Abstract

Hepatitis B virus cohort studies worldwide

Kee Mee-Kyung, Shin YoungHyun, Kim Kisoon
Division of Viral Disease Research, Center for Infectious Disease Research, KNIH, KCDC
Ahn Sang Hoon
Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine

Hepatitis B virus is a major cause of liver diseases such as cirrhosis and hepatocellular carcinoma in Korea. Markedly for men, the death rate due to liver diseases in Korea is the highest among the OECD countries, especially in patients in their 40s who engage in many social activities. Other countries that have high prevalence of chronic viral hepatitis, such as Taiwan and Greece, have extensive epidemiological data on the prevalence and causes of chronic liver disease, based on large cohort studies. By using long-term follow-up results of large cohort studies, they have investigated the causes and risks of cirrhosis and hepatocellular carcinoma development and established guidelines for appropriate treatment, according to national circumstances. In 2015, the Korea Centers for Disease Control and Prevention established a hepatitis B cohort study in Korea to prevent hepatitis B virus infection and disease progression. Here, we introduce several cohorts, which have already been established in other countries. By sharing cohort experience with other countries, we expect to establish a Korean hepatitis B cohort for future investigations.

Keywords: Hepatitis B, Cohort study, Liver disease, Hepatocellular carcinoma, Chronic viral hepatitis


들어가는 말

B형간염 바이러스는 국내에서 발생하는 급·만성간염, 간경변증 및 간암의 주원인으로 1980년대 초 국내 B형간염 백신을 통한 국가적인 예방접종사업 이후 전체 인구의 B형간염 표면항원(HBsAg) 보유율이 감소하고 있지만, 여전히 한국인의 만성 간질환 원인 중 60～70%를 차지하고 있다. 남성의 경우 간질환으로 인한 사망률이 OECD 국가 중 1위이고[1], 특히 사회활동이 많은 40대에서 간질환으로 인한 사망이 암, 자살과 함께 3대 사망원인으로 꼽혀 질병부담이 크다고 할 수 있다[2]. 국내의 경우 10세 이상 인구에서 B형간염 표면항원 보유율은 3%, 감염자는 약 200만 명 이상으로 추산된다. 급성 간염이 발병한 이후 6개월 이상 B형간염 표면항원이 지속적으로 검출되는 경우 만성 B형간염으로 간주하게 되는데, 국내 연구에 의하면 간경변증과 간암의 5년 누적 발생률은 각각 23%, 3% 정도이다. 만성 B형간염의 진료를 위해 한 해 3천억 여원의 직접 진료비가 소요되며 간접비까지 고려하면 2조원에 육박하여 B형간염의 치료 및 관리를 위해서는 많은 사회적 비용이 필요함을 알 수 있다. 따라서 B형간염에 대한 체계적이고 지속적인 관리는 무엇보다 중요하다 할 수 있다. 대만, 그리스 등 만성 바이러스간염의 유병률이 높은 국가에서는 대규모 역학조사를 기반으로 한 만성 간질환 유병률 및 발병 원인과 관련된 광범위한 역학 자료를 보유하고 있다. 즉, 대규모 코호트를 통해 구축된 환자들의 장기간 추적 관찰결과를 이용하여 간경변증‧간암으로 이행하는 원인 및 위험도 예측 등을 연구하고, 국가 사정에 맞는 적정 진료를 위한 진료 가이드라인을 제정하고 의료정책을 수립하고 있다. 국립보건연구원에서는 우리나라 만성 B형간염 치료환자의 현황과 장기적 임상 경과를 파악하여 국내 진료지침 제정 및 보건정책 수립을 위한 근거 마련을 위해 B형간염 치료환자 코호트를 2015년에 처음 구축하였다. 아직은 운영 초기로 해외에서 이미 구축되어 활발히 운영 중인 코호트에 대해 알아봄으로써 향후 국내 현실에 맞는 B형간염 코호트의 구축 및 연구 발전에 활용하고자 한다.


몸 말

전 세계적으로 다양한 B형간염 코호트가 존재하지만 그 중에서도 대만, 그리스, 미국에서 구축·운영되고 있는 대표적인 5가지 B형간염 코호트의 특성과 연구 성과들에 대하여 간략히 소개하고자 한다.

