우리나라 BCG 백신 이상반응 분석
Analysis of notified adverse reactions of BCG vaccination in Korea

     
질병관리본부 질병예방센터 에이즈결핵관리과     
    

Ⅰ. 들어가는 말
  BCG는 결핵 예방백신으로서, 특히 어린이 중증결핵(예, 결핵성뇌막염, 좁쌀 결핵, 전신 결핵 등)의  예방에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 즉 병원성 결핵균에 의한 자연감염을 받기 이전에 비병원성인 BCG 백신으로 인공감염을 시켜, 결핵에 대한 면역을 형성하도록 하여, 추후 결핵에 감염되더라도 발병을 극소화하도록 하는데 목적이 있다. 세계의 많은 국가들은 국가결핵관리사업으로 BCG 백신 접종을 의무조항으로 채택하고 있으며 우리나라에서도 결핵예방법에서 생후 1개월 내에 BCG 접종을 권장하고  있다[1].
  BCG 백신은 1921년 처음으로 영아에게 경구투여가 시작되었으며 그 후 피내접종(1927), 다자 경피접종(1939), 난찰법(1947) 등 다양한 투여방법이 개발·시행되었다. 1950년 이후 각국에서 BCG백신을 결핵퇴치사업 수단으로 대대적으로 사용하기 시작하여 결핵의 확산방지에 큰 역할을 하였다. 세계보건기구(World Health Organization; 이하 WHO)는 1996년 EPI(Expanded Program of Immunization) 사업의 일환으로 폴리오, 디프테리아, 백일해, 파상풍, 홍역 예방접종과 더불어 BCG 예방접종이 전   세계적으로 약 85%의 어린이들에게 접종되고 있다.
  우리나라의 BCG 백신 접종사업은 1952년부터 전국적인 규모로 실시되었고, 1960년  국립방역연구소가 Pasteur-1173 P2 균주를 사용하여 BCG 백신을 직접 생산·공급하였으나 액체 BCG 백신은 유효기간이 생산일로부터 14일간 밖에 되지 않아 운반이나 사용상에 어려움이 많았다. 이러한 문제점으로 인해 1979년 취급이 용이하고 유효기간이 16개월인 냉동건조 BCG 백신을 생산·공급하고 부족분은   일본의 냉동건조 BCG 백신을 수입하였다. 1987년 BCG백신 생산업무가 국립보건원에서 대한결핵협회로 이관되고 1988년부터 결핵연구원에서 냉동건조 BCG 백신을 자체 생산하게 됨에 따라 국내 소요량의 절반가량을 수입하던 일본제 냉동건조 BCG 백신은 수입이 중단되었다. 이렇게 우리나라는 BCG 백신을 국산화 하여 전 국민이 사용할 수 있는 BCG 백신을 전량 생산하여 전국 시·도보건과를 통해 시·군·구  보건소망을 이용해서 무료로 공급하는 체제를 갖추게 되었다. 각 시·군·구 보건소별로 BCG 백신 접종 계획을 수립하여 접종을 실시하였고, 일반 병의원에서는 관할 보건소에서 BCG 백신을 무상으로 공급받아 실비로 시술료만 받고 BCG 백신 접종을 실시하였다[2]. 그러나 BCG 백신 생산시설은 1987년에 건립된 건물로 약사법규정에 의한 KGMP시설기준에 적합하도록 개선하기 어렵고 생산설비와 장비는 대부분  노후화로 인해 교체가 필요했고, 특히 2003년과 2005년에는 시험미실시 또는 시설성능점검 미비 등으로 품목제조정지 2회 행정처분을 받았다. 그 당시 결핵연구원은 연구단지로서 BCG 백신 생산시설을 신축할 경우 제약·생산시설 관련 건축허가상의 제약으로 이전 신축이 불가피한 실정이었다. 또한 2006년 4월 BCG 생산 시설은 제품 부적합성적서(역가부적합)를 발급받아 2006년 6월 BCG 백신생산 중단조치를 받게 됨에 따라 2007년부터 Copenhagen 1331(Danish)백신을 Staten Serum Institute(SSI)로부터   수입하여 9월, 보건소에 보급함으로써 10월 1일부터 각 보건소는 Danish 균주 BCG 백신을 사용하게 되었다.
