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한국의 A형 간염 위험요인과 수학적 모형, 경제성 평가
  • 작성일2010-02-12
  • 최종수정일2012-08-25
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7173

 

 한국의 A형 간염 위험요인과 수학적 모형, 경제성 평가
Risk Factors, Mathematical Modelling, and Economic Analysis for Hepatitis A in Korea

     
을지대학교 예방의학교실      
질병관리본부 전염병대응센터 전염병관리과     
    

  A형 간염은 hepatitis A virus(HAV)에 오염된 식수나 음식물 또는 감염자와의 접촉에 의한 배변-  구강 경로가 주된 감염 경로이다. 따라서  A형 간염의 발생은 보건위생 상태와 매우 밀접한 관계를   가지고 있다. 최근 우리나라의 보건위생 상태가 향상됨에 따라 청소년 및 젊은 성인에서의 A형 간염  항체 양성률은 급격히 감소하였다. 이러한 변화는 성인에서 현증 A형 간염 환자의 발생 증가를 초래할 수 있는데,  그 이유는 소아의 A형 간염은 불현성 감염이 대부분인데 반해 연령이 증가할수록 현증   감염으로 나타날 가능성이 커지고 증상도 심해지기 때문이다. 실제로 건강보험심사평가원 자료에 따르면 우리나라의 A형 간염 발생은 2002년 인구 10만명당 15.3명에서 2008년에는 62.4명으로 크게 증가하였다[1].
  이에 본 연구팀은 우리나라의 A형 간염 위험요인을 환자-대조군 연구를 통하여 살펴보고, 향후 우리나라의 A형 간염 발생 수준을 수학적 모형을 이용하여 추계하였다. 또한 A형 간염 관리 전략별로 추계된 환자 수에 따른 경제성 평가를 통해 어느 전략이 가장 짧은 시간 내에 A형 간염의 발생률을 줄이면서 비용 대비 편익이 클지 검토하였다.

  1. A형 간염 위험요인

  2001년도부터 2006년도까지 이탈리아의 national surveillance system에 급성 간염으로 신고된   자료를 가지고 시행한 환자-대조군 연구 결과에 따르면, 황달 환자와의 접촉력, 조개류 섭취, 유행지역으로의 여행, 어린이집에 다니는 가족 구성원이 있는 경우 등이 A형 간염 위험요인으로 나타났다. 하지만 국가나 지역에 따라 위험요인에 차이가 있을 수 있다[2]. 이에 우리나라에서 A형 간염의 위험요인이  무엇인지 파악하여 현재 급증하고 있는 A형 간염의 효과적인 예방대책을 수립하는데 기초로 삼고자  하였다.
  A형 간염 위험요인 분석을 위해 전국 11개 병원에서 환자-대조군 연구를 시행하였다. 환자군은 IgM anti-HAV 양성인 사람으로 정의하였고 대조군은 전염성 질환이 없는 사람들 중 환자군과 동일한 성별, 나이(±2세), 입원일/외래일(±15일)의 조건으로 1:1로 짝지어 선정하였다. 그 결과 총 547짝이 분석에 사용되었다. 자료 수집은 2009년 4월부터 8월까지 시행하였다.
  연구 결과 A형 간염의 위험요인 중에서 가족 중 A형 간염 환자와의 접촉, 가족 외 A형 간염 환자와의 접촉, 조개류 등을 날로 섭취하는 것 등이 다른 요인을 보정한 후에도 유의한 것으로 나타났다. 해외  여행은 보정 후에는 유의하지 않았으나 이는 연구기간 동안 신종인플루엔자의 유행으로 인해 해외여행이 감소한 것이 영향을 미쳤을 것으로 보인다. 공동생활을 하는 것, 공동생활시설을 방문하는 것, 물을 끓여 마시는 것, 생선이나 육류를 날로 먹는 것 등도 유의하지 않았다. 그 밖에 외국에서는 A형 간염의 중요한 위험요인 중 하나로 보고되는 어린이와 같이 사는 것이 본 연구에서는 유의하지 않았다. 인구학적 특성으로는 교육정도가 높고 직업을 가진 경우가 무직에 비해서 위험도가 높았다. 이는 교육정도가 높을수록 직업을 가질 확률이 높고 직업을 가진 경우가 그렇지 않은 경우에 비해 접촉하는 사람의 수가 많아지기 때문으로 보인다(Table 1).
 
