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BCG백신에 대한 고찰과 최근 결핵예방백신 개발 현황
  • 작성일2011-09-09
  • 최종수정일2012-08-24
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7173

     

BCG백신에 대한 고찰과 최근 결핵예방백신 개발 현황
History of the BCG vaccine and current status of antituberculosis vaccine development

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 결핵호흡기세균과            
전보영           
  


Ⅰ. 들어가는 말
  결핵은 결핵균(Mycobacterium tuberculosis complex)의 감염에 의한 만성 감염성 질환으로, 에이즈와 말라리아와 함께 세계 3대 주요 전염병의 하나이다. 세계 인구의 3분의 1이 결핵균에 감염되어 있으며, 활동성 결핵환자가 약 6천만 명에 이르고 있다[1]. 세계적으로 매년 약 900만 명의 새로운 결핵환자가 생기고, 약 170만 명이 매년 결핵으로 사망하고 있다. 최근에는 다제내성 및 광범위내성 결핵균의 증가와 HIV와 같은 면역결핍성 질환의 동시감염으로 인하여 상황은 더욱 심각해 졌다.
  지역별로 결핵발생률을 살펴보면, 아프리카 북부지역이 8.5%, 아프리카 남부지역이 17%, 남부 및 남동 아시아지역에서 20%, 동아시아와 태평양지역에서 35%, 라틴 아메리카 지역에서 3%를 차지한다. 특히 아시아 지역에서 전체 결핵의 절반 이상이 발생한다. 우리나라에서는 활동성 결핵환자가 13만 여명으로 추정되고 있으며, 매년 35,000명 이상이 결핵환자로 이환되며 매년 2,300 여명이 결핵으로 사망하고 있다[2].
  감염병에 대한 가장 효과적인 예방법은 백신접종인데, 결핵에 대해서는 BCG(Mycobacterium bovis Bacille-Calmete-Guerin) 백신이 유일하게 사용되고 있다. BCG백신은 현재 사용되고 있는 백신 중 가장 오래된 백신으로 지금까지 약 40억 정도의 사람에게 투여되었으며, 우리나라를 비롯한 세계 거의 모든 나라에서 사용되고 있다. 이 글에서는 BCG백신의 유래 그리고 예방효과 및 차세대 결핵백신 개발 현황에 관해 살펴보고자 한다.

Ⅱ. 몸 말
  1) BCG백신의 유래
  BCG백신은 우형결핵균(Mycobacterium bovis)에서 유래한 것으로, 프랑스 파스퇴르 연구소의 Calmette와 Guerin이 결핵성 유방염을 앓고 있는 소(牛)에서 Mycobacterium bovis를 분리하여 13년간 총 230회 계대 배양하여 병원성을 소실시켜 BCG백신을 제조하였다[3]. 노르웨이에서 1921년 처음으로 사람에게 BCG백신이 접종된 이후 여러 나라로 분양되었다. 1925년 KiyoShi Shiga박사에 의해  일본에 도입되어 Toyko 172 BCG균주가 되었고, 비슷한 시기에 브라질의 Moreau BCG균주 그리고  러시아의 Russia BCG균주, 스웨덴의 Sweden BCG 균주 등이 분양되어 각 나라의 BCG균주로 사용되어 왔다. 1930년대에 분양된 것은 Phipps BCG균주, Frappier BCG균주, Connaught BCG균주 등으로   되었고, 미국에는 Tice BCG균주로 되었다. 현재 전 세계에서 가장 많이 사용되고 있는 Danish 균주도 이 시기에 분양되어 Danish 1331 BCG로 되었다. 덴마크로 분양되었던 BCG균주가 다시 분양되어 Glaxo BCG균주, Praque BCG균주로 되었다. 그리고 파스퇴르 연구소에서 계속 계대되어 BCG균주는 Pasteur(French) BCG균주가 되어 Pasteur 1173P2 BCG균주가 백신으로 사용되고 있다. 초기의 BCG원균은 세계대전을 거치면서 소실되고 각 나라에서 배양방법 등에 따라 성상이 약간씩 달라지게 되어 여러 가지 BCG균주들이 생겨나게 되었다[4],(Table 1).

  우리나라에는 1952년에 BCG백신 접종이 처음으로 실시되었다. 1960년부터 프랑스 파스퇴르연구소로부터 종균(BCG Pasteur 1173P2 seed lot)을 공급받아 국립보건원에서 BCG백신을 생산하여 국내에 보급하기 시작하였으며, 1979년부터 냉동건조백신으로 생산방법이 전환되어 운송 및 보관이 용이하게 됨으로써 BCG백신의 보급이 원활하게 되었다. 1987년에 BCG백신의 생산업무가 국립보건원에서 대한결핵협회로 이관되어 결핵연구원에서 2007년도까지 BCG백신을 생산하여 왔다.