1. 대만의 REVEAL-HBV(Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-Hepatitis B Virus) 코호트는 B형간염 환자의 자연사를 연구하기 위하여 1991년부터 1992년까지 대만의 7개 도시에서 89,293명의 대상자 중 3,653명의 B형간염 e항원(HBeAg) 양성과 음성인 만성 B형간염 환자가 등록되었으며, 최장 13년 추적 관찰 데이터가 축적되어 있는 지역사회 기반의 코호트이다. 장기간 추적조사 자료를 활용하여 치료 받지 않은 만성 B형간염 환자의 간경변증과 간암 발생률 및 그 위험인자를 규명하였다. 만성 B형간염 환자의 B형간염 바이러스 DNA(HBV DNA)농도가 간경변증과 간암 발생을 예측할 수 있는 강력한 예측 인자임을 밝혔다. 이 결과는 B형간염 바이러스 DNA를 낮게 유지시킬 수 있는 항바이러스 치료의 중요성을 시사하고 있다. 이와 같이 REVEAL-HBV 코호트 연구는 기존에 알려져 있던 연구가설을 실제 대규모 코호트 연구를 통하여 과학적으로 증명함으로써 B형간염 연구의 전환점이 되었다고 평가되고 있다[3]. 또한 이 연구 결과를 기반으로 B형간염 환자에 있어 B형간염 바이러스 DNA를 이용한 간암 발생 예측모델이 개발되었을 뿐 아니라, 미국, 유렵, 아시아 등 여러 나라에서 항바이러스 치료 시작을 결정하는 진료 가이드라인에 적용되기도 하였다[3].

2. 대만의 SEARCH-B(Study of E Antigen seRoClearance of Hepatitis B) 코호트는 B형간염 환자 중 B형간염 e항원 혈청전환 환자의 자연사 연구를 위하여 병원 기반으로 구축된 코호트이다. 1985년부터 2004년까지 대만의 단일기관에서 1,278명의 B형간염 e항원 양성 만성 B형간염 환자 중 최종 390명의 B형간염 e항원 혈청전환 환자가 등록되었으며, 15년 최장 추적 관찰 데이터가 축적되어 있다. SEARCH-B 코호트 연구의 일차 목표는 B형간염 표면항원 자연소실과 B형간염 바이러스 DNA 농도 및 B형간염 표면항원 정량농도와의 관계를 규명하는 것이었다. 이 연구에서는 B형간염 e항원 혈청전환 후 1년 시점에서 B형간염 바이러스 DNA 및 B형간염 표면항원 정량검사를 시행하였다. 연구자들은 B형간염 표면항원 혈청전환을 예측할 수 있는 B형간염 바이러스 DNA 농도 및 B형간염 표면항원 정량 농도를 찾기 위해 B형간염 e항원 혈청전환 후 30번의 연속된 검사를 진행하였으며, 바이러스 동역학을 확인하였다. 관찰 결과, 1년이 지난 시점에서 안정화되는 것을 확인하고, 7.4년의 추적조사 결과 0.62%의 B형간염 표면항원 자연소실이 있었고, B형간염 표면항원 자연소실과 B형간염 바이러스 DNA 농도 및 B형간염 표면항원 정량검사 결과는 유의한 관계를 보였다. B형간염 표면항원 정량농도가 B형간염 바이러스 DNA 농도보다 더 좋은 B형간염 표면항원 자연소실 예측력을 보였으며, B형간염 표면항원 정량농도가 1,000 IU/mL 이상인 환자에 비하여, 100-999 IU/mL인 환자에서 4.4배, 100 IU/mL 미만 환자에서 24.3배 B형간염 표면항원 자연소실 가능성을 보였다. B형간염 e항원이 자연 소실된 환자에 있어 혈청 B형간염 표면항원 정량농도가 혈청 B형간염 바이러스 DNA 농도보다 질병예후 예측에 중요하다는 것을 보여줌으로써 B형간염 표면항원 정량검사의 임상적 예후 인자로서의 가능성을 시사해주고 있다. 또한, 대상자 혈액의 일부를 영하 20℃에 보관하게 함으로써 향후 혈액을 이용한 연구에 재활용될 수 있도록 하였다[4].

3. 대만의 ERADICATE-B(Elucidation of Risk fActors for DIsease Control or Advancement in Taiwanese hEpatitis B carriers) 코호트는 간경변증이 동반되지 않은 B형간염 환자에서 간암의 발생 위험인자를 규명하기 위한 병원 기반의 코호트 연구이다. 1985년부터 2000년까지 대만의 단일 기관에서 3,947명의 B형간염 표면항원 양성 환자 중 최종 2,688명의 B형간염 e항원 양성 또는 음성이면서 간경변증이 없는 만성 B형간염 환자(B형간염 e항원 양성 523명, B형간염 e항원 음성 2,165명)를 등록하였다. 또한 2,165명의 B형간염 e항원 음성 환자 중 B형간염 바이러스 양(viral load)이 높은 1,097명과 낮은 1,068명을 대상으로 세부 분석을 시행하고 최장 20년의 추적 관찰 데이터를 축적하였다. B형간염 바이러스 유전자형(B/C형) 환자에 있어 간암의 위험인자로 남성, 고령, 유전자 C형, 간 효소(alanine aminotransferase) 수치 및 B형간염 바이러스 DNA 농도가 중요함을 규명하였다. 그 중에서도 B형간염 바이러스가 2,000 IU/mL 미만인 B형간염 e항원 음성 환자의 경우에 있어 B형간염 표면항원 정량농도, 간 효소 수치, 연령이 간암의 발생을 예측하는 주요 인자임을 밝혔다[5].

