2010년도 사람 아데노바이러스 3형에 의한 아데노바이러스 감염증 유행
The outbreak of human adenovirus infection caused by human adenovirus type 3 in 2010

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 호흡기바이러스과            
이완지           
  

Ⅰ. 들어가는 말
  질병관리본부 국립보건연구원 호흡기바이러스과에서는 2006년부터 수행하던 급성호흡기감염증 감시사업(Acute Respiratory Illness-network; ARI-NET)을 인플루엔자 바이러스 실험실 감시사업과 통합 및 확대하여 2009년부터 인플루엔자 및 호흡기바이러스 실험실 감시사업(Korea Influenza and Respiratory Viruses Surveillance System; KINRESS)을 구축을 하였으며 이를 통해 국내에서의 급성호흡기감염증 원인 바이러스발생 양상에 대한 모니터링을 시행하고 있다[1]. 이를 위해 전국 90여개의 1차 의료기관에 내원한 급성 호흡기감염증상을 나타내는 환자의 검체를 대상으로, 사람아데노바이러스(human adenovirus; HAdV), 사람보카바이러스(human bocavirus; HBoV), 사람라이노바이러스(human rhinoviurs; HRV), 사람코로나바이러스(human coronavirus ;HCoV) 229E, OC43, 파라인플루엔자바이러스(parainfluenzavirus; PIV) 1, 2, 3, 호흡기세포융합바이러스(respiratory syncytial virus; RSV), 사람메타뉴모바이러스(human metapneumovirus; HMPV)와 같은 주요 호흡기바이러스에 대한 유전자 검출을 통한 실험실 감시를 실시하고 있다. KINRESS를 통해 호흡기바이러스의 유행양상을 분석한 결과, 2006-2009년과는 달리 2010년 HAdV의 유행이 발생한 것을 확인하였다. 2006-2009년 HAdV의 평균 양성률은 2.3%였으나 2010년에는 HAdV의 평균 양성률이 10%까지 증가하였으며, 특히 9월에는 HAdV 양성률이 20% 이상으로 증가하였다(Figure 1).
                           
  사람아데노바이러스(HAdV)는 사람에게서 다양한 증류의 질병을 유발하는 것으로 알려져 있는데 호흡기질병 외에도 위, 장, 눈, 신장에 감염되어 질병을 유발한다고 보고되어 있다. HAdV는 현재까지 총 57가지의 혈청형이 알려져 있으며, species는 A-G까지 7가지의 종(species)으로 나눠진다[2](Table 1). 주로 HAdV species B, C, E가 호흡기질환을 유발한다고 보고되어 있으며 특히 HAdV type 1, 2, 3, 5, 7이 주요 호흡기질병 유발 혈청형(type)으로 알려져 있다[3].
  본 연구에서는 2010년 국내에서의 HAdV 유행이 유발된 원인을 파악하고 예년의 HAdV 발생양상과의 비교를 위하여 2008년과 2010년에 KINRESS를 통하여 확보된 HAdV의 혈청형을 분석하고자 하였다. 이를 위해 혈청형별 특이 유전정보를 파악할 수 있는 핵손(hexon) 유전자 염기서열을 분석하였고 그 결과를 이용하여 2010년 HAdV 대발생의 원인으로 작용한 주요 HAdV type 및 HAdV type 분포를 확인하고자 하였다. 

Ⅱ. 몸 말
  2009년 신종인플루엔자바이러스의 유행에 의한 HAdV의 검출률에 미친 영향을 배제하고자 2009년 신종인플루엔자바이러스의 유행 전인 2008년과 유행 후인 2010년 전국의 KINRESS에 참여하고 있는 1차 병원에 급성호흡기 감염증을 주 증상으로 내원한 환자 중 본 사업의 결과활용에 동의한 환자의 검체(인후도찰물)를 대상으로 연구를 수행하였다. 이중 전국 보건환경연구원에서 HAdV에 대한 유전자 진단을 통해 HAdV에 대한 유전자 양성이 확인 된 검체를 연구대상으로 하였다.
  전국의 보건환경연구원에서 급성호흡기바이러스에 대한 유전자 진단을 통해 HAdV 양성으로 확인, 보관되어 있던 검체 총 1,098건(2008년 91건, 2010년 1,007건)으로부터 QuickGene RNA cultured cell kit S를 이용하여 핵산을 추출한 후 HAdV 특이 프라이머(Table 2)를 이용하여 중합효소연쇄반응(PCR)방법으로 HAdV hexon 유전자를 증폭하였으며 증폭 산물을 대상으로 hexon 유전자 염기서열을 분석함으로써 HAdV type을 확인 하였다[4]. 확인된 유전자 정보는 MEGA4 프로그램을 통하여 연관성을 분석하였고 계통도(phylogenetic tree)를 구성하였다. 연령 분포양상은 임상정보기록 동의서를 토대로 분석하였다.