  따라서 현재 우리나라의 A형 간염의 유행은 외국과 달리 무증상 어린이에 의한 전파보다는 활동력이 왕성한 젊은 성인들 간에서 주로 이루어지고 있으며 A형 간염 감염자와의 접촉과 위생적이지 않은   음식물을 통한 전파가 중요한 위험요인으로 나타났다. 또한 이번 연구에서는 유의하지 않았으나 유행지역으로의 여행은 위험요인으로 주시할 필요가 있다.

   2. A형 간염 관리 전략별 향후 발생 수준 추계 모형

  수학적 모형 중에 동적(dynamic)모형은 복잡한 전염병의 전파(transmission) 현상을 이해하고, 향후 유행 발생 수준을 예측하기 위해 역학 연구에서 많이 사용되는 방법이다. 동적 모형은 크게 결정적   모형(deterministic model)과 확률적 모형(stochastic model)으로 나뉘는데, 결정적 모형은 미분 방정식(differential equation)을 이용하여 감염 전파현상을 나타내고, 시간에 따라 전체 인구 중 몇 명이 특정 상태(감염의 위험에 있는지, 혹은 이미 감염되어 있는지)에 있는 지를 나타낸다. 확률적 모형은 난수 생성기(random number generator)를 이용하여 확률적 변이를 반영한 모형이다. 
  결정적 모형은 전염병의 전파를 모델링하는 데 가장 흔히 쓰이는 방법 중 하나로, 숙주(host)를 감염 여부와 감염의 진행 상태에 따라 여러 개의 군으로 분류한 후, 각 군에 속하는 숙주 수의 시간에 따른 추이를 조사하는 것이다. 이러한 방법을 사용하는 다양한 형태의 모델이 존재하지만, 이 연구에서는   A형 간염에 적합한 방법인 SEIR 모델을 사용하였다. 이 모델에서 숙주는 S → E → I → R 순서로만 이동하는 것으로 가정한다(Figure 1).
                                         
  SEIR 모델에서 숙주는 감염 여부와 감염 진행정도에 따라, 감염되지 않았으나 감염위험이 있는 군(S, susceptible), 감염되었으나 아직 다른 숙주에게 전파할 수는 없는 군(E, exposed), 감염되었으며 다른 숙주에게 전파할 수 있는 군(I, infectious), 감염으로부터 회복되어 재감염의 위험이 없는 군(R, recovered)으로 분류된다. 가장 왼쪽에 있는 화살표는 출생을 통해서 새로운 감염위험이 있는 숙주들이 생겨남을 의미한다. 아래로 향하는 화살표들은 우리가 모델링하는 질병 이외의 다른 요인으로 숙주 수가 감소함을 나타낸다. S와 E 사이의 화살표는 감염을 통해 S군에 속하는 숙주가 E군으로 옮겨감을 의미한다. E와 I 그리고 I와 R 사이의 화살표들은 감염이 진행되면서 감염된 숙주가 E군에서 I 군 그리고 R군으로 옮겨감을 의미한다.
  Thierry 등은 미국 어린이들을 대상으로 A형 간염 예방접종에 대한 수학적 모형을 제안하였다[3]. 이 수학적 모형은 77개의 연령군과 세 개의 지역군으로 나누어 숙주가 감염되는 경우에는 SEIR 경로를  거치고, 예방접종을 받는 경우에는 예방접종군인 V군을 거치는 것으로 가정하였다(Figure 2). 아래   그림에서 L은 E와 같은 의미로 사용되었다.
                                         
