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암 역학조사 수행체계 구축 및 암 특이 발생 감시 방법론
  • 작성일2010-07-16
  • 최종수정일2012-08-25
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7173

   

 암 역학조사 수행체계 구축 및 암 특이 발생 감시 방법론


Cancer cluster investigation and the methods for cancer cluster surveillance


국립암센터연구소 암역학연구과      
질병관리본부 질병예방센터 만성병조사과     
  


Ⅰ. 들어가는 말
  최근 우리나라에서 지역사회 단위로 암 집단발생에 대한 민원이, 경기도 양주시 송전선로 주변 암 발생, 충남 서천군 옛 제련소 주변 암 발생, 전라남도 여수시 갑상샘암 증가 등에 대해 제기된 바 있다. 암 집단발생이 환경유해인자로 인하여 발생된 것으로 의심되는 경우에는 환경보건법 제14조에 의해 환경부장관이 역학조사를 실시할 수 있으며, 암과 근로자의 작업장 유해요인의 관련성이 의심되는 경우에는 산업안전보건법 제43조의 2에 의해 역학조사를 수행할 수 있다. 반면 명백한 환경유해인자나 작업장 유해요인이 부재한 상황에서 발생한 암 집단발생 민원에 대해서는 암관리법 제7조의 2에 의해 보건복지부장관이 역학조사를 실시할 수 있도록 명시되었다. 환경오염의 심각성 및 이에 따른 건강영향에 대한 관심은 증가되고 있어 앞으로도 환경적 유해요인으로 인한 암 집단발생에 대한 민원은 꾸준히 증가하리라 예상된다. 그러나 중앙정부 혹은 지방자치단체 수준에서 암 집단발생에 대한 조사 수행체계 및 실무 매뉴얼이 부재하고 민원 발생건에 대한 사후관리가 체계적으로 이루어지지 못하고 있다. 이에 본 연구는 암관리법에 의거한 암 역학조사를 수행하기 위한 체계를 구축하고 암 집단발생을 감시하기 위한 조사 방법론을 개발하기 위하여 수행되었다.


Ⅱ. 몸 말

  1. 용어의 정의
  일반적인 암역학연구(cancer epidemiological research)와 구분하여 암 집단발생 민원에 대한 대응을 암 역학조사(cancer cluster investigation)로 용어를 구분하여 사용한다. 암 집단발생(cancer cluster)이란 일정 기간 동안 어떤 한정된 지역의 인구집단에서 기대된 수준보다 더 많이 특정 암이 발생하는 것을 의미한다[1]. 암 역학조사(cancer cluster investigation)는 지역사회 혹은 특정 인구집단에서   암이 기대수준보다 많이 발생된다고 의심되는 때에 암의 집단발생 여부를 확인하고, 필요한 경우 의심되는 암 발생의 원인에 대한 조사를 시행하며, 이를 토대로 합리적인 대책을 세우는 일련의 활동을   의미한다. 암 역학조사의 과정은 암 집단발생 확인조사(initial cancer cluster investigation)와 심층  역학조사(in-depth cancer cluster investigation)의 두 단계로 나누어 볼 수 있다. 암 집단발생 확인 조사는 암 역학조사의 초기 단계로, 암 집단발생 사례 조사, 표준화 발생비/사망비 계산 등을 통하여  암의 집단발생 여부를 확인하고, 암 발생 원인의 규명을 위한 심층 역학조사의 필요 여부를 확정하는 단계이다. 그 결과 암 집단발생이 확인되고 암 발생 원인의 규명을 위한 추가적인 역학조사가 필요하다고 인정된 경우에는 단면조사 연구, 환자-대조군 연구, 코호트 연구 등 역학 연구방법론에 입각하여 암  발생의 원인을 규명하는 심층 역학조사를 실시하게 된다. 집단발생 확인조사 단계에서 암 등록자료,   사망진단서, 의무기록자료 등을 이용하여 암 집단발생이 의심된 개인의 정확한 암 진단명을 조사함으로써 암이 아니거나 전이된 암을 일차 발생 부위로 오인하는 사례를 배제하고 신규 암 발생 사례를 확인하기 위한 과정을 암 집단발생 사례조사(cancer cluster verification)라 한다.