4. 그리스의 HEPNET-GREECE(HEPatitis NETwork-GREECE) 코호트는 만성 B형 및 C형간염 환자의 자연사와 현황 조사를 위한 국가 차원의 후향적-전향적 지역사회 기반의 코호트이다. 1997년 시작되었으며, 2003년부터 네트워크가 구축된 이 코호트는 그리스 전역 19개 의료기관을 중심으로 진행되었다. 3차병원에 방문한 B형·C형간염 환자를 등록하여 병원 등록 자료를 정리·분석하는 후향적 코호트 연구로써 그리스의 B형간염 유병률 및 치료 형태 등을 파악할 수 있었다. 2004년 이전에는 서류조사 자료를 1년에 2회 중앙기관에서 수집하였으나, 2004년부터는 전자식 조사 자료를 실시간 수집하고 있다[6]. 정해진 프로토콜이나 제외 기준은 없으며, 임상에서 실제 얻어진 자료를 정리하여 분석하는 대규모 real-life 코호트 연구를 통해 항바이러스 치료의 임상적 효용성 및 B형간염 치료 환자에서 간암 발생 관련 인자를 조사하여 발표하였다. 대표적 연구결과로는 B형간염 환자를 장기간 라미부딘(lamivudine) 혹은 엔테카비어(entecavir)로 치료한 경우, B형간염 e항원 음성 및 양성 만성 B형간염 환자에서 간암의 발생 위험이 완전히 없어지지는 않는다는 것을 규명하였다. 이는 항바이러스 치료에 반응이 있는 환자에 있어서도 정기적인 간암 선별 검사가 필요하며, B형간염 치료 환자의 경우도 간암 발생 등 예후에 연관된 자연사를 지속적으로 관찰해야 함을 시사해 주었다[8]. 또한 엔테카비어 치료군에서 라미부딘 치료군 보다 간암의 누적발생률이 통계적으로 의미 있게 낮았으나, 다변량 분석에서는 약제의 종류에 따른 간암 발생 위험도는 유의한 차이를 보이지 않아 내성 장벽에 따른 항바이러스제의 장기 사용 연구 결과의 필요성을 제시하였다[7]. 다른 연구에서도 라미부딘을 1년 이상 사용하여 바이러스 반응 유지(sustained virological response)를 보이는 818명의 환자를 대상으로 4.7년 추적 관찰하여 6%의 환자에서 간암이 발생하고 성별, 나이, 간경변증이 간암 발생의 독립적인 위험인자임을 밝혔다[8].

5. 미국의 Hepatitis B Research Network Adult cohort Study(HBRN Cohort A)는 만성 B형간염으로의 질병 진행 예방을 위한 노력에도 불구하고 아직도 약 80～140만 명이 B형간염에 감염된 것으로 추정되어 지속적으로 적절한 예방·관리·치료를 위해 구축되었다. 이 코호트는 다기관 네트워크로써 B형간염 바이러스 병인과 질병 진행의 메카니즘을 규명하고 현 치료법의 안전과 효과를 증진시키기 위해 국립당뇨·소화·신장질환연구소(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIDDK)에 의해 2010년 미국과 캐나다를 중심으로 구축되어 B형간염 바이러스 감염인의 특성과 질병 진전을 예측하고자 하였다. 코호트 대상자는 18세 이상 B형간염 표면항원 양성자이며, 등록 시 인구사회학, 질병력, 간질환 가족력, 건강행태 등에 대하여 조사한다. 대상자들은 B형간염 e항원 양성과 음성인 B형간염 바이러스 감염자로 구분하고 B형간염 바이러스 감염 상태와 B형간염 e항원의 정량 변화를 모니터링하여 질병의 진행단계를 구분하고 있다. 아직은 코호트 초기단계로 조사 프로토콜과 자료정제 방법 등 구비 및 조사가 진행되고 있다[9].


