국내 다제내성과 광범위내성 결핵 현황

Current Situation of MDR-TB and XDR-TB in Korea
     

결핵연구원      
질병관리본부 질병예방센터 에이즈 ∙ 결핵관리과     
 

Ⅰ. 들어가는 말
  항결핵제 중 가장 강력한 약제인 isoniazid와 rifampin에 내성인 다제내성 결핵(multidrug-resistant tuberculosis; 이하 MDR-TB) 균의 증가가 전 세계적으로 문제가 되고 있으나, 최근에는 다제내성 결핵균 중 퀴놀론제와 2차 항결핵 주사제인 kanamycin, amikacin, capreomycin에 내성이 생긴 광범위내성 결핵(extensively drug-resistant tuberculosis; 이하 XDR-TB) 균이 결핵 퇴치에 큰 위협이 되고 있다. 다제내성 결핵환자 치료에 사용되는 2차 항결핵제 중 가장 항균력이 뛰어난 약제는 주사제와 퀴놀론제로 알려져 있다. 이들 약제에 내성(광범위내성 결핵)이 생기면 치료가 더 어려워지고 사망률이 높기 때문에 결핵관리에 큰 문제가 된다. 다제내성 결핵균과 마찬가지로 광범위내성 결핵균도 치료과정 중 내성을 획득하여 출현한다. 어느 국가라도 퀴놀론제제와 2차 주사제를 내성결핵의 치료에 사용한다면 환자 중 일부는 치료에 실패하기 때문에 필연적으로 광범위내성 결핵균이 나타나기 마련이다. 따라서 광범위내성 결핵균은 근래 새로이 나타난 결핵균이 아니라 이전부터 존재해 온 것을 새로이 분류하였을 따름이다. 
  전 세계적으로 다제내성 결핵환자는 2007년 510,545명(4.9%) 가량 발생한 것으로 추정되나 WHO에 실제로 신고된 환자는 29,778명에 지나지 않는다[1]. 광범위내성 결핵환자가 제대로 파악되고 있지는 않지만 검사가 수행되는 모든 국가에서 나타나고 있는 실정이다. 전 세계적으로 다제내성 결핵환자 중 광범위내성 결핵환자의 비율은 6.6% 정도로 파악되고 있지만[2] 이 비율은 과거 치료자의 포함 정도에 따라 다양하다. 포르투갈에서는 132명의 다제내성 결핵환자 중 69명(52.3%)이 광범위내성 결핵이란 보고도 있으며[3], 2006년 일본에서 새로이 등록, 입원한 다제내성 환자와 만성 다제내성 환자 수를 파악한 조사에서는 196명의 다제내성 결핵환자 중 28.6%인 56명이 광범위내성 결핵으로 보고되기도 하였다[4]. 따라서 다제내성 결핵환자 중 광범위내성 결핵환자의 비율이 높다고 하여 반드시 문제라고는 할 수   없으며 전체 환자 중 다제내성, 광범위내성 결핵환자들의 비율이 어느 정도인지를 살펴봐야 한다.
  다제/광범위내성 결핵의 대책을 세우기 위해서는 우선 현황을 제대로 파악하는 것이 첫 걸음이지만 우리나라 결핵정보감시체계(Korean Tuberculosis Surveillance System ; KTBS)는 감수성검사 결과를 포함하지 않고 있어 전체 다제내성/광범위내성 결핵환자 수 혹은 비율을 추정하기가 쉽지 않다. 또한 각 검사기관마다 약제 감수성 기준 농도와 검사 방법에 차이가 있어 검사 결과를 그대로 받아들이는 것도 쉽지 않다. 그러므로 본 원고에서는 제한된 방법으로 실태에 접근하기 위해 그 동안의 약제내성률 실태조사, 7개 약제감수성검사 기관 및 결핵연구원에서 실시한 감수성검사 결과 등을 이용하여 파악한 우리나라의 다제/광범위내성 결핵의 현황과 추이를 기술해 보고자 한다.