  2. 미국의 암 집단발생 조사 체계
  1957년에서 1960년 사이에 일리노이주 나일지방 가톨릭교구 부속초등학교에서 발생한 소아 백혈병 역학조사가 처음 보고된 이후 1982년까지 108건의 암 집단발생 역학조사가 수행되었다[2]. 1990년에 미국 질병통제센터(Centers for Disease Control and Prevention)는 다음과 같이 건강관련 질환의   집단발생 조사 가이드라인을 발표하였다[3].

  ○ 1단계: 초기접촉과 대응
  집단발생이 보고된 인구집단이나 환자들에 대한 정보 수집을 목적으로 한다. 제보자의 인적사항을  확인하고 잠재적인 집단발생에 관한 초기데이터를 수집한다. 질환의 원인으로 의심이 되는 요인에 영향을 받은 사람들에 관한 정보가 확인 가능한 경우 내용을 파악하며 환자들에 관한 추가적인 정보를 요청한다.

  ○ 2단계: 초기 평가
  암 집단발생 여부를 파악하기 위한 초기 조사단계이다. 집단발생의 분석을 위한 지리적 범위와 시간적 범위를 결정한다. 분석이 가능한 환자를 확정하고 적절한 기준인구(분모)를 결정한다. 환자에 대한 평가도 이 단계에서 이루어지는데, 환자를 진단한 의사와 접촉, 관련된 병리보고서의 사본 또는 의무기록 열람, 병력 재평가를 통해 환자의 진단명을 확인한다. 만약 환자수가 충분하고 기준 인구 설정이 가능하다면 발생률, 사망률, 발생-사망비 등을 계산한다. 만약 환자수가 충분히 많지 않을 경우에는 통계 기법을  적용하여 공간적, 시간적, 공간적-시간적인 집단발생을 평가한다. 이 단계에서 집단발생 여부에 대한  결론을 내릴 수 있는 경우 다음 단계로 진행할 수 있지만, 예비조사가 충분하지 않을 경우 다시 제보자에게 연락하여 정보를 얻거나 다른 자료원을 찾거나 전문가의 자문을 구한다.
  의심되는 관련 요인에 대해 역학적, 생물학적 타당성을 충분히 확인했을 경우 조사의 다음 단계로  진행한다. 노출 요인과 집단발생의 관련성이 없는 것으로 판단될 경우 조사를 종료하고 민원인에게 결과를 알린다.

  ○ 3단계: 타당성 조사
  집단발생과 관련이 있는 잠재적 위험요인에 대한 역학 연구 수행이 가능한지를 결정하는 단계이다. 관련 문헌들을 고찰하여 추정되는 원인들을 파악한다. 관련성을 평가할 수 있는 적절한 연구 설계, 연구 수행 비용, 예상되는 결과, 현 상황의 사회적, 정치적 환경을 평가한다. 이 단계에서 역학 연구가 필요 하다고 판단되면 다음 단계로 진행하며, 필요 없다고 결론을 내리면 결과를 요약하여 관련 기관 및 제보자에게 알리는 것으로 조사를 마무리한다.
 
  ○ 4단계: 인과성 규명연구
  질병의 잠재적인 관련 요인간의 인과성 평가를 위한 역학연구 수행 단계이다. 개별적 상황에 맞는 연구 설계와 프로토콜에 따라 진행한다. 2000년에 미국 질병통제센터 환경보건센터(National Center for Environmental Health; NCEH)와 암예방관리국(Division of Cancer Prevention and Control; DCPC), 산업안전보건청(National Institute for Occupational Safety and Health; NIOSH), 독성물질 질병관리청(Agency for Toxic Substances and Disease Registry; ATSDR)에서는 암 발생 민원에  대한 신속하고 종합적인 대응의 필요성을 공감하고 이에 대한 일차적인 대응 업무를 환경보건센터에  부여하였다. 현재 질병통제센터에 보고되는 모든 암 발생 관련 민원은 환경보건센터에서 주로 처리되고, 역학조사 등의 필요한 후속 조치가 진행된다[4]. 그러나 암 집단발생 민원에 대한 일차적인 대응은   주 보건당국이 맡으며 환경보건센터는 주 보건당국이 지원을 요청하였을 때에 개입을 한다[4]. 따라서 각 주의 보건당국은 독자적으로 암 집단발생에 대한 대응 체계를 갖추고 있다. 캘리포니아주의 암 집단발생 대응체계는 Figure 1과 같다[5].
                                                   

