2010년도 소아중증하기도감염증 환아에서 호흡기바이러스 분포
Distribution of respiratory viruses of severe lower respiratory tract infections in infants and children

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 호흡기바이러스과            
김유진           
  

Ⅰ. 들어가는 말
  급성호흡기감염은 소아에서 가장 흔하게 발생하는 질환의 하나로, 콧물이나 기침, 인후염과 같은 상기도 감염증뿐만 아니라 모세기관지염이나 폐렴과 같은 하기도감염증을 포함한다. 중증의 하기도 감염증은 소아에서는 주요한 사망원인이 될 수 있으므로 적절한 치료와 예방을 위해서는 임상적인 특징에 대한 조사와 진단, 정확한 원인 병원체에 대한 판별이 중요하다. 이러한 호흡기감염증의 원인으로는 세균뿐만 아니라 바이러스가 많은 부분을 차지하는데, 특히 6개월 미만의 영아에서는 세균보다는 바이러스의 단독감염, 세균과 바이러스의 동시감염이 더욱 많은 부분을 차지한다는 보고가 있다[1]. 하지만 임상증상만으로는 정확한 원인파악이 어렵기 때문에 대부분 실험실적인 진단 없이 대증치료에 의존하거나 증상완화 및 2차 감염의 가능성을 방지하고자 항생제 처방이 이루어지고 있는 실정이다.
  소아에서 중증의 하기도 감염증을 유발하는 원인균으로는 세균 중 폐렴알균이 가장 많고, 바이러스로는 호흡기세포융합바이러스(RSV), 아데노바이러스(ADV), 파라인플루엔자바이러스(PIV), 인플루엔자바이러스(IFV)등이 알려져 있다. 하지만 다양한 연구에서 이들 환자의 15-40%가량은 원인 병원체가 규명되지 않았으며, 최근에 새로운 바이러스들이 지속적으로 발견되고 있다. 사람메타뉴모바이러스(hMPV), 사람보바이러스(hBoV)가 각각 2001년과 2005년에 새롭게 발견되었고[2-3], 229E형이나 OC43형과 같은 코로나바이러스의 기존에 알려져 있던 종 이외에 2002년 사스(SARS)와 같은 변종이나 hCoV-NL64형등의 발견[4], 2009년 신종인플루엔자와 같은 인플루엔자 바이러스의 변종이 발견되고 있어, 감시망을 통한 원인 바이러스의 유행양상 파악 및 조기 감지에 대한 중요성이 부각되고 있다.
  질병관리본부에서는 외래 감기 환자를 대상으로 2006년부터 호흡기감염증의 원인 바이러스에 대한 감시사업을 시작하여 2009년에는「인플루엔자 및 호흡기바이러스 실험실 감시사업, Korea Influenza and Respiratory Surveillance System; KINRESS」으로 발전된 모니터링 시스템을 구축하여 운영 중에 있다. 이와 더불어 2007년에는 5세 미만의 호흡기감염증으로 입원치료를 받는 환아를 대상으로 하는 「소아 중증 하기도 감염증 감시망, Surveillance network for severe lower respiratory tract infection in infants and children; SLRI」을 위한 매뉴얼을 개발하였고, 2008년부터 2010년도까지 감시망을 운영하였다[5]. 이 글은 2010년도 2월부터 12월까지 호흡기감염으로 입원한 환아들을 대상으로 원인 바이러스를 진단하여 그 결과를 분석 정리한 것이다.