  HAdV 유행을 유발한 주요 type을 확인하고자 2008년과 2010년에 HAdV 양성이 확인된 검체로부터 HAdV의 유전자를 추출하여 HAdV의 hexon 유전자 증폭 및 염기서열 분석을 한 결과, 2008년과 2010년 국내에서 유행하였던 HAdV의 주요 type이 HAdV type 3(2008년 41%, 2010년 74%)인 것을 확인할 수 있었다. Species 수준에서 봤을 때, 2008년에는 HAdV-C(HAdV type 1, 2, 5, 6 포함)이 55%로 많은 부분을 차지하였으나 2010년에는 HAdV-B(HAdV type 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35, 50, 55 포함)가 74.8%를 차지하면서 주요 유행 species가 C에서 B로 바뀐 것을 확인 할 수 있었다. 아울러 2010년에는 2008년 보다 다양한 HAdV type이 유행한 것을 확인 할 수 있었다. 2008년에는 HAdV type 1, 2, 3, 4, 5, 6으로 총 6 types의 HAdV가 검출되었으나 2010년에는 이 6 types 이외에도 HAdV type 7, 8, 11, 19, 34, 41, 55가 소수 검출되면서 총 13 types이 확인 되었다(Figure 2).
  주별 발생양상에 따른 HAdV type별 양성 비율을 분석 해 본 결과, 2010년에 확인된 주요 HAdV type이었던 HAdV type 3이 2008년에는 특이한 유행 패턴 없이 1년 내내 산발적으로 확인되었으나 2010년에는 특이적으로 2010년 후반기에 주로 확인 되었다. 특히 HAdV 양성률이 예년에 비해 확연히 증가하는 6월부터 HAdV type 3의 양성률이 높아지기 시작하여 후반기로 갈수록 HAdV type 3이 80% 이상 나타났다(Figure 3). 이를 통해 HAdV type 3이 2010년 HAdV 유행을 유발한 주요 type이라는 것을 추정할 수 있었다.

  2010년 HAdV 감염 환자들의 연령 분포를 분석한 결과 1-5세의 유아가 주 연령층으로 나타났다. 또한 각 연령층에 따른 주요 HAdV type을 확인 해 본 결과 전체적인 분석과 같이 각 연령층에서도 HAdV type 3이 주요 type인 것을 확인할 수 있었다(Figure 4).
                                  
  지역에 따른 HAdV type의 분포를 확인해 본 결과, 각 지역별로도 HAdV type 3이 가장 많은 부분을 차지하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 서울, 인천, 부산과 같이 유동인구가 많은 지역에서는 다른 지역에 비해 보다 다양한 HAdV의 type을 확인 할 수 있었다(Figure 5).

  HAdV hexon 유전자 염기서열 분석을 통해 각 type별로 상동성을 비교한 결과, 상동성이 96.7-100%로 국내에서 유행하였던 HAdV는 type별로 의미 있는 변이 없이 상동성이 큰 것으로 확인 되었다(Table 3).
  또한, MEGA4 프로그램을 이용하여 2008년과 2010년에 검출된 주요 HAdV species인 HAdV B, C의 hexon 유전자 염기서열 분석을 통해 계통수 비교 시에도(phylogenetic tree) type 내에서 의미 있는 변이를 보이는 HAdV는 없었으며 2008년과 2010년을 비교해 보아도 년도 차이에 따른 염기서열 변이 추이는 관찰되지 않았다(Figure 6).    
                               
                               