  3. 암 역학조사 수행 단계

  우리나라의 체계적인 암 역학조사 수행을 위하여 다음과 같은 수행 단계를 제안한다.
  첫째, 암 집단발생 민원의 접수 단계에는 제보자의 인적사항, 집단발생으로 의심되는 사항에 대하여   시기, 지역, 암종 및 환자 정보를 수집한다. 집단발생과 관련성이 의심되는 요인이 있는 경우 노출기간, 위치 등을 파악한다. 의심 환자의 성명, 생사여부, 연락처, 진단받은 병원명 등을 기록한다.
  둘째, 암 집단발생의 규모를 파악하며 집단발생 여부를 일차적으로 판단한다. 일정 기간 내에 새로이 발생한 암환자를 파악하게 되며 암유병자는 제외한다. 집단발생이 아닌 경우에는 민원인에게 암 집단 발생에 대한 객관적인 정보를 제공하고 초기 대응 내용에 대한 기록을 작성하고 관련 기관에 결과를  통지한다. 암 집단발생이 의심되는 경우에는 암 집단발생 사례조사를 수행하게 된다. 이 단계에서는   암등록자료, 사망진단서, 의무기록자료 등을 이용하여 암 집단발생이 의심되는 환자 개인의 정확한    암 진단명을 조사하여 암이 아니거나 전이된 암을 일차 발생 부위로 오인하는 사례를 배제한다. 3건  이상의 동일 부위의 암 발생, 발생이 드문 희귀한 암종 2건 이상 발생, 일반적으로 많이 발생하지 않는 연령대에서 특정 암의 집단발생, 환경적 위험요인에 대한 노출과 암 집단발생의 시간적 선후관계를   만족하는 경우에는 암 집단발생의 가능성이 있는 것으로 판단한다.
  셋째, 전국 또는 암 집단발생이 의심된 지역과 유사한 다른 지역을 비교지역으로 선정한고, 두 지역의 암 발생(사망) 숫자와 연령별 암발생률(사망률)을 확인하여 표준화 발생비/사망비를 계산한다. 이 값들을 산출하기 위하여 기초 생정통계와 암 사망률 자료, 중앙암등록본부의 암 발생률 자료를 이용한다. 미국 캘리포니아주의 지침에서는 포아송 분포(Poisson distribution)를 사용하여 단측 검정, 99% 신뢰구간을 이용할 것을 권장한다[5].
  넷째, 암 집단발생과 관련이 있을 것으로 추정되는 특정 위험물질이 있는 경우에는 노출력을 확인한다. 대기오염자료, 쓰레기매립자료, 지하수 수질보고자료, 작업환경측정자료, 건강검진자료 등 환경 모니터링 정보를 수집다.
  다섯째, 암 집단발생과 관련성이 추정되는 특정위험물질(요인)과 집단발생 암종의 관련성에 대한 문헌고찰 및 임상의사, 독성학자 등 관련 전문가들의 자문을 통해 생물학적 개연성을 평가한다. 
  여섯째, 특정 암종의 초과발생이 확인된 경우, 암의 종류나 발병 연령이 평소 수준과 다른 경우, 위험 인구 집단을 규정할 수 있는 경우, 의심 가는 발암물질이나 이미 알려진 발암물질에 대한 노출 수준이 일반적인 환경의 수준보다 높으며, 장기간 노출되어 왔다는 것을 증명할 수 있는 경우에는 심층 역학 조사를 수행하기로 결정된다.
  일곱째, 심층 역학조사 수행 단계에서는 암 집단발생과 관련성이 의심되는 위험물질(요인)과 암 집단발생 간의 가설을 수립하고 단면조사 연구, 환자-대조군 연구, 코호트 연구 등 연구방법 설계를 통한 조사를 수행하고 결과를 분석한다. 추가적인 자료 분석을 통해 초과 발생 및 사망 건수를 산출하거나 연령, 암종, 성별, 인종 등에 따른 층화 분석을 수행한다. 다른 지역의 비슷한 사례를 수집하고, 의심이 가는 유해물질에 대한 기존의 자료를 수집하고 필요한 경우 모니터링을 수행한다. 
  여덟째, 사후관리로써 역학조사 종료된 후에도 매 3-5년 마다 해당 지역의 암 발생률을 모니터링 한다. 만약 암 초과발생이 우연히 관찰된 것이었다면 그 후 암 발생 수준이 평균 수준으로 돌아올 것이다.

