국내 종합병원을 대상으로 한 항균제 내성 모니터링

Monitoring of antimicrobial resistance on general hospitals in Korea

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 약제내성과     
연세대학교 의과대학 진단검사의학교실, 세균내성연구소     
  

Ⅰ. 들어가는 말
  항균제 내성세균의 출현과 확산으로 인하여 세균 감염증 치료는 점점 어려워지고 있다[1-4]. 항균제 내성률은 흔히 국가 간, 지역 간, 병원 간 및 환자군 간에 비교되지만, 항균제의 선택 압력과 내성 균주의 확산에 따라 다양하다[5, 6]. 과거에는 항균제 내성균의 선택과 확산이 주로 병원 내의 문제였으나, 근래에는 원내 감염환자가 퇴원 후 지역 사회에 내성균을 전파시키거나, 지역사회의 내성균이 병원에 유입되기도 하여 지역사회의 내성도 문제가 되고 있다[7, 8].
  국내의 항균제 내성 문제를 해결하기 위해서는 국내의 내성 현황을 정확히 파악해야 한다. 또한 항균제 내성의 확산을 차단하고 내성균 감염증의 적절한 치료와 관리를 위해서는 전국 규모의 내성률 조사와 추이분석이 중요하다. 본 조사에서는 서울특별시와 부산, 대구, 인천, 광주, 대전, 울산 등 6개 광역시와 경기, 강원, 충북, 경북, 경남, 제주도 등 6개 도에 위치한 각 지역을 대표하는 대학병원 및 종합병원들을 대상으로 주요 병원균들의 항균제 내성률을 조사하였다. 2007년 13개 기관, 2008년 20개 기관, 2009년 25개 기관이 조사에 참여하였다. 또한 Enterobacter, Citrobacter, Serratia 균종들의 Extended Spectrum β-lactamase(ESBL) 생성 현황과 3세대 cephalosporin 내성 Klebsiella pneumoniae, carbapenem 내성 Acinetobacter spp.와 Pseudomonas aeruginosa를 대상으로 주요 내성기전을 분석하였다.

Ⅱ. 몸 말

 1) 연구방법

(1) 항균제 내성 모니터링

  2007-2009년 사이에 전국 13-25개 대학 및 종합병원(서울, 부산, 대구, 인천, 광주, 대전, 울산, 경기, 강원, 충북, 경북, 경남, 제주)에 내원한 환자의 임상 검체에서 분리된 주요세균인 Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii 등의 항균제 내성실태를 조사하였다. 항균제 감수성 시험법은 Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI) 기준에 따른 디스크 확산법이나, 자동화기기인 Vitek(bioMerieux, France) 또는 MicroScan(Siemens, USA)을 이용하였다. 한 환자에서 동일 균종의 균이 여러 번 분리되면 첫 분리
균주를 포함시켜 내성률을 산정하였고, 병원의 크기에 따른 영향을 최소화하기 위하여 각 병원에서 검사한 결과를 산술평균하여 분석하였다.

(2) 주요 항균제 내성기전 및 특성

  Enterobacter, Citrobacter, Serratia의 ESBL 생성 현황 조사는 전국 20개 병원(서울 6, 경기 3, 부산 2, 광주 2, 인천 1, 대전 2, 강원 1, 경북 1, 대구 1, 제주 1)으로부터 2009년 분리된 Enterobacter spp.(316주), Citrobacter freundii(182주), Serratia marcescens(217주)를 대상으로 boronic acid를 첨가한 각각의 cefotaxime, cefotaxime-clavulanate, ceftazidime, ceftazidime-clavulanate 디스크를 이용하여 ESBL 생성 균주를 확인하였다. 또한 2009년도에 수집된 균주인 P. aeruginosa(386주), A. baumannii(349주)를 대상으로 imipenem에 대한 감수성을 확인하였고 imipenem-Hodge 변법 및 imipenem-EDTA double-disk synergy test를 통해 분류하였다. 또한 ESBL을 생성하는 K. pneumoniae(526주)를 대상으로 metallo-β-lactamase(MBL)와 Non-MBL β-lactamase 유전자를 조사하였다.

2) 연구결과

(1) 균종별 주요 항균제 내성 실태

  각 균종별로 항균제 내성률을 분석한 결과 주요 병원감염 원인균인 황색포도알균의 methicillin 내성률은 2009년에 75%로 2008년의 내성률과 거의 유사한 내성률을 나타냈으며, clindamycin, erythromycin, tetracycline 항생제에 대한 내성률은 60-72%로 증가추세를 나타내다. 반면 vancomycin과 teicoplanin에 내성인 균주는 검출되지 않았다. 장알균 중 E. faecium의 tetracycline 내성률이 3년간 17-20%, vancomycin 내성률이 26-37%인데 비해 E. faecalis의 tetracycline 내성률은 82-85%, vancomycin 내성률은 1-2%로 균종별로 큰 차이를 보였다(Table 1). 장내세균인 E. coli와 K. pneumoniae는 3세대 cephalosporin제인 cefotaxime과 ceftazidime, monobactam제인 aztreonam 항균제에 내성으로 ESBL 생성이 의심되는 비율이 2009년도에 E. coli 20-21%, K. pneumoniae 41-45%로 2007년과 2008년에 비해 다소 증가하는 양상이었으며 carbapenem 계열 항쟁제인 imipenem에 대한 내성률은 K. pneumonia의 경우 1% 미만(NDM-1 생산균주 불검출), E. coli의 경우는 내성균이 확인되지 않았다. 플라즈미드 매개 AmpC β-lactamase 생성이 의심되는 cefoxitin에 대한 내성률은 K. pneumonia 20-29%, E. coli 8-11%를 나타내었다(Table 2). 주요 병원감염 원인균인 P. aeruginosa에서 최근 문제가 되고 있는 carbapenem 계열의 imipenem과 meropenem에 대한 내성률은 23-30%, 19-24%이었다. A. baumannii의 imipenem에 대한 내성률은 2007년 27%에서 2009년에는 51%로 크게 증가하였고, meropenem에 대한 내성률도 56%로 P. aeruginosa에 비해 상대적으로 높았다(Table 3).