  한편 1990년 이후로 수입 자유화 조치 이후 수입약품회사에서 French 균주 이외의 BCG 백신을   수입하기 시작하여 현재까지 사용하고 있다. 즉 1990년대에는 코펜하겐 균주인 Pasteur Merieux Serums & Vaccines 제품이 사용된 적이 있으나 Tokyo-172균주는 1992년에 처음 수입되어 1993년부터 사용되기 시작하였는데 처음에는 Pastuer 균주보다 월등히 적게 사용되었으나 최근에는 그 비율이 크게 역전되었다.
  BCG 백신은 접종 후 림프절 비대나 림프절염이 발생하는 것으로 잘 알려져 있다. BCG 림프절염의 발생빈도는 저자에 따라, 사용한 BCG 백신균주에 따라 다양하여 0-25%까지 보고되고 있으나, 대한  소아과학회와 대한결핵협회는 면역기전이 정상인 접종아의 1% 미만으로 보고하고 있다. 비록 림프절염 자체가 크게 해롭지는 않지만 화농성 농양이나 만성농양 및 드물게는 골수염, 치명적인 전신 감염으로 진행할 수 있다[3]. 한편 BCG 백신 피내접종법은 정확한 백신 용량을 주입할 수 있는 장점이 있으나, 접종 부위에 궤양, 농양, 강한 반흔 등의 국소피부 변화가 수반되고 주변 림프절염 등의 이상반응이   발생하기도 한다. BCG 림프절염은 오랜 기간 동안 임상경과를 관찰하여야 하며 드물지 않게 외과적인 처치가 필요하기 때문에 피내접종을 기피하는 현상이 있어 왔다. 1996년 국가(방역과)는 BCG 예방   접종률을 향상시키기 위해  골염, 골수염, 전신 파종성 BCG 감염증, 사망 등 중증 이상반응은 예방접종피해보상심의위원회의 심의로 보상여부를 결정하여 보상금을 지급하고, 림프절염 및 화농성 림프절염은 이상반응 치료를 위해 발생한 진료비 중 건강보험급여분의 본인부담금을 30만원 이내에서 지원하는  진료비 지원제도를 도입하였다. 2003년부터 중증 이상반응은 예방접종 관리과에서, 림프절염 등은 에이즈·결핵관리과에서 관리하게 되었다. 단, BCG 이상반응의 경우 피내용 BCG 백신만 국가 예방접종프로그램(NIP)에 포함되어 피내용 BCG 백신 접종후 이상반응에 대해서만 보상을 실시하고 있다. 이상반응 진료비가 30만원 미만일 경우 보건소 결핵담당자가 이상반응 신고를 받아 질병관리본부 에이즈·결핵관리과에서 진료비 지원을 하고 있으며, 진료비가 30만원이 넘는 경우 보건소 이상반응 담당자를 통하여 질병관리본부 예방접종관리과 <예방접종피해보상심의위원회> 심의를 거쳐 보상을 실시하고 있다. 참고로 2003년부터 2009년까지 <예방접종피해보상심의위원회>에 상정된 BCG 백신 접종 후 중증 이상반응   보상신청은 2005년 1건, 2006년 1건, 2007년 2건, 2008년 1건이 있었으며, 2005년 1건을 제외한 4건에 대해 보상이 이루어졌다. 이 글은 1996년부터 2009년까지 신고되거나 보상 신청한 BCG 백신 접종 후 발생하는 이상반응 중 중증을 제외한 국소 림프절염의 발생빈도 및 경과 등을 고찰해 보았다.
                                       