Ⅲ. 맺는 말

  질병관리본부 국립보건연구원에서 2006년부터 실시하고 있는 KINRESS 자료 분석을 통하여 2010년에는 예년과 비교시 HAdV의 유행이 발생하였음을 확인할 수 있었다. 특히 예년에 비해 HAdV가 증가하는 시점부터 HAdV type 3의 양성률이 증가하였고, 전체적으로 HAdV type 3이 차지하는 비율이 가장 높은 것(74.3%)으로 나타난 것으로 보아 2010년 HAdV 유행을 유발한 주요 요인이 HAdV type 3에 의한 것임을 알 수 있었다. 이는 HAdV type 3이 HAdV 유행의 원인바이러스로 자주 밝혀진다는 다른 나라의 연구결과와도 부합되는 결과이다[5]. HAdV 양성률이 가장 높았던 연령층은 1-5세의 유아로 나타났으며 이는 1차 병원을 가장 많이 내원하는 연령층이 1-5세의 유아이기 때문인 것으로 사료되나 각 연령층별로 주요 HAdV type은 HAdV type 3으로 연령층에 따른 주요 유행 type이 동일하였다. HAdV type별 상동성 분석에서 분리주의 각 type 별로 90% 이상의 높은 상동성이 나타났으며 HAdV type 4, 7, 8은 100%의 상동성을 보였는데 이는 분석 검체수가 많지 않았기 때문인 것으로 추정된다. 또한 년도에 따른 HAdV 염기서열 변이 경향도 관찰되지 않았다. 2008년에 비해 2010년에는 HAdV의 type이 더욱 다양하였으며 특히 항구나 대도시 등 유동인구가 많은 지역에서 더 다양하게 나타났다. 향후 지속적인 분자역학적 연구가 추가적으로 필요하지만  2010년 결과를 볼 때 지역별 총 인구규모 표준화를 통한 통계 분석 양상이 대형 항구나 공항 지역 등 국내외 유동인구가 빈번한 지역에서 HAdV type 11, 19, 34, 55(각각 1건) 등 과거 국내에서 볼 수 없었던 다양한 type이 검출이 유의미한 것으로 나타났으며 이는 HAdV의 해외 유입 가능성을 제시하는 결과라고 생각된다.
  또한 HAdV는 재조합(recombinant) type이 종종 보고되고 있고, 특히 HAdV 대발생이 발생한 상황에서도 recombinant type이 발견되기도 한다는 보고가 있다. 이 경우 종종 일반적인 감기보다는 좀 더 심각한 증상을 동반하는 경우가 있다[5-7]. 그러므로 HAdV에 대한 지속적인 모니터링뿐만 아니라 새로운 HAdV 재조합(recombinant) type 존재 유무를 파악하기 위한 분자역학적 연구가 되어야 한다고 본다.
  2010년의 HAdV 유행 원인으로 밝혀진 HAdV type 3의 hexon 유전자를 분석한 결과 기존의 HAdV type 3과 비교하여 특이할 만한 변이는 관찰되지 않았다. 이는 2010년 HAdV 유행은 바이러스의 변이(변종바이러스)에 의한 돌발적 발생은 아닌 것으로 생각된다. 2010년 HAdV 유행을 설명하기 위해서는 추가적으로 역학적 모델 정립을 통하여 2009년 판데믹 인플루엔자 발생 이후의 공중보건사회학적 반응 양상 변화에 대한 역학연구가 필요하다고 생각된다. 질병관리본부 국립보건연구원에서는 향후 동일 감염원의 광범위한 노출(판데믹 인플루엔자) 이후의 집단면역 상태의 변화에 기인한 전체적인 호흡기 질환 발생양상의 변화에 대한 연구 등 지속적인 실험실 감시 관련 연구 분석활동을 통해 국민의 건강 증진을 도모하고자 한다.

Ⅳ. 참고문헌

1. http://www.kdca.go.kr
2. Jones MS, Harrach B, Ganac RD, Gozum MMA, Cruz WP, Riedel B, Pan C, Delwart EL, Schnurr DP. New adenovirus species found in a patient presenting with gastoenteritis. J Virol. 2007;81(11):5978-84
3. Kim YJ, Hong JY, Lee HJ, Shin SH, Kim YK, Inada T, Hashido M, Piedra PA. Genome type analysis of adenovirus type 3 and 7 iaolated during seccessive outbreaks of lower respiratory tract infctions in children. J Clin Microbiol. 2003; 41:4594-99
4. Crawford-Miksza LK, Nang RN, Schnurr DP. Strain variationin adenovirus serotypes 4 and 7a causing acute respiratory disease. J Clin Microbiol. 1999;37:1107-12
5. Rebelo-de-Andrade H, Pereira C, Gi? M, Prudencio E, Brito MJ, Cale E, Taveira N. Outbreak of acute respiratory infection among infants in Lisbon, Portugal, caused by human adenovirus serotype 3 and a new 7/3 recombinanat strain. J Clin Microbiol. 2010;48: 1391-96
6. Yang Z, Zhu Z, Tang L, Wang L, Tan Z, Yu P, Zhang Y, Tian X, Wang J, Zhan Y, Li D, Xu W. Genomic analysis of recombinant adenovirus type 11a in China. J Clin Microbiol. 2009;47:3082-90
7. Halstead DC, Gray GC, Meyer KS, Stanciu SR, Gorospe WC. Recombinant adenovirus type 3 and type 14 isolated from a fatal case of pneumonia. Review in Med Microbiol. 2010;21:28-30