Ⅱ. 몸 말
   결핵연구원에서는 1994년부터 2004년까지 과거 보건소 등록환자를 대상으로 4차례 약제내성 실태를 조사하였다. 도말양성 신환자 중 다제내성 비율은 1994년의 1.6%에서 2004년에는 2.7%로 유의하게 증가하였다[5](Table 1). 광범위내성 결핵 환자는 2003년에는 2명(0.15%), 2004년에는 1명(0.04%)으로 확인되어 신환자중 광범위내성 환자가 차지하는 비율은 매우 낮았다.
  과거 치료자중 다제내성률은 1998-1999년도의 7.1%에서 점차 증가하여 2004년에는 14.0%로 나타났다. 광범위내성 결핵환자 수는 2003년과 2004년에 각각 4명(0.64%)과 1명(0.36%)으로 많지 않았다(Table 2). 다제내성 환자 중에는 각각 3.7%와 2.6%를 차지하였다. 보건소 등록환자 중 치료력이 있는 환자는 대부분 재발 환자들이기 때문에 광범위내성 결핵환자의 비율은 낮은 편이다. 치료 성공 후 재발한 경우에는 대부분 감수성균에 의한 재발이기 때문에 다제/광범위내성 결핵의 비율이 낮을 수밖에 없다.

  약제내성실태조사는 환자의 과거 치료력을 철저히 확인하는 보다 정확한 조사이므로 신환자의 내성률은 다른 조사보다 낮게 나타날 수 있다. 만약 과거 치료력 조사를 제대로 하지 않는다면 신환자 내성률은 증가하게 된다. 때문에 보건소 등록환자라 하더라도 결핵정보감시체계에 신고된 환자의 치료력만을   근거로 조사, 분석하면 내성률은 증가하게 된다. 실제로 결핵정보감시체계만을 이용하여 분석한 보건소 신환자의 다제 내성률은 2003년, 2004년에 각각 6.0%, 4.4%로 비교적 높았다. 그러나 2005년과 2006년에는 4.0%, 3.8%로 떨어져 감소 추세를 보였다. 과거 치료력이 있는 환자에서도 9.5%, 13.6%, 11.7%, 11.5%로 점차 감소 추세를 보였다. 약제내성실태조사와 비교하여 그 비율은 높게 나타나지만 신환자와 과거 치료자 모두에서 다제내성률이 점차 감소한다는 것은 바람직한 현상이라 하겠다.
  한편, 보건소 등록자의 과거 치료력을 그 동안 축적된 결핵정보감시체계와 결핵연구원에 있는 보건소 검사 대장과 연계하여 재분류했을 때의 신환자 다제내성률은 2003년부터 2008년까지 각각 2.2%, 1.8%, 2.2%, 2.9%, 2.1%, 2.4%(평균 2.3%)로 나타나 내성률실태조사와 비슷한 결과를 보였다. 재발자들 중 다제내성률은 각각 4.9%, 6.4%, 7.8%, 9.9%, 5.8%, 6.5%(평균 7.0%)로 나타났다.
  신환자와 과거 치료자 간의 다제내성률은 상당한 차이를 보이기 때문에 신환자의 내성률 조사에서는 정확한 과거력 조사가 중요하다. 2003년부터 2005년까지 3년간 민간 병의원에서 결핵연구원으로 의뢰된 약제감수성 검사에서 나타난 신환자의 내성률은 Table 3과 같다[6]. 3년간의 신환자 5,132명을 대상으로 조사한 내성률은 13.4%였으며, 이중 다제내성 결핵은 3.8%(195명)였고 광범위내성 결핵은 0.4%(21명)에 지나지 않았다. 보건소 신환자 대상의 다제내성률 2.4-2.7% 보다 높은 수치로 나타난 것은 정확한   과거력 조사가 미흡했던 것이 원인으로 본다.
  각 의료기관별 다제내성/광범위내성 결핵환자의 현황은 병원마다 다르다. 이러한 결과는 각 병원마다 결핵 환자의 특성이 다른 점과 환자의 과거 치료력이 얼마나 정확하게 조사되었는지에 따라 좌우된다. 과거 치료력이 있더라도 보건소 환자의 경우와 마찬가지로 재발자인 경우에는 다제내성 비율이 낮으며 초치료 실패자가 많은 경우에는 다제내성 비율이 증가할 수밖에 없다.