  캐나다에서는 Bauch 등이 7개의 연령군에 대해서 SEIR-V 모형을 제안하였는데 여기서는 추가적으로 국내외 여행으로 인한 전파도 고려하여 백신 전략을 검토하였다[4]. 이탈리아에서는 Marco 등이 접촉에 의한 감염을 좀 더 세부적으로 나누어 설명하였는데, 백신 전략 외에 해산물 소비 성향이나 계절성 등 다른 위험요인을 고려하였다[5].
  본 연구에서는 우리나라 A형 감염 모델을 Thierry 등이 사용한 모형과 유사하게, SEIR-V을 이용하였는데 연령군은 95세까지 세부그룹으로 나누었고, 각 연령별로 SEIR-V 모형으로 표현하였다. 94세  이후에는 사망하는 것으로 가정하였다. 백신에 의한 항체는 시간이 지나도 손실이 없을 것으로 가정한 경우와 0.0165/1년 비율로 감소되는 두가지 경우를 모두 검토하였다. A형 간염의 잠재기간(latent period)은 2주, 감염기간(infectious period)은 3.5주로 가정하였다[4]. 이외의 다른 모수들, 즉, 연령별 감염력, 자연사망률, A형 간염으로 인한 사망률 등은 건강보험공단과 건강보험심사평가원의 자료를   이용하였다.
  모델링으로 얻어지는 결과는 백신전략별 가상 감염자 추이도 있지만, R0(Basic reproduction number)도 있다. R0는 한명의 감염된 환자가 전염기간 동안에 감수성자(susceptible)에게 2차 감염시킬 수 있는 평균 사람 수를 의미하는데, 이 연구에서는  R0=3.83으로 추정되었다. 또한 A형 간염을  관리하는 여러 가지 백신 전략별로 향후 발생할 A형 간염 환자수를 추정하고, A형 간염 발생률이 인구 10만 명당 50명 이하에 도달할 수 있는 연도를 추정하였다. 백신 접종에 의한 항체가 시간이 지나면서 감소한다고 가정하면, 백신 손실이 일어나지 않을 때에 비하여 목표 발생률 수준에 도달하는 연도가 1-2년 정도 늦어지는 것으로 나타났다(Table 2).
 
  연구결과, 단기간에 A형 간염 발생률을 줄이기 위해서는 중·고등학생을 대상으로 예방접종 하는 것보다는 성인을 대상으로 1회 예방접종을 실시하는 것이 더 효과적인 것으로 나타났다. 다만, 성인을 대상으로 50% 예방접종을 하는 경우(전략 4)와 90% 예방접종하는 것(전략 5), 청소년과 성인을 대상으로 90% 예방접종하는 경우(전략 6) 등을 대상으로 비용-편익 분석을 통해 가장 효과적인 전략을 선택하는 것이 바람직할 것이다. 

  3. A형 간염 관리 전략별 경제성 평가

  A형 간염 집단 예방접종은 여러 국가에서 그 효과가 입증된 A형 간염 관리 전략으로 최근 국내에서도 많은 관심을 받고 있다[6-8]. 현재 우리나라 보건당국은 A형 간염 노출 위험이 높은 개인에게는 A형 간염 예방접종을 권장하고 있지만 집단 예방접종 사업은 시행하지 않고 있다. 이는 A형 간염 집단 예방접종의 시행 여부는 해당 국가에서 유행하는 A형 간염의 역학적 특성과 함께 사회적인 맥락(질병의   우선순위, 예방접종 사업의 실행가능성, 예산, 사업의 효율성 등)을 고려하여 결정해야 하기 때문이다[9]. 가령, A형 간염 발생률이 낮은 국가에서는 집단 예방접종사업의 효율성이 매우 낮을 수 있으며, 또한 한정된 자원으로 소아 집단 예방접종을 불완전하게 시행할 경우에는 자연감염 기회 감소에 따라 해당 코호트 내의 항체 양성률 하락으로 추후 이 집단이 성인이 되었을 때 중증 A형 간염이 더 많이 발생할 수도 있다. 이 연구에서 제시하는 모델링에 근거한 A형 간염 집단 예방접종의 경제성 평가는  위에서 언급한 고려사항을 반영하여 사업의 시행 여부를 결정하는데 도움을 주고자 하였다.
  본 연구에서 대조군과 중재군의 비용은 예방접종 비용과 치료 비용으로 구분하였다. 예방접종 비용은 다시 직접비와 간접비로 구분하여 직접비에는 백신 가격, 투여 비용, 교통비를 포함하였고, 간접비에는 병의원 방문시간 동안의 시간비용을 포함하였다. 대조군의 백신 및 투여 비용은 선행연구와 시장가격에 근거하여 산출하였다[10]. 중재군의 백신 비용은 과거 경험에 비추어 50% 감소한다고 가정하였고,   투여비용은 공공기관의 경우에는 “0원”, 민간기관의 경우에는 백신 비용과 같다고 가정하였다(Table 3).
 