  4. 암 초과발생 모니터링 지표
  ○ 간접표준화법을 이용한 표준화암발생비와 표준화암사망비 
  국가암등록자료를 이용, 전국의 암발생에 비교하여 이상 수준으로 발생하는 지역별 암발생에 대한  표준화암발생비(standardized incidence ratio) 및 국가 통계청 사망자료와 국가암등록자료를 이용,   전국의 암사망에 비교하여 이상 수준으로 사망하는 지역별 암사망에 대한 표준화암사망비(standardized mortality ratio) 산출이 가능하다. 간접표준화법 계산의 단계는 다음과 같다.

 단계1. 각 연령군에 적용할 기준율(연령별 율)을 정한다.
 단계2. 연령별 기준율을 비교하고자 하는 집단의 각 연령군에 적용하여 기대사건 수를 산출한다. 이를 연령별로 합산하여 대상 집단 전체
           에서 예상되는 총 기대사건 수를 산한다.
 단계3. 실제 관찰된 사건의 총 수를 기대사건 수로 나누어 표준화 발생(유병, 사망)비를 얻는다.
 단계4. 기준율에서 정한 전체율에 표준화 비를 곱하여 표준화율을 계산한다.

표준화 사망(발생)비 =  인구집단내 총 관찰사망(발생) 숫자       X 100
                  인구집단내 총 기대사망(발생) 숫자
 

 단계5. 암발생이 포아송 분포를 따른다고 가정 시, 분산을 계산하여, 95% 신뢰구간을 산출한다.

  ○ 직접표준화법을 이용한 연령표준화발생(사망)률
  연령표준화발생(사망)률각 연령군에 해당하는 표준인구의 비율을 가중치로 주어 산출한 가중평균발생(사망)률이다. 조발생(사망)률이 해당 인구집단에서의 암발생(사망) 정도를 절대적으로 평가할 때  주로 사용하는 데에 반해, 지역간 혹은 시기에 따른 암발생(사망)률을 비교하기 위해서는 연령구조 차이를 보정한 연령표준화발생(사망)률을 사용한다.

연령표준화 발생(사망)률 = Σ(연령군별 발생(사망)률 × 표준인구의 연령별 인구)
                                   표준인구
 


  연령표준화률을 산출 위해서는 각 연령군별 암발생(사망)률의 정보를 필요로 하기 때문에, 인구가 작은 지역의 경우 간접표준화법을 더 선호한다.

  ○ 직접표준화법을 이용한 누적률(Cumulative rate)
  누적발생률은 특정 연령군까지 각 연령군별 발생률을 합한 값으로 일반적으로 백분율로 표현한다.  일반적으로 0-74세까지의 누적발생률을 많이 사용하는데, 각 연령구간이 동일한 표준인구를 사용한  일종의 직접표준화법으로 임의의 표준인구를 사용할 때의 문제가 생기지 않는다. 또한 누적발생률로  부터 누적위험을 직접 산출할 수 있다.

누적발생률 = Σ(연령군별 발생률 × 연령구간의 넓이)
누적위험 = 100 × {1-exp(누적발생률/100)}
 

  ○ 인구정보를 구하기 어려울 때 사용할 수 있는 지표
  인구수에 대한 정확한 인구자료가 없는 아주 작은 지역의 경우 위에 명시된 통계지표를 활용할 수가 없다. 이러한 경우에는 두 개 이상의 인구집단에서의 비교를 위해 비례 발생비(proportional incidence ratio) 또는 비례 사망비(proportional mortality ratio)를 사용할 수 있다.
  비례 발생(사망) =  특정 기간 동안 암발생(사망)자수                     × 100
            특정 기간 동안 전체 질환의 발생(사망)자수 
 

  비례 발생(사망)비 = 인구집단 A에서의 특정 질환이 발생(사망) 사람의 비율    × 100
                 인구집단 B에서의 특정 질환이 발생(사망) 사람의 비율 
 

  또한 표준화발생(사망)비와 마찬가지로, 인구구조의 차이를 보정한 표준화비례발생(사망)비(standardized proportionate incidence(mortality) ratio)를 계산 할 수 있다.