Ⅱ. 몸 말

   WHO에 의한 BCG 국소 림프절염의 진단기준은 림프절의 직경이 1.5cm 이상인 경우로 정의하였다[4]. 그러나 이 조사에서는 크기에 따라서 이것이 정상인지 혹은 비정상인지 구분하기가 쉽지 않고,   과거로부터 특별한 검사 없이 림프절 종창만으로도 임상적 진단하는 것이 널리 사용되고 있으므로 다른 특별한 원인 없이 인지될 정도의 림프절이 만져지는 경우로 정의하였고, 림프절이 커지고 피부색이   변화해가면서 말랑거리고 곪게 되는 경우를 화농성 림프절염이라 정의하였다.
  1996년부터 BCG 이상반응이 보건소에 신고되었으나, 1996년에서 2000년까지는 BCG 백신 접종건수, 신고 및 보상 신청된 건수만 있고, 2003년부터 BCG 백신 이상반응에 대한 자세한 내역이 있어 2003년부터 2009년까지 BCG 백신 이상반응 중 중증을 제외한 림프절염 등이 발생한 985명을 최종분석  대상자로 확정하고 SAS 9.2(Statistical Analysis System)를 이용해 분석하였다.  
  1996년부터 2009년까지 신고된 연도별 BCG 이상반응(림프절염 등) 추이를 보면, 신고와 보상건수가 2005년은 436건(0.12%), 245건(0.08%)으로 제일 많았고, 2009년에 51건(0.02%), 38건(0.02%)으로 제일 적었다. 기관별 분석은 2001년부터 가능하며 보건소(피내접종)는 2005년이 신고와 보상건수가 415건(0.44%), 240(0.19%)으로 가장 많았고 2009년이 44건(0.04%), 37건(0.04%)으로 가장 적었다. 민간병원은 100% 신고가 되지 않아 정확한 분석은 할 수 없지만 2005년 피내접종에서 신고와 보상  건수가 모두 17건(0.08%)으로 가장 많았다(Table 1).
 
  2003년부터 2009년까지 BCG 백신 접종 후 이상반응으로 발생한 림프절염으로 보상 신청한 985건에서 남아가 616건(62.5%)었고 여아가 369명(37.5%)이었다(Table 2).
 
  2003년부터 2009년까지 BCG 백신 접종 후 이상반응으로 발생한 림프절염으로 보상 신청한 985건에서 BCG 백신 접종 시기는 생후 4주(41.5%)로 가장 많았고, 그 다음은 5주(22.8%), 3주(19.9%) 순이었다(Table 3).
 
  이 조사에서도 림프절염이 처음 발견된 시기는 접종 후 1개월부터 나타났으며 3개월이 257건(26.1%)로 제일 많았고, 4개월(22.3%), 6개월(14.1%) 순이었으며 77.4%가 5개월내에  발생하였다(Table 4). BCG 림프절염의 발생시기는 대부분 접종 후 3-9개월로 보고되고, 일부는 1-2년 후에도 발생하는 것으로 보고되었다[5]. 우리나라에서 보상신청을 한 림프절염 양상은 비화농성 림프절염이 595건(60.4%)으로 화농성 림프절염보다 많았다(Table 5). BCG 림프절염의 임상 경과 중 화농 비율은 연구자마다 매우 다양하여 적게는 2.5%인 보고도 있었으나 일반적으로 30-80% 정도이었다[6].
 
 
  BCG로 인한 림프절염은 접종부위와 해당부위의 림프절에 발생하는 것으로 알려져 있다. 따라서 접종위치에 따라 병변의 발생부위가 다르게 나타났다. BCG 백신을 대퇴부에 접종하면 서혜부에 팔이나   전박에 접종하면 액와부에, 상박외측 삼각근 약간 상부 또는 뒤쪽으로 접종하면 경부, 약간 아래쪽에  접종하면 액와부에 발생한다. 본 조사에서는 림프절염 발생부위는 대부분이 BCG 접종부위와 같은 좌측이었으며 액와부가 802건(81.4%)로 가장 많았고 경부가 78건(7.9%) 그리고 쇄골 상부가 34건(3.5%)이었다. 한편 좌측 서혜부가 2건(0.2%), 우측 액와부와 경부도 3건(0.3%)이 있었지만 BCG 접종부위가  엉덩이이었는지 혹은 우측이었는지는 확인되지 않았다(Table 6).
 