Ⅱ. 몸 말
  참여 대상병원은 서울 신촌세브란스 병원, 강남세브란스 병원, 경기도 분당 차병원과 일산병원 등 수도권 지역 4개 상급종합병원이며, 대상 환자는 WHO 정의에 따라 5세 미만의 소아 중 기침이나 호흡곤란과 같은 임상증상이 있고, 페렴, 모세기관지염(천식성 기관지염 포함), 크룹 1), 급성 호흡곤란 증후군과 같은 진단명으로 중환자실 입원을 필요로 하는 환자로 하였다[6].
  호흡기감염으로 인해 입원하게 되는 환아들의 비인두 흡입물에서 DNA와 RNA를 추출하고, multiplex PCR/RT-PCR(다중 중합효소연쇄반응/역전사-중합효소연쇄반응)을 통한 다음의 8가지 호흡기바이러스(아형 포함하여 13가지)에 대한 검출을 시행하여 조사하였다. 소아중증 하기도 감염증 감시사업의 대상 바이러스는 ①아데노바이러스(adenovirus; ADV), ②파라인플루엔자바이러스(parainfluenza virus; PIV) 1형, 2형, 3형, ③호흡기세포융합바이러스(respiratory syncytial virus; RSV), ④인플루엔자바이러스(influenza virus; IFV) A/H1N1형, A/H3N2형, B형, ⑤사람코로나바이러스(human coronavirus; hCoV) 229E형, OC43형, ⑥사람라이노바이러스(human rhinovirus; hRV), ⑦사람보카바이러스(human bocavirus; hBoV), ⑧사람메타뉴모바이러스(human metapneumovirus; hMPV)로 8가지 바이러스, 총 13종류이며, 질병관리본부 국립보건연구원에서 개발한 multiplex PCR/RT-PCR system을 이용하여 유전자검사를 수행하였다.
  2010년 2월부터 12월까지 소아중증 하기도 감염의 환자선정 기준에 합당한 환자를 대상으로 연구목적, 방법 및 연구의의를 보호자에게 설명하고 서명동의를 받은 후에 검체를 수집하였으며, 4개 병원으로부터 1,402건을 확보하였다. 검체 대상 환자의 평균연령은 22.9개월이었으며, 남녀의 비는 1.5대 1로 남자의 비율이 높았다. 이들 검체로부터 핵산을 추출하고, multiplex PCR/RT-PCR(다중 중합효소연쇄반응/역전사-중합효소연쇄반응)법을 사용하여 원인 호흡기바이러스를 확인하는 실험실 진단을 수행한 결과 그 중 1,033 검체(73.7%)에서 바이러스가 검출되었으며, 이들 양성 환자의 원인바이러스와 진단명 등의 임상적인 특징을 비교분석하였다.
  총 양성환자 중 원인바이러스의 분포를 살펴보면, 아데노바이러스(ADV)가 354건으로 가장 많이 검출되었고, 사람보카바이러스(hRV)가 340건, 호흡기세포융합바이러스(RSV)가 218건, 사람보카바이러스(hBoV)가 211건, 사람메타뉴모바이러스(hMPV) 137건, 인플루엔자바이러스(IFV)가 91건, 사람코로나바이러스(hCoV)가 45건, 파라인플루엔자바이러스(PIV)가 31건 검출되었다(Figure 1). 2010년도에는 중증이 아닌 일반 외래 호흡기환자를 대상으로 하는「인플루엔자 및 호흡기바이러스 실험실 감시사업」에서는 IFV가 제일 많았고, 그 다음으로 ADV와 hRV가 높은 빈도로 검출되어 소아 중증하기도감염증 환자와는 조금 다른 양상을 나타냈지만, 2010년도에는 다른 해보다도 특히 ADV가 유행한 것을 알 수 있었다. 또한, 그동안은 급성상기도감염증의 원인병원체로만 여겨지던 hRV가 하기도감염증에서도 꾸준하게 주요 원인병원체로 나타나고 있으며, hBoV의 소아중증호흡기질환에서의 발생빈도가 점점 높아지고 있는 것으로 나타나 관심을 기울여야 할 것으로 판단된다.
                                 