맺는 말


해외의 여러 코호트를 통하여 기존 연구 가설들이 과학적으로 증명됨으로써 B형간염 환자 연구의 전환점이 되었으며, 연구결과는 미국, 유럽, 아시아 등에서 항바이러스 진료 가이드라인에 적극적으로 활용되고 있다. 이를 통해 만성 간질환 환자의 체계적이고 효율적인 관리를 위한 의료 정책을 결정하기 위해서는 국내 만성 B형간염 환자의 치료 행태를 파악하는 것이 무엇보다 중요하다. 하지만 아직까지도 국내의 대규모 B형간염 환자 코호트 자료는 부족한 실정으로 일부 외국 자료를 근거로 국내 진료 가이드라인이 제정되기도 한다. 따라서 국내 환자를 대상으로 장기적인 임상 경과를 추적할 수 있는 전향적이고 체계적 코호트의 구축은 매우 중요하다고 할 수 있겠다. 우리나라는 국내 간질환의 가장 주요한 원인 중 하나인 B형간염 바이러스 감염의 예방과 질병 진행을 예방하기 위하여 2015년에 한국 B형간염 치료환자 코호트 연구를 구축하여 현재 약 3년간 운영하고 있다. 향후 10년 이상의 국내 B형간염 코호트 자료가 체계적으로 구축된다면 이를 통하여 간경변증 및 간암으로 이행되는 위험인자 규명, 간경변증 합병증 진행 또는 간 섬유화의 회복과 연관된 인자 규명, 치료성공 환자의 적절한 치료제 중단 시기 등 과학적 근거에 의한 국가차원의 B형간염 간질환관리 정책 수립과 B형간염 예방·관리 개선에 크게 기여할 것으로 기대된다.


참고문헌

1. OECD, Annual Report, 2015.
2. 통계청, 2015년 사망원인통계.
3. Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, Huang GT, Iloeje UH. REVEAL-HBV Study Group. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006;295(1):65-73.
4. Tai–Chung Tseng, Chun–Jen Liu, Tung–Hung Su, Chia–Chi Wang, Chi–Ling Chen, Pei–Jer Chen, Ding–Shin Chen, and Jia–Horng Kao. Serum hepatitis B surface antigen levels predict surface antigen loss in hepatitis B e antigen seroconverters. Gastroenterology. 2011;141:517-525.
5. Tai-Chung Tseng, Chun-Jen Liu, Hung-Chih Yang, Tung-Hung Su, Chia-Chi Wang, Chi-Ling Chen, Cheng-An Hsu, Stephanie Fang-Tzu Kuo, Chen-Hua Liu, Pei-Jer Chen, Ding-Shinn Chen, and Jia-Horng Kao. Serum hepatitis B surface antigen levels help predict disease progression in patients with low hepatitis B virus loads. Hepatology. 2013;57:441-450.
6. M. Raptopoulou, G. Papatheodoridis, A. Antoniou, J. Ketikoglou, D. Tzourmakliotis, T. Vasiliadis, N. Manolaki, G. Nikolopoulou, E. Manesis and I. Pierroutsakos. Epidemiology, course and disease burden of chronic hepatitis B virus infection. HEPNET study for chronic hepatitis B: a multicentre Greek study. Journal of Viral Hepatitis. 2009;16:195–202.
7. G. V. Papatheodoridis, S. Manolakopoulos, G. Touloumi, G. Nikolopoulou, M. Raptopoulou-Gigi, C. Gogos, I. Vafiadis-Zouboulis, D. Karamanolis, A. Chouta, A. Ilias, C. Drakoulis, K. Mimidis, I. Ketikoglou, E. Manesis, M. Mela, and G. Hatzis, G. N. Dalekos for the HepNet. Greece Study Group. Hepatocellular carcinoma risk in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with or without cirrhosis treated with entecavir: HepNet. Greece cohort. Journal of viral hepatitis. 2015;22:120-127.
8. George V Papatheodoridis, Spilios Manolakopoulos, Giota Touloumi, Georgia Vourli, Maria Raptopoulou-Gigi, Irini Vafiadis-Zoumbouli, Themistoklis Vasiliadis, Kostas Mimidis, Charalambos Gogos, Ioannis Ketikoglou, Emanuel K Manesis, for the HEPNET. Greece Cohort Study Group. Virological suppression does not prevent the development of hepatocellular carcinoma in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with cirrhosis receiving oral antiviral(s) starting with lamivudine monotherapy: results of the nationwide HEPNET. Greece cohort study. Gut. 2011;60:1109-1116.
9. NIH, https//repository.niddk.nih.gov/studies/hbrn-cohort-a/