  결핵전문병원에는 초치료 혹은 다제내성 결핵에서 치료 실패한 환자가 주로 입원한다. 따라서 과거 치료력이 있는 환자의 다제/광범위내성 결핵환자의 비율은 높게 나타나 다제내성 결핵이 60% 이상,  광범위내성 결핵이 20% 가까이 차지하기도 한다[7]. 또 다른 종합병원의 보고에서는 2005-2007년 동안의 신환자 156명 중 다제내성 결핵은 단 1명에 지나지 않아 0.6%의 낮은 비율을 보이기도 하였다[8]. 그 외 보고에서는 신환자의 다제내성 비율이 3.9-7.6%, 과거 치료자의 다제내성 비율은 25.6-38.2%로 발표된 바 있다[9-10].
  2006년부터 2008년까지 민간 의료기관에서 결핵연구원에 의뢰한 약제감수성 검사를 환자의 치료력에 따라 분석한 결과는 Table 4에서 보는 바와 같다. 병의원에서 분류한 치료력이기 때문에 신환자에서도 다제내성률이 높다. 과거 치료력에 따른 다제내성률의 차이를 살펴보면 신환자 혹은 재발자보다 초치료 실패자(treatment after failure ; TAF)에서 46-81%로 높게 나타났으며 만성배균자에서 가장 높다.  전입자에서도 다제내성률이 높게 나타나는데 이는 초치료 실패 후 재치료를 위해 전입한 경우가 많기 때문으로 판단된다.

  국내에서 결핵균에 대한 약제 감수성검사를 실시하는 기관은 모두 7개소이다. 이들 기관에서 수행한 감수성검사를 통해 확인된 다제내성 환자는 2000년에는 3,708명(20.5%), 2001년에는 3,830명(19.2%), 2002년에는 4,245명(19.4%)으로 환자 수는 점차 증가 추세를 보였다(Table 5)[11]. 환자 증가추세는 검사건수의 증가에 기인한 것이며 증가율은 큰 변동이 없었다. 일부 환자의 경우 신원확인이 되지 않아 동일 환자가 별도의 환자로 분석되었을 가능성을 고려하면, 이 자료를 근거로 2000년대 초반의 국내  다제내성 결핵 환자 수는 연간 최대 4,000명 정도 발생하는 것으로 추정가능하다.

  결핵연구원에서는 2007년과 2008년도에도 7개 기관의 약제감수성 검사 결과를 분석하였다. 검사 건수는 이전과 비교하여 증가하였지만 총 다제내성 결핵환자 수는 각각 1,888명(8.7%)과 2,525명(9.0%)으로 이전보다 낮았다(Table 5). 결핵연구원과 2개 민간 검사기관에서의 다제내성 환자의 감소가 두드러진 변화인데, 2000년대 초반과 비교하여 다제내성 환자수가 실제로 감소한 것인지 조사 방법의 차이 혹은 검사 방법의 변화에 의한 것인지는 분명치 않다. 그러나 과거 전체 검사 건수의 약 20%가 다제내성 결핵으로 지나치게 높았던 것과 비교하면 근래에 9% 내외인 것이 보다 더 일반 현황에 접근한다고 본다. 민간 검사기관에 비해 결핵병원의 다제내성 비율이 현저하게 높은 것은 환자 구성의 차이에서 비롯된 것이며 결핵연구원의 다제내성 비율이 감소한 것은 2003년부터 신환자들도 약제감수성검사를 실시하였기 때문인 것으로 추정된다.
  결핵연구원에서는 보건소 등록환자와 민간 의료기관에서 의뢰되는 감수성 검사를 실시하고 있으며 전국 감수성 검사의 70% 가량을 차지하고 있다[11]. 연도별 전체 검사건수 중 다제내성 균주의 비율은 2000년 18.1%에서 2002년에는 16.8%로 감소하였다(Table 6). 2003년부터 신환자에 대한 감수성 검사가 포함되면서 다제내성 비율이 감소하기 시작해 2008년에는 9.8%로 낮아졌다. 광범위내성 결핵도 신환자에 대한 감수성검사 확대 이후 그 비율이 감소하여 2008년에 1.3%로 나타났다. 다제내성 환자 중 광범위내성 환자가 차지하는 비율은 2000년에는 8.0% 수준에서 2008년에는 11.5%로 증가하였다. 1990년대 후반부터 퀴놀론제제를 결핵치료에 사용하기 시작했기 때문에 광범위내성 결핵의 비율이   점차 증가한 것으로 본다. 결핵연구원 자료를 근거로 우리나라에서 발생하는 광범위내성 결핵 환자를 추정하면 매년 250명 내외로 추정된다.