  예방접종의 공공기관 분담률은 50%로 가정하였다. 간접비는 국민건강영양조사자료를 이용하여 민간기관 또는 공공기관 방문시 소요되는 시간과 해당 연령군의 시간당 임금 및 고용률을 곱하여 산출하였다. 예방접종의 부작용 비용은 선행연구에 참조하여 전체 예방접종 비용의 2%로 가정하였고, 이 중 직접비는 0.33%, 간접비는 1.67%로 하였다[11].  
  치료 비용은 직접비와 간접비로 구분하여 직접비에는 의료비와 비의료비(교통비, 간병비), 간접비에는 치료기간 동안의 생산성 손실 비용, 사망으로 인한 생산성 손실 비용을 포함하였다. A형 간염의 의료비는 유증상 간염의 임상경로를 8가지로 구분한 후, 국민건강보험 청구자료 및 선행연구에서 도출한 각 임상경로의 치료 비용과 발생 확률을 곱하여 계산하였다. 비의료비에 해당하는 교통비는 외래와 입원으로 구분하여 국민건강영양조사 자료에서 계산하였고, 간병비는 일당 간병비 4만원에 입원일수를 곱하여  계산하였다. 각 임상경로의 연령 평균 직접 의료비용은 의원 외래 방문의 경우 9만원, 병원에 비전격성 간염으로 입원한 경우는 146만원, 간 이식을 하여 생존한 경우 8,633만원이었다. 유증상 환자 한명당 직접비(의료비+교통비+간병비)는 0-4세에서 약 70만원으로 가장 작았으며, 20대와 80세 이상에서 170만원으로 가장 컸다. 치료로 인한 생산성 손실 비용은 인적자본 계산법으로 유증상 A형 간염의   비생산 일수(=입원 일수+외래 방문 일수의 1/3)에 일평균 임금을 곱하여 산출하였다. 조기사망으로   인한 생산성 손실 비용도 인적자본 계산법으로 15세부터 69세까지의 인구를 생산 연령으로 가정하여 산출하였다. 간염환자 관리와 전파예방을 위한 공중보건조치 비용은 OECD 보건계정에서 외국 자료와 비교하여 산출하였으며, 이 비용은 경제성 분석시 간염 치료 비용에 포함하였다.
  대조군과 중재군의 건강결과는 간염 발생건수, 질 보정 생존년수(QALYs), 편익(질 보정 생존년수를 화폐단위로 환산한 것)으로 산출하였다. 유증상 A형 간염으로 인해 손실된 QALYs는 선행연구에서   적용한 방법을 사용하였다[11]. A형 간염 예방접종의 비용-효용 분석 결과는 6 가지 중재방법 별로  대조군에 비하여 1 QALY 를 얻기 위해 추가로 발생한 비용(=marginal cost/1 QALY)을 산출하여 제시하였다.
  비용-편익 분석의 결과는 대조군에 비하여 중재군 사업을 수행하였을 때 얻게 되는 순 편익(net benefits)과 편익 대 비용 비(benefit cost ratio)로 산출하여 제시하였다. 손실이 예방된 1 QALYs의 가치를 5천만원(1 QALY=₩50,000,000)으로 가정하여, 손실이 예방된 QALYs를 화폐단위로 환산하였다.
2010년부터 2080년까지 발생한 대조군과 중재군의 비용과 건강결과를 할인율 5%를 적용하여 2008년을 기준으로 산출하였다. 정부 관점의 경제성 분석에는 본인부담금을 제외한 의료비만을 비용으로 고려하여 분석하였고, 사회적 관점의 경제성 분석에는 전체 의료비와 비의료비(교통비, 간병비), 생산성 손실비용 모두를 비용으로 고려하여 분석하였다. 민감도 분석에는 할인율, 백신가격, 간염의 효용지수 등을 고려하였다.
  경제성 평가 결과, A형 간염 집단 예방접종은 사회적인 관점에서는 비용-효과적이었으나, 정부 관점에서는 비용-효과성이 높지 않았다(Table 4). 정부 관점에서는 6가지 중재군 모두 비용-편익 비가 1보다 작았으며, 순 편익도 음의 값을 보였다. 정부 관점에서 비용-효과성이 낮게 나타난 것은 정부 관점에서는 추가적으로 발생하는 예방접종 비용이 160배 이상인데 비하여, 치료 비용의 감소분은 상대적으로 크지 않았기 때문이다. 반면 사회적 관점에서는 6가지 중재군 모두 비용-편익 비가 1 보다 컸으며, 순 편익도 양의 값을 보여 정부 관점과 다른 결과가 나타났다. 사회적 관점에서 순 편익은 ‘전략 4’(매년 1세 90% 예방접종+19-39세 50% 예방접종)에서 가장 컸으나, 비용-편익 비는 ‘전략 3’(매년 1세 90% 예방접종 + 13-18세 50% 예방접종)에서 가장 컸다. 사회적 관점에서 정부 관점과 달리 비용-효과성이 높게 나타난 이유는 질병으로 인한 생산성 손실을 정부 관점에서는 고려하지 않는 반면 사회적 관점에서는 이 부분을 고려하였기 때문이다.
 