  2) BCG백신의 예방효과에 대한 임상시험
  BCG백신이 1921년에 노르웨이에서 처음으로 사람에게 접종되어 BCG백신의 안전성과 효능이 입증된  이후 BCG백신의 사용이 유럽에서 확대되었다. 첫 번째 공식적인 임상시험은 1930년대에 아메리칸   인디언을 대상으로 이루어져 상당한 예방효과가 있는 것으로 판명되었고, 1940년대 말에는 BCG접종을 피하 또는 피내로 접종하였을 때 모두 예방효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
  제2차 세계대전 이후 UNICEF, 스칸디나비아 적십자사 그리고 WHO에서 권장하여 BCG백신 접종이 여러 나라로 점차 확대되었고, BCG백신의 예방효과에 대하여 1930-1970년대에 걸쳐 수 차례의 대규모 무작위 대조연구조사가 실시되었다. 그 중 두 차례의 대규모 임상시험이 이루어졌는데, 영국이 중심이 되어 영국의료연구협회(MRC, The British Medical Research Council)에서 13세 미만의 투베르쿨린 음성자를 대상으로 Danish BCG백신균주를 가지고 임상시험을 하였을 때, BCG백신이 결핵에 대해   상당히 높은 예방효과를 나타내었다. 반면에 미국에서는 미국공중보건국(The United States Public Health Service; USPHS)에서 다양한 연령의 투베르쿨린 음성자를 대상으로 Tice BCG백신균주를 사용하여 실시한 임상시험에서 BCG백신의 예방효과가 거의 나타나지 않았다. BCG백신의 효과에 대해    이 두 가지 임상시험이 서로 다른 결과를 나타내어 논란이 되었다. 이들 임상시험을 기초로 해서 영국과 유럽에서는 BCG백신이 기본접종으로 권장되었고, 미국에서는 BCG백신이 접종되지 않았다. 대부분의 나라에서는 유럽과 WHO의 권고를 따라 BCG백신을 기본접종으로 실시하게 되었다. 이 두 가지 조사 연구로 인한 BCG백신의 효과에 대한 논란을 잠재우기 위해 인도 남부지역 주민들을 대상으로 최대   규모의 BCG백신에 대한 임상시험이 있었다. 이 연구에서는 BCG백신의 예방효과가 낮게 나타났으며[5] (Figure 1), 이 연구에서 BCG백신의 예방효과가 지역별로 큰 차이가 있었는데, 이런 차이는 비결핵항산균에 대한 노출정도 등의 환경적 요인, 대상자의 인종과 같은 유전적 요인, 결핵균의 생물학적  차이 등에 의한 것으로 추정하였다.
                                
  무작위 조사시험을 실시하기 위해서는 비용과 시간이 많이 소요되고 많은 수를 대상으로 해야 하기 때문에, WHO는 1980년대에 BCG백신의 효과를 평가하기 위한 대안으로 결핵환자에 노출된 소아를  대상으로 하는 환자대조 연구를 시행하였다[6]. 이 조사에서 BCG백신의 폐결핵에 대한 방어율은 30-66%이었고, 높게는 70% 이상으로 나타났다. BCG백신에 의한 면역반응은 3-5개월이 지나면서   감소하며, 결핵의 주요 형태인 성인의 폐결핵의 빈도를 줄이는 데는 크게 기여하지 못하지만, 영유아 및 소아에서의 결핵성 뇌막염이나 좁쌀 결핵 같은 치명적인 결핵에 대해서는 예방효과가 높은 것으로 평가되고 있다 [6].

  3) BCG백신의 접종에 대한 정책기준
  BCG백신의 접종여부에 대하여 국제항결핵연맹(International Union Against Tuberculosis and Lung Disease; ITALTD)에서 제시한 기준은 다음과 같다. 도말양성환자 발생률이 과거 3년간 인구 10만 명당 5명 이하로 발생했거나, 5세 미만 소아의 결핵성 뇌수막염 발생률이 과거 5년간 인구 1000만 명당 1명 미만이거나, 연간 감염위험률이 0.1% 미만일 경우에는 BCG백신을 접종할 필요가 없다고   제시하였다 [7].
  2010년 10월 기준으로 우리나라를 포함한 157개 나라에서는 BCG백신기본접종으로 실시하고   있고, 이전에는 BCG백신을 기본접종으로 실시하여 왔으나 결핵발생률의 감소로 23개 나라에서는 BCG백신의 접종을 더 이상 기본접종으로 실시하지 않고 있다. BCG백신 프로그램을 중단한 국가는 스페인(1981년), 덴마크(1986년), 호주(1990년), 독일 1990년과 1998년에 각각 중단하였으며 영국, 핀란드, 프랑스 등 국가에서도 2005년과 2007년 사이에 중단하였으나 결핵고위험군에 대해서는 BCG백신을  접종하는 정책을 실시하고 있다[8].