  광범위내성 결핵인 경우에는 치료가 어려워서 난치성 결핵으로 진행되기 쉽다. 난치성 결핵인 경우 치명률은 항결핵제가 개발되기 전의 상태와 유사해진다. 국내에서는 난치성 결핵환자의 사망률이 30-35%로, 사망자의 57%가 1년 내에 사망하는 것으로 보고되었다[12,13]. 외국에서도 광범위내성 결핵이 다제내성 결핵보다 사망률이 더 높아 미국은 35%, 일본은 43%로 보고되었다[4,14].

Ⅲ. 맺는 말

  최근 결핵연구원과 각 검사기관의 감수성검사 결과를 바탕으로 분석하였을 때 다제내성 결핵은 매년 2,500명 내외, 광범위내성 결핵은 250명 내외 정도 발생하는 것으로 추정된다. 다제내성과 광범위내성 결핵의 현황을 정확하게 파악하기 위해서는 각 검사기관과의 연계 및 정도관리가 필요하다. 또한 의료기관에서 과거 치료력에 따라 환자를 정확하게 구분하고 건강보험 청구시 적절한 상병코드를 사용한다면 내성 결핵의 현황을 보다 더 정확하게 파악할 수 있을 것으로 보인다. 따라서 다제/광범위내성 결핵을 감소시키기 위해서는 집중적인 환자관리와 치료를 무사히 마칠 수 있도록 지원 체계를 강화하는 것이 중요하다 하겠다.  

Ⅳ. 참고문헌

 1. World Health Organization. Global tuberculosis control: epidemiology, strategy, financing: WHO report 2009 WHO/HTM/TB/2009.411.
 2. Jain A, Dixit P. Multidrug-resistant to extensively drug resistant tuberculosis: what is next? J Biosci. 2008 Nov;33(4):605-16.
 3. Vilarica AS, Gomes C, Pina J. Comparative analysis of multidrug-resistant tuberculosis and extensively drugresistant tuberculosis-Epidemiology and
     predictive factors. Rev Port Pneumol. 2008 Nov/Dez;14(6):829-842.
 4. Toyota E, Kawabe Y, Yotsumoto H et al. Clinical research on multi-drug resistant and extensive drug-resistant tuberculosis in Japan. Kekkaku.
     2008;83:773-7.
 5. Ba GH, Park YK, Choi YW. Trend of anti-tuberculosis drug resistance in Korea, 1994-2004. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11:571-176.
 6. Park YK, Part YS, Bai JY, et al, Drug resistance rate of new pulmonary tuberculosis patients treated from the private sector in 2003-2005. Tuberc
     Respir Dis 2008;64:87-94.
 7. Jeon DS, Shin DO, Kang HS et al. Trend of multidrug and extensively drug resistant tuberculosis in a tuberculosis referral hospital, 2001~2005.
     Tuberc Lung Dis 2008;64:187-193.
 8. Kong JH, Lee SS, Kang HY, Park JS. The Prevalence of initial drug resistance among pulmonary tuberculosis patients. Tuberc Respir Dis 2008;64:95-
     101.
 9. Kim DK, Kim OM, Kim TH, et al. The prevalence and risk factors of drug resistant pulmonary tuberculosis investigated at one university hospital in
     Seoul. Tuberc Respir Dis 2005;58:243-247.
 10. Jung YJ, Park IN, Hong SB, et al. The clinical characteristics, diagnosis, treatment, and outcomes of patients with tuberculosis at a private university
       hospital in Korea. Tuberc Respir Dis 2006;60:194-204.
 11. Kim BJ, Lee IH, Lee DH, et al. The current status of multidrug-resistant tuberculosis in Korea. Tuberc Respir Dis 2006;60:404-411.
 12. 류우진,이은규,권동원,김상재,홍영표,김정배.국가 결핵 관리 체계내의 난치성결핵환자(만성 배균자)의 운명. 결핵 및 호흡기 질환 42:11-18, 1995.
 13. Choi SI, Lee J, Kong SJ, Park JH. The survey for clinical course of intractable pulmonary tuberculosis. Korean J Med 005;69:590-600.
 14. Shah NS, Pratt R, Armstrong L, Robison V, Castro KG, Cegielski JP. Extensively drug-resistant tuberculosis in the United States, 1993-2007. JAMA.
       2008 Nov 12;300(18):2153-60.