 보조 역할을 하는 CCR5 수용체의 작용을 간섭함으로써 바이러스의 침입을 막는 약물이다. 일반적으로 HIV는 감염시 세포 표면의 수용체에 붙는 과정에서 사용하는 보조 수용체의 역할을 기준으로 CCR5 수용체를 이용하는 R5 바이러스와 CXCR4 수용체를 이용하는 X4 바이러스로 나뉘어지는데 CelzentryⓇ는 이중 R5 바이러스의 침투에만 특이적으로 작용을 하는 약제이며, 따라서 환자에게 감염된 HIV의 수용체 관련 트로피즘을 확인하고 투여해야 효과가 있다. 이러한 트로피즘의 확인 과정은 트로피즘 분석이라는 절차를 통해 검사하게 되는데, 현재 감염 세포의 표현형을 추적하여 확인하는 TrofileⓇ이라는 분석 방법과 감염 세포내의 유전자 형을 조사하여 검사하는 Sensitrop짋이라는 방법 등이 개발되어 있다. maraviroc을  판매하는 Pfizer사에서는 이중 Monogram사의 TrofileⓇ 방법을 표준 측정 방법으로 추천하면서 Monogram사의 독점적인 검사를 권유하고 있다(Figure 2). 

  유전자삽입 과정은 HIV의 감염 과정 중 역전사효소 및 단백질분해효소와 더불어 바이러스의 숙주  내 정착에 중요한 역할을 하는 유전자삽입효소(integrase)에 의해서 일어난다. 이 과정을 통해서 RNA 바이러스인 HIV의 유전자가 감염된 인간의 게놈 내 DNA로 삽입되고 이후 숙주세포의 핵 내에서 일어나는 전사과정을 통해서 새로운 바이러스 증식을 일으키게 된다[7]. 유전자삽입 효소의 활성을 억제하는 신약은 바이러스가 숙주 세포의 게놈에 삽입되는 것을 방해함으로써 바이러스가 안정적으로 재생산되지 못하도록 막는 효과를 나타내게 된다.
  최초의 유전자삽입효소 억제제는 2007년 12월 Merck사에서 개발하여 FDA의 승인을 받은 raltegravir(개발코드 UK427857, 상품명 IsentressⓇ)로 개발사의 연구자료에 따르면 85%가 넘는 억제효과를 보이며, enfuvirtide와 달리 약제내성 실험에서도 아직까지는 별다른 내성주가 보고되지 않고 있어 AIDS 환자 치료의 새로운 방향을 제시할 것으로 많은 기대를 받고 있다. Raltegravir의 긍정적인 치료효과에 이어 2008년에는 보다 다양한 유전자삽입효소 억제제 후보물질들이 개발되어 임상실험을 앞두고 있는데, 대표적으로 벨기에 연구팀이 찾아낸 LEDGF/P75-IN(Lens epithelium에서 유래한 성장인자로 유전자 삽입효소의 활성을 억제하는 성질을 보임)이 보다 우수한 유전자삽입효소 억제제로 알려짐에 따라 임상연구 결과에 기대가 집중되고 있다[8](Figure 3).

  앞에서 언급했듯이 감염 후 HIV가 낮은 수준에서 만성적으로 생산되면서 새로이 CD4+T세포를 감염시킬 수 있는 HIV 저장소가 감염자의 체내에 존재하는 것으로 알려져 있다[5]. 바이러스 저장소를   파괴하기 위해서는 삽입된 바이러스에 의해 유도된 숙주 세포핵의 비활성화 상태를 파괴하는 것이 가장 효과적일 것으로 기대되고 있는데, 이 역할을 담당할 신약 후보물질로 크로마틴의 히스톤 탈아세틸화 효소 활성을 억제함으로써 DNA 가닥의 구조를 전사(tranion)가 일어날 수 있도록 풀어주는 약물인 항 HIV 저장소 치료제(anti-reservoir therapeutic drugs)의 효과가 연구되고 있다.
  대표적으로 발프로산(Valproic acid)이 미국의 연구진에 의해 세포 수준에서 효과가 있는 것으로   확인되었으나 너무 낮은 효소 활성 억제능으로 인해 임상 실험에서는 별다른 가능성을 찾지 못하였다. 이후 새로이 합성된 히스톤 탈아세틸화 효소 억제물질들의 효과에 관하여 연구가 진행되고 있으며,   우리나라 국립보건연구원에서 진행 중인 CG 화합물(개발명 CG5/CG6)도 그 중 하나이다(Figure 4). CG 화합물은 다른 억제물질들에 비해 낮은 독성과 높은 약효를 보여서 임상에서의 가능성을 알아보기 위한 보다 진전된 연구가 진행 중이며, 2008년과 2009년 국제 항바이러스학회에서 새로운 치료제를  연구하고 있는 Gilead나 Glaxo Smith Kline등의 제약회사들이 실용화에 관해 많은 관심을 보였다. CG 화합물의 안전성과 효과 등에 관한 연구 결과는 2009년 겨울 “AIDS” 저널에 발표되었고 현재 국제  특허 출원 절차가 진행 중이다.