  4) 차세대 결핵예방백신 개발현황
  BCG백신의 예방효과에 대해서 여러 임상시험에서 논란이 되어, 결핵의 주된 형태인 폐결핵을 예방할 수 있는 차세대 백신의 개발에 관심을 가지게 되었다. 최근에 BCG백신을 대체할 수 있는 결핵예방백신을 개발하는 것과 기존의 BCG백신의 효과를 증대할 수 있는 추가접종(boosting)백신을 개발하는 방향으로 나뉘어 연구를 진행하고 있다. 최근 the Global Plan to Stop TB에서 결핵을 퇴치하기 위해서는 효과적인 결핵예방백신은 필수적이라고 하였다[9]. 2010년 기준으로 적어도 6개의 결핵예방백신 후보들이 임상 1상 시험을 마친 상태이고, 3가지 결핵예방백신후보는 임상 2상 시험을 진행하고 있는 중이다. 임상 2상을 진행하고 있는 백신후보로는 M72백신, AERAS-402/Crucell Ad35백신, 그리고 MVA85A/AERAS-485백신이 있는데, M72백신은 GSK와 Aeras Vaccine Initikive에서 개발되었는 데, 결핵균의 항원인 MTB32와 MTB39의 유전자를 융합하여 단백질을 생산한 재조합단백질 subunit 백신이다. 또한 Aeras Vaccine Inititive에서 개발하여 임상 2상b 단계에 있는 AERAS-402/Crucell Ad35백신은 아데노바이러스(adnovirus) 35 벡터를 이용한 백신으로 임상 1상 시험에서 CD4 T 세포와 CD8 T 세포 모두에서 결핵특이적인 면역반응이 유도되는 것을 확인되었다. 특히 임상 2상 시험에서 이 백신후보에 대한 안전성과 예방효과를 HIV양성 환자도 포함하여 평가하고 있다. 그리고 옥스퍼드(Oxford) 대학과 Aeras Vaccine Inititive에서 개발하여 임상 2상b 단계에 있는 MVA85A/AERAS-485백신은  백시니아(vaccinia) 바이러스를 벡터로 사용하여 개발한 백신으로 영아를 포함한 임상시험을 진행하고 있다 [10].

Ⅲ. 맺는 말


  결핵은 전 세계적으로 주요 감염성 질환으로 우리나라에서도 법정감염병 중 환자발생률 1위, 사망률 1인인 주요 감염병이다. 결핵관리에서 예방에 가장 효과적인 백신사용과 현재 널리 사용되고 있는 BCG백신의 유래 및 예방효과 등에 대하여 알아보았고, 최근에 차세대 결핵예방백신을 개발하고 있는 상황을 간략히 살펴보았다. BCG백신의 결핵 예방효과는 여러 가지 요소들에 의해 이루어지는데 Mycobacteria에 대한 면역반응의 평가에 대한 신빙성이 높은 검사지표가 없기 때문에, 결론을 내리는데 어려움은 있지만 BCG접종에 따른 결핵성 뇌막염이나 좁쌀 결핵과 같은 매우 사망률이 높은 결핵에 대해 예방효과가   높다는 주요 연구들에 의하면 그 필요성은 변함없다. 또한, BCG백신은 오랜 동안 많은 사람들에게   사용된 안전성이 높은 백신이다. BCG백신의 종류도 다양하고, 나라마다 결핵감염률 등의 상황이 다르기 때문에 각 나라의 상황에 맞는 결핵예방백신 정책을 확립하여 결핵관리에 활용할 필요가 있을 것으로 사료된다.

Ⅳ. 참고문헌

1. World Health Organization [WHO]. WHO global tuberculosis control: WHO report 2010. Geneva: World Health Organization 2010.
2. Korea Center for Disease Control and Prevention. Annual Report on the Notified Tuberculosis Patients in Korea. 2010.
3. Calmette A. Preventive vaccination against tuberculosis with BCG. Proc R Soc Med 1931:24:1481-90.
4. Ritz N, Curtis N. Mapping the global use of different BCG vaccine strains. Tuberculosis (Edinb) 2009:89:248-51.
5. Fine PEM. Variation in protection by BCG: implications of and for heterologous immunity. Lancet. 1995:346(8986):1339-45.
6. Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, Wilson ME, Burdick E, et al. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA 1994:271:698-702.
7. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease [IUALTD]. Consensus IUALTD statement on the revised world health organization recommendations regarding BCG vaccination in HIV-infected infants. Paris: IUALTD 2008.
8. Zwerling A, Behr MA, Verma A, Brewer TF, Menzies D, Pai Madhukar. The BCG World Atlas: A Database of Global BCG Vaccination Policies and Practices. PLoS Med. 2011:8(3):e1001012.
9. Stop TB Partnership Working Group on New TB Vaccines. Tuberculosis vaccine candidates - 2009.
10. Kaufman SHE, Hussey G, Lambert P. New vaccines for tuberculosis. Lancet 2010:375(9731):2110-2119.

 

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