  동시감염 사례를 살펴보면, 총 검체 중 23.4%,양성 검체 중 31.8%에 해당하는 328검체에서 2개 이상의 바이러스가 동시에 감염되어있는 것을 확인하여 상기도감염증의 외래환자에 비하여 (총 검체 중 5.2%, 양성검체 중 9.9%) 동시감염률이 매우 높은 것을 알 수 있었다. 특히 hCoV, PIV, hBoV, hRV, hMPV의 동시감염률이 73%, 68%, 65%, 61%, 50%로 매우 높았다(Figure 2). 중복감염과 중증도의 관련성에 대한 부분은 아직까지 논의가 되고 있는 부분이지만, 여러 종의 바이러스가 동시에 감염된 경우 중증도가 높아질 가능성을 배재할 수 없을 것으로 추정된다.
  월별 발생현황을 보면, 4-5월에 제일 많은 소아중증호흡기환자가 발생하는 것을 알 수 있고, 겨울이 되면서 발생 건수가 증가하였다. 계절별로 유행하는 바이러스가 달라지는 것이 관찰되었는데, 2-3월에는 호흡기세포융합바이러스(RSV)가 최고 유행을 나타냈고, 4월에는 인플루엔자바이러스(IFV), 5월에는 사람메타뉴모바이러스(hMPV)가 유행하였으며, 6-7월에는 사람보카바이러스(hBoV)가 유행하였다. 아데노바이러스(ADV)는 8-12월에 유행하는 양상을 보였고, RSV가 다시 10월부터 발생이 증가하는 양상을 나타냈으며, hRV는 3-9월까지 꾸준히 발생하는 특징을 보였다(Figure 3). 이러한 유행 양상은 해마다 조금씩 달라지므로, 꾸준히 감시하여 유행양상을 파악하면 진단과 치료에 도움이 될 것으로 판단된다.

  본 연구의 감시는 5세 미만의 영유아를 대상으로 이루어졌는데, 6개월 미만의 환자수가 제일 많았고, 연령이 증가할수록 환자수가 줄어들었다. 연령별로 바이러스 분포에 큰 차이는 없었지만, 1세 미만 특히 6개월 이전에는 호흡기세포융합바이러스(RSV)의 감염빈도가 매우 높았다(Figure 4). 이는 그동안 알려져 있던 사실과 일치하는 조사 결과로, 본 연구에 의해서도 호흡기세포융합바이러스(RSV)는 영아의 모세기관지염의 주요 원인바이러스로 나타났다. 반대로 아데노바이러스(ADV)의 경우는 1세 미만의 영아보다는 2세 이상에서의 빈도가 높았는데, 이는 2010년에 아데노바이러스(ADV)가 유행성으로 발생했기 때문에 어린이집이나 유치원등의 단체 생활을 하는 연령에서 좀 더 많은 감염이 일어난 것으로 여겨진다.
                                  
  소아중증환자에 포함되는 모세기관지염, 폐렴, 크룹, 급성호흡곤란증후군, 천식 5개의 진단명을 가지고 분류하여보면, 임상진단명 및 기타 임상적 특징이 확인된 1,261명 중에 중복진단을 포함하여 폐렴 934명, 모세기관지염 259명, 크룹 68명, 천식 96명, 급성호흡곤란증후군 환자 8명이 있었고, 각 질환별로 검출되는 바이러스를 조사해보면 분포가 진단명별로 특징적임을 알 수 있었다(Figure 5). 가장 흔한 폐렴환자에서는 당시 유행하였던 아데노바이러스(ADV)와 사람라이노바이러스(hRV)가 높은 빈도로 검출되었고, 모세기관지염을 일으키는 주요 바이러스는 호흡기세포융합바이러스(RSV), 사람라이노바이러스(hRV), 아데노바이러스(ADV)인 것을 확인하였으며, 천식 환자에서는 사람라이
노바이러스(hRV)가 높은 빈도로 검출되었다. 크룹 환자에서는 특이적으로 파라인플루엔자바이러스(PIV)의 검출률이 높았다.
                                