  그러나 본 연구에서는 가용 자료가 제한적인 경우에는 보수적인 수치를 경제성 평가 모델에 적용하여 연구결과가 보수적으로 나올 수 있도록(즉, 비용-효과성이 낮은 방향) 하였고 집단면역 효과를 고려하지 않았기 때문에 실제 A형 간염 예방접종 전략의 비용-효과성은 이 연구결과보다는 크게 나타날 것이다.
결론적으로, 우리나라 A형 간염의 위험요인은 직장인, 감염자와의 접촉, 조개류 등을 날로 먹는 것 등이었다. 수학적 모형을 이용하여 추계한 결과에 따르면 이러한 A형 간염의 발생은 현재 관리 전략(1세  아이들을 민간 병의원에서 50%정도 예방접종하는 것)만을 계속 사용할 경우에는 2029년이 되어야   인구 10만명당 50명 이하로 발생률이 떨어질 수 있는 것으로 추정되었다. 여러 전략에 대한 경제성   평가 결과, 발생률을 빠른 시간 안에 감소시키면서도 가장 비용-효과적인 전략은 매년 1세 아이들을 90% 예방접종하고, 2010년에 19-39세 성인을 대상으로 50% 예방접종을 시행하여 일시에 집단면역 수준을 높이는 ‘전략 4’로 나타났다. 이를 위해선 추가적 예산확보가 필요할 것으로 여겨진다.
                                         


  참고문헌

 1. 질병관리본부. A형간염 예방접종의 비용-효과분석과 관리지침 개발 및 C형 간염 역학적 현황분석과 예방관리전략 모색. 2009.
 2. Tosti M.E. et al. Acute hepatitis A in Italy: incidence, risk factors and preventive measures. Journal of Viral Hepatitis 15(Suppl. 2), 26-32, 2008.
 3. Theirry P. et al. A Mathematical Model of Hepatitis A transmission in the United State Indicates Value of Universal Childhood Immunization. Clinical
     Infectious Diseases 43, 158-164, 2006.
 4. Bauch C.T. et al. A dynamic model for assessing universal Hepatitis A vaccination in Canada. Vaccine 25, 1719-1726, 2007.
 5. Marco A. et al. Basic mathematical models for the temporal dynamics of HAV in medium-endemicity Italian areas. Vaccine 26, 1697-1707, 2007.
 6. Van Damme P. and Van Herck K. Effect of hepatitis A vaccination programs. JAMA 294(2), 246-248, 2005.
 7. Dominguez A. et al. Impact and effectiveness of a mass hepatitis A vaccination programme of preadolescents seven years after introduction.
     Vaccine 26(14), 1737-1741, 2008.
 8. Vacchino M.N. Incidence of Hepatitis A in Argentina after vaccination. Journal of Viral Hepatitis 15, 47-50, 2008.
 9. WHO. Hepatitis A vaccines, WHO position paper. Weekly Epidemiological Record 75(5), 38?42, 2000.
 10. 이윤태 등. 2008년 국가필수예방접종 보장범위 확대사업 대비 예방접종수가 개발, 한국보건산업진흥원. 2008.
 11. Bauch C.T. et al. Cost-utility of universal hepatitis A vaccination in Canada. Vaccine 25(51), 8536-8548, 2007.


  이 글은 을지대학교 예방의학교실 기모란 교수님께서 작성하셨습니다. 감사의 말씀 드립니다.
 


 
 

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