  림프절염의 크기는 촉진시 긴축의 직경으로 측정하였는데 림프절염의 크기별로 분류했을 때 2cm   이상 3cm 미만이 79건(8.0%)으로 가장 많았고, 1cm 이상 2cm 미만이 63건(6.4%), 3cm 이상 4cm  미만이 57건(5.8%) 순이었다(Table 7). 접종균주에 따른 이상반응은 Pasteur-1173 P2 균주의 949건(96.3%)으로 Copenhagen1331 균주가 25건(2.5%)보다 많았다(Table 8).
 
 
  림프절염의 치료 양상 및 결과는 절제술이 445건(45.2%)으로 가장 많았고 그 다음은 흡입이 300건(30.5%)이었다. 저절로 없어진 경우가 85건(8.6%)이었고, 자연 배농된 경우도 4건 있었다. 그 외에도 흡입과 리팜피신 국소투여, 흡입 후 항결핵제 투여, 흡입과 절제술, 절제 후 항결핵제 투여, 항결핵제만 투여 등 다양하였다(Table 10). BCG 림프절염의 치료 방법으로는 내과적 치료, 외과적 절제술, 배농술 및 여러 방법이 시도되고 있으나 WHO에서는 국소 이상반응은 대부분 자연 회복되기 때문에 그냥 관찰하는 것을 추천하고 있다[7,8]. 그러나 화농이나 누공이 생기는경우는 이와는 다른 상황으로 아무런  조치를 취하지 않더라도 자연치유가 되는 것으로 보고되고 있으나, 최종적인 치유가 될 때까지 보통  수개월 이상이 걸리며, 이로 인한 의료기관 이용에 따른 불편과 부모들의 극심한 불안을 초래할 수   있기 때문에 주사침 흡인, 주사침 흡인과 함께 항결핵제의 병변 투입, 수술적 절제 등 다양한 방법의  치료를 시도할 수 있다[9]. 과거에는 항결핵제, erythromycin 같은 항생제를 투여해 본 적도 있으나  자연소실과 화농비율을 줄이는데 대부분 도움이 되지 않았다.
 