 

                                                    암발생(사망)건수                                         
 표준화비례 = Σ   연령군별 전국의 암사망자수   × 연령군별 관심지역의 전체 사망자수
발생(사망)비     연령군별 전국의 전체 사망자수
 


  5. 암 집단발생 조사 결과의 해석상 유의점
  미국의 예에서 제기되는 암 집단발생 민원 중 통계적으로 유의한 증가가 확인된 경우는 전체 민원 중 1% 미만이었다. 또한 광범위한 환경 조사 및 생체노출 조사를 포함하는 암 집단발생에 대한 심층 조사가 이루어졌다고 하더라도 원인에 대한 명확한 결론을 내릴 수 있는 경우는 소수에 불과하며, 대부분의  조사는 관련성에 대한 명확한 결론을 내리지 못하고 종결된다. 그 이유는 다양한데, 우선 적절한 조사 지역을 선택하는 것이 문제가 된다. 만약 환자 발생지점을 중심으로 조사지역을 너무 좁게 잡은 경우 추정위험도가 과대평가될 수 있다. 기 수집된 질병관련 통계자료를 활용하는 경우에 최소단위지역이  넓게 선정되어 있으면 추정위험도는 오히려 과소평가되기도 한다. 환자의 숫자가 너무 적거나 분모가 되는 인구 집단의 크기가 작은 경우에도 부정확한 추정치를 양산하며 통계적으로 유의한 결과를 얻지 못하게 될 경우가 많다. 산모나 어린이 등 특수 집단의 경우는 인구집단의 수가 적어 유의한 통계적   차이를 도출하기 어렵다. 대부분의 경우에는 집단발생을 설명하는 명확한 가설이 없거나 불명확하다.  암발생의 잠복기를 고려할 때에 과거의 노출요인에 대한 정보가 필요한데, 자료가 부족하거나 부재한 경우가 흔하며, 설문자료 등을 이용하여 후향적으로 조사하는 경우에는 응답 바이어스가 개입될 여지가 많다. 노출수준 측정 료가 있다고 하더라도 대규모 집단에서 측정되었거나 환경에서 측정된 자료라면 개인의 노출 수준을 평가하기 어려운 한계점이 있어 대부분의 조사가 생태학적 연구의 특성을 가지게 되어 결론도출 과정에서 생태학적 오류(ecologic fallacy)를 배제하기 어렵다. 이주가 잦은 지역의 경우 과거 위험요인에 노출된 인구집단과 현재 질병발생률을 산출하는 인구집단이 일치하지 않을 수 있다.     따라서 이러한 암 집단발생 역학조사 결과 해석의 어려움을 조사 수행 과정에서 지역 주민들과의   지속적 대화를 통해 알리고 공감대를 형성하는 것이 중요하며, 조사의 초기 단계부터 위험도 소통(risk communication)을 통해 지역 주민들의 근원적인 불안을 해소하는 것이 중요하다.

Ⅲ. 맺는 말


   암은 환경적 위험요인의 폭로에서 암을 진단하기까지 적어도 10년 이상의 시간이 소요되므로 일회적인 역학조사로 암 발생의 원인을 규명하기 힘든 측면이 있다. 따라서 환경적 위험요인의 폭로에 따른 장기간의 건강영향을 평가하기 위한 연구방법의 개발과 이의 활용이 필요하다. 미국 질병통제센터의 환경보건추적 프로그램(Environmental Public Health Tracking Network)이 환경 모니터링 자료와 질병 감시체계 자료를 연계하여 활용하고 있는 좋은 예이다[6]. 또한 역학조사 수행 이후에도 지속적으로 해당 지역의 암 발생을 모니터링해야 하며, 암환자 및 지역사회 코호트 구축을 통하여 생체시료를 확보하여, 미래에 암발생과 관련한 새로운 가설이나 원인 물질이 제기될 때에 심층연구의 자원으로 활용할 수 있도록 하여야 할 것이다.

Ⅳ. 참고문헌

 1. Thun MJ and Sinks T, Understanding Cancer Clusters. CA Cancer J Clin 2004;54:273-80.
 2. Caldwell GG. Twenty-two years of cancer cluster investigations at the Center for Disease Control. Am J Epidemiol 1990;132:S43-S47.
 3. Guideline for investigating clustering of health events. MMWR 1990;39(RR-11):1-16 available at  
     http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00001797.htm
 4. Kingsley BS, Schmeichel KL, Rubin CH. An update on cancer cluster activities at the Center for Disease Control and Prevention 2007. Environ Health
     Perspect 2007;115:165-171.
 5. Cuidelines to address citizen concerns about cancers in their communities. California Department of Public Health. June, 2008.
 6. http://www.cdc.gov/nceh/tracking.


이 글은 국립암센터 연구소 암역학연구과 신애선 박사님과 가천의과학대학교 예방의학교실 임정수 교수님께서 작성하셨습니다. 감사의 말씀 드립니다.
 


 
 

 
 
 

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