(2) 주요항균제 내성기전 및 특성

  국내 20개 병원에서 분리된 C. freundii 182주, Enterobacter 316주, S. marcescens 217주 중 ESBL 생성균은 각각 48주(26.4%), 102주(32.3%), 76주(35.0%)이었다(Table 4). 최근 문제가 되고 있는 그람음성균의 carbapenem 내성조사 결과, 수집된 P. aeruginosa 386 균주 중 imipenem-EDTA DDS 시험 양성은 34주(9%)였고, 내성 유전자형 분석 결과 VIM-2가 2주, IMP-6이 24주로 총 26주에서 MBL이 확인되었으며, 이 중 VIM-2와 IMP-6를 동시에 생성하는 균주가 2주 분리되었다. Acinetobacter spp.는 총 349주 중 imipenem-EDTA DDS 시험 양성은 27주(8%)였고, IMP-1 MBL 생성균주만이 6주 확인되었으며, 기타 VIM형, SIM형 생성균주는 없었다. K. pneumoniae의 경우는 총 256주를 대상으로 carbapenem에 대한 감수성 실험 결과 총 10주가 imipenem 또는 meropenem의 MIC가 ≥2μg/mL이었다. Carbapenem 내성의 원인은 VIM형, IMP형의 MBL이나 GES형, KPC형 및 OXA형 carbapenemase의 유전자는 존재하지 않았고, 주로 각각의 유전자 부위에 mutation 또는 insertion sequence의 삽입으로 인한 porin 소실에 의한 것으로 나타났다. 
                                                  

Ⅲ. 맺는 말

  2007년에서 2009년까지 3년간 전국의 13-25개 대학 및 종합병원을 대상으로 주요 감염균의 항균제 내성률을 모니터링하였고, 내성기전을 조사하였다. 전반적으로 그람양성구균의 항균제 내성률은 여전히 높았고, 일부 그람음성 간균의 cefotaxime과 imipenem에 대한 항균제 내성률은 지속적으로 증가하는 양상이었다. 특히 Acinetobacter 균종의 carbapenem 내성이 급증하는 양상이었다. Carbapenem 내성 균주의 증가 원인으로 A. baumannii에서는 MBL 보다는 OXA형  carbapenemase 생성이, P. aeruginosa는 대부분이 세포막 투과도의 감소나 능동적 유출 또는 MBL에 의한 것으로 추정되었다. K. pneumoniae의 imipenem 또는 meropenem 내성은 porin의 소실로 나타났으며, 최근 인도에서 유래하여 서유럽과 미국 등으로 전파되고 있는 NDM-1 생산 카바페넴계 항균제 내성균주는 아직까지 우리나라를 포함한 동아시아 지역에서는 보고되지 않았다.
  본 연구결과는 국내 항균제 내성균의 내성률을 조사하여 보고함으로써 항균제 치료 지침 수립의 기반을 제공하고 국내에 자주 발생하는 내성균이나 새로운 내성균 출현을 조기에 발견하여 확산 방지의 기초 자료를 제공하고 있다.
  질병관리본부에서는 지금까지 연구중심의 모니터링 차원에서 운영해온 내성감시체계를, 2011년도부터는 의료관련감염병을 정식 법정 지정감염병으로 등재하여 자발적인 표본감시대상의 하나로 지정하고, 주간단위로 감시할 예정이다. 이렇게 되면 법적으로 본격 내성균주 감시체계를 가동하게 된다. 특히 최근 문제가 되고 있는 carbapenem 내성 균주도 추가로 포함시킬 예정이다.
  또한 일단 발생한 내성균주의 전파 차단을 최소화하기 위해서, 관련 학회와 협조하여, 의료기관 내 각 시설별(응급실, 중환자실, 투석실)로 의료관련감염병을 최소화하기 위한 “의료기관 대상 권고 지침”을 제정하고 이를 2010년 하반기 중 일선 의료기관에 보급할 것이다. 그리고 홍보포스터, 스크린세이버, 일부 중소병원을 중심으로 소규모이긴 하지만 손세정제도 보급할 예정이다.  

Ⅳ. 참고문헌

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 5. Clark, N.M., Hershberger, E., Zervosc, M.J., and Lynch, J.P. Antimicrobial resistance among gram-positive organisms in the intensive care unit. Curr
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