Ⅲ. 맺는 말

  BCG 백신은 지금까지 80년 이상 전 세계적으로 가장 많이 사용되어온 예방접종으로 현재 매년 1억 명 이상에게 접종되고 있다. 그러나 세계의 많은 노력에도 불구하고 아직까지 결핵은 인류를 괴롭히는 전염병이며 주요 사망원인이 되고 있다. BCG 백신의 예방접종에 대해서는 아직까지도 많은 논란이 계속되고 있으나, 혈행성 전파를 통한 결핵성 뇌막염이나 속립결핵 등 소아 특히 영아에서의 중증 전신 결핵에 대해서는 높은 예방효과가 있는 것으로 인정되고 있다.
  BCG 예방접종에 따른 정상적인 국소반응은 2-3주 이내에 발생하여 상처를 남기면서 3개월 이내에 아물게 된다. BCG 백신 접종후 이상반응으로 국소 궤양형성 및 국한성 림프절염이 발생하는 가장 흔한 국소적 부작용으로 투여 기술과 방법, 백신의 균주, 강도와 용량, 접종자의 나이와 면역상태 등에 따라 빈도가 다르다고 보고되고 있다. 좀 더 심한 부작용으로는 영유아 BCG 백신 접종시 골염(osteitis)이 드물게 발생할 수 있다. 이러한 국소적 부작용들은 개체의 면역상태 저하를 의미하지 않으며 자연치유 되거나 화학요법에 빨리 반응한다. 그밖에 치명적 및 비치명적 파종성 결핵의 빈도는 0.19-8.1명/106 빈도로 보고된바 있으며 이들 대부분은 세포면역기전에 결손이 있었다.
  BCG의 이상반응의 정도는 사용된 균주의 종류에 따라 차이가 있으며 동물실험에서 French 1173 P2, Copenhagen 1331등의 강한(strong) 균주는 Glaxo 1077, Tokyo 172 등의 약한(weak) 균주보다 더욱 강한 피부반응과 우수한 방어력을 나타내는 반면 림프절 종창의 빈도가 높았으나 접종 용량을 감소시키면 부작용을 감소시킬 수 있는 것으로 보고된 바 있다. 일부 연구에서는 접종 균주에 따른 화농성 림프절염의 빈도는 통계적인 차이가 없었지만, 수술 빈도는 결핵협회연구원이 생산한 French 1173 P2주 BCG 접종군이 Tokyo 172나 수입한 French 1173 P2주 BCG 접종군에 비해 더 높았다고 보고하였다. 
  결핵관리 면에서 우리보다 앞서고 있고 연간 결핵감염위험률(ARI=Annual Risk of Tuberculosis Infection)이 0.06%(인구 10만명당 1년에 결핵에 감염되는 사람이 60명)인 일본에서도 아직 BCG 접종을 의무화 하고 있으며, 연간 결핵감염위험률(ARI)이 0.5%(인구 10만 명당 1년에 결핵에 감염되는 사람이 500명, 1995년 전국 결핵실태조사)인 우리나라에서는 앞으로 수십 년 동안 더욱 BCG 예방접종의 중요성 홍보와 더불어 예방접종률 제고가 요구된다.
  본 분석결과 현재 국내에서의 French 1173 P2 균주 피내접종보다 Copenhagen-1331 균주 피내접종이 국소 이상반응 건수가 훨씬 감소하였으나 BCG 림프절염 등은 때때로 외과적인처치를 필요로 하기 때문에 BCG 림프절염의 적절한 처치를 밝혀내기 위한 노력을 기울여야 함은 물론 BCG 림프절염의 발생을 줄이기 위한 노력을 지속하여 안전하고 효과적인 BCG 피내접종이 정착될 수 있도록 하여야겠다.

Ⅳ. 참고문헌

 1. The Korean Pediatric Society. General recommendations on immunizations. 5th ed. Seoul : Kwang Moon Co, 2002:35-47.
 2. 대한 결핵협회. 한국 결핵사 .
 3. World Health Organization. BCG Vaccine. WHO Position Paper. Wkly Epidemiol Rec. 2004;79:27-38.
 4. World Health Organization. Immunization Safety Surveillance: Guidelines for Managers of Immunization Programmes on Reporting and Investigating
     Adverse Events Following Immunization. Manila : Western Pacific Regional Office, WHO, 1999.
 5. Pan American Health Organization. Tuberculosis control : a manual on methods and procedures for integrated programs. Scientific publication No.498.
     Washington, D.C. 1986:10-20.
 6. Hengster P, Schnapka J, Fille M, Menardi G. Occurrence of suppurative lymphadenitis after a change of BCG vaccine. Arch Dis Child 1992;67:952-5.
 7. Caglayan S, Yegin O, Kayran K, Timocin N, Kasirga E, Gun M. Is medical therapy effective for regional lymphadenitis following BCG vaccination? Am J
     Dis Child 1987;141:1213-4.
 8. Menzies D. What does tuberculin reactivity after Bacille Calmette-Guerin vaccination tell us? Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 3):S71-4.
 9. 대한결핵협회. 공공 및 민간부문 결핵예방접종(피내, 경피)의 표준화를 위한 효율성 평가연구. 과천 : 보건복지부, 2005.