  2008년 한국에서 개발되어 AIDS 신약 분야에 진출해 있는 유수의 제약 회사들과 항바이러스 약물 연구자들의 주목을 끌었던 신약 후보 물질인 pyrimidinone이 SJ-3366이라는 개발명으로 공개되었다. 국내 삼진제약이 개발한 후, 미국의 ImQuest사와의 협력 연구를 통해 미국 국립보건원(National Institute of Health; NIH)의 연구비를 획득하고 임상실험에 들어간 이 신약 물질의 가장 새로운 점은 작용하는 기전이 두 가지인 이중 억제물질(dual inhibitor)라는 점이다. 즉, NNRTI 계열의 억제능으로 역전사효소의 활성을 방해하는 동시에 바이러스의 숙주세포 침투 과정을 방해함으로써 바이러스가 세포 내로 유입되는 과정도 억제하는 이중적인 작용 기전을 가지고 있다.
  siRNA를 이용하여 바이러스를 파괴하는 치료방법에 대해서도 연구되고 있는데, 이 치료방법의 개념은 세포 내에 있는 HIV에 붙을 수 있는  서열을 갖는 작은 RNA 조각(siRNA)을 투여할 경우, 이러한 상보성 때문에 바이러스에 RNA 조각이 붙게 되고 결합된 부위를 세포 내에 존재하는 RNA 분해효소(RNase)가 분해함으로써 세포 내의 바이러스를 파괴할 수 있다는 것이다. 이러한 신약 후보물질은 미국의 하버드대학교와 한양대학교 연구팀이 공동으로 연구하여 2008년 8월에 Cell 지에 발표한 치료방법이다[9]. 인간화된 쥐를 이용하는 단계까지 전임상 연구를 진행하여 상당히 긍정적인 결과를 확인하였으며, 올해부터 지식경제부의 지원으로 산업화 가능성에 관한 연구를 시작하였다.
  최근 들어 매우 작은 불활성 입자를 지칭하는 나노입자를 이용한 약물들은 신약 개발의 중요 관심사가 되고 있는데, 주로 형광표지물질을 이용한 조형제나 지질형 나노입자(마이셀이나 리포좀) 등을 이용한 치료약물의 작용시기의 특성화, 또는 원하는 부위에만 약물을 전달하고자 하는 약물전달시스템(drug delivery system ; DDS)의 개발 등이 주된 연구 분야이다. 항암제 연구에서는 기존의 택솔을 나노 입자에 붙여서 효과를 향상시킨 파클리탁셀 등이 승인을 받고 시판되어 치료에 사용되고 있다. AIDS 치료제 분야에서는 감염세포에 대한 약물전달시스템이나 세포내 매우 적은 수로 존재하는(Low copy)의 바이러스 확인을 위한 나노센싱 등의 분야가 새로운 관심의 대상이 되고 있다(Table 2).

Ⅲ. 맺는 말

  90년대 AIDS 신약 개발의 주류를 이루었던 역전사효소 억제제와 단백질분해효소 억제제의 개발은 2000년대에 들어서도 여전히 보다 효과적인 약제를 찾기 위해 다각도로 진행되고 있다. 이에 더하여  새로운 시도로 개발되고 있는 숙주세포와 바이러스 간의 상호관계를 조절하는 물질이나 만성감염 바이러스 저장소의 파괴를 위한 재활성화 물질 등은 성공적으로 개발될 경우 기존의 칵테일 요법에 더해져 AIDS 환자나 HIV 감염자로부터 바이러스를 제거하고 완치시킬 수 있는 궁극적인 치료법에 접근할 수 있을 것으로 기대된다.
  이처럼 AIDS 치료제는 보다 완전한 치료제의 개발을 위하여 다양하고 창조적인 약제의 개발이 시도되고 있는데, 국내에서도 몇 가지 신약 후보물질들이 국제학회나 다국적 제약회사의 관심을 받으며   연구가 진행되고 있다. 한편 2006년 미국 FDA에서는 미국 Roxane사와 인도의 Ranbaxy사, Aurobindo사 등에서 zidobudine의 복제약(generic)으로 생산된 제품의 판매를 승인함으로써 미국 AIDS 치료제 시장에서 최초의 복제약이 등장하였으며, 이후로 특허권 만료와 관련된 여러 기존의 치료제들이 복제약 형태로 시판될 수도 있을 것으로 보인다.
  비록 국내 HIV 감염자 수가 외국에 비해 상당히 낮은 수준으로 유지되고 있다 하더라도 효과적인  치료약물의 개발은 질병 관리의 차원과 국내 제약업계의 신약 개발 능력의 배양이라는 두 가지 측면에서 많은 관심과 지원이 필요한 분야이다.

Ⅳ. 참고문헌

 1. Jochmans D. (2008) Novel HIV-1 reverse tranase inhibitors. Virus Research 134(1-2):171-185.
 2. Lascar M, Cartledge JD. (2008) New protease inhibitors and non-nucleoside reverse tranase inhibitors. Journal of HIV Therapy 13(2):40-44. 
 3. Peterlin BM, Trono D. (2003) Hide, shield and strile back: how HIV-infected cells avoid immune eradication. Nature Reviews Immunology 3(2):97-107.
 4. Dau B, Holodniy M. (2009) Novel targets for antiretroviral therapy: clinical progress to date. Drugs 69(1):31-50.
 5. Alexaki A, Liu Y, Wigdahl B. (2008) Cellular reservoirs of HIV-1 and their role in viral persistence. Current HIV Research 6(5):388-400.
 6. Marr P, Walmsley S. (2008) Reassessment of enfuvirtide's role in the management of HIV-1 infection. Expert Opinion on Pharmacotherapy 9(13):2349-
     2362.
 7. Savarino A. (2006) A historical sketch of the discovery and development of HIV-1 integrase inhibitors. Expert Opinion on Investigational Drugs 15
    (12):1507-1522.
 8. Ciuffi A, Bushman FD. (2006) Retroviral DNA integration: HIV and the role of LEDGF/p75. Trends in Genetics 22(7):388-395.
 9. Berkhout B, Ter Brake O. (2009) Towards a durable RNAi gene therapy for HIV-AIDS. Expert Opinion on Biological Therapy 9(2):161-170.