Ⅲ. 맺는 말

  소아중증하기도감염증감시망(SLRI)과 인플루엔자 및 호흡기바이러스실험실감시사업(KINRESS)을 비교해보면, 2010년 1월부터 12월까지 총 12,964건의 검체에 대해 52.9% 양성률을 나타낸 KINRESS에 비해 SLRI에서는 73.7%의 높은 양성률이 나타났다. KINRESS의 검체는 인후도찰물이고 SLRI의 검체는 비인두흡인물로, 검체 종류의 차이에 의한 영향을 고려하여야 하지만, 소아의 중증환자에서는 호흡기바이러스에 감염되어있을 가능성이 더 높을 수 있다는 점을 시사한다. 또한 외래환자와 비교했을 때, 중증의 환자들의 경우는 바이러스가 중복 감염되어 있는 경우가 많이 발견되는데, 그 인과관계에 대해서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다. 
  두 가지 감시망에서 검출되는 바이러스의 분포를 살펴보면, 인플루엔자바이러스는 KINRESS의 조사에서는 높은 빈도로 나오지만, 중증환자에서는 그 비중이 낮은 것을 알 수 있는데 이는 2010년도 유행하였던 인플루엔자바이러스의 독성력이 높지 않았음을 알 수 있다. 또한 2009년 신종인플루엔자의 유행에 따른 인플루엔자 백신 접종의 보편화와 항바이러스제가 이에 기여하였을 것으로 생각된다. 다른 대부분의 호흡기바이러스들은 아직 치료제가 개발되어있지 않은 상황이므로, 앞으로 백신과 치료제의 개발에 추가적인 노력이 필요하다. 또한, 천식[7]을 유발하거나 악화시키는 것과 관련된 것으로 알려진 호흡기세포융합바이러스(RSV)와 사람라이노바이러스(hRV)가 지속적으로 유행하고 있고, hRV의 경우 발생 빈도가 증가하는 경향을 보여 꾸준한 관심이 필요하다. 2010년도에 유행한 아데노바이러스는 2005년도에 질병관리본부에서 급성호흡기감시체계를 시작한 이래 2009년까지 전체 급성호흡기증상 유발 바이러스 중 평균 2.3%의 비율을 차지하였었으나 2010년도에는 평균 10%(주간 최고 양성률 30.1%) 의 높은 양성률을 나타내었고, 소아중증호흡기 환자에서도 25%를 차지하였다.
  이렇게 호흡기바이러스의 발생양상은 변화하고, 유행하는 바이러스가 중증의 질병을 유발할 수 있으므로 모니터링을 통해 발생동향을 파악하고 유행을 예측하여 호흡기질환의 예방과 치료에 사용하는 것이 필요하다. 또한 호흡기질환의 많은 경우에서 원인 병원체로 바이러스가 역할을 하는 것을 확인함에 따라, 호흡기질환 병원에 규명에 대한 감시사업은 호흡기질환의 초기 치료에서 항생제의 선택을 하는데 좀 더 신중할 수 있게 하며, 선택의 기준을 제공할 수 있게 할 것이다. 따라서 지난 3년 동안 pilot study를 통하여 진행된 「소아중증하기도감염증감시망」을 향후 전국단위로 확대, 발전시킬 필요성이 있으며, 동시에 바이러스성 중증호흡기 감염증의 원인병원체를 대상으로 병인론 규명 등의 추가적인 연구와 지속적인 관심이 필요한 시점이다.

1) 크룹(croup): 목과 후두, 기관의 점막에 바이러스나 세균이 침투하여 염증을 일으켜 발생하며, 후두 부종이나 폐쇄에 의해 쉰 목소리가 나고 개가 짓는 듯한 쇳소리의 기침, 호흡곤란 등이 초래됨.

Ⅳ. 참고문헌

1. Michelow IC, Olsen K, Lozano J, Rolins NK, Duffy LB, Ziegler T, et al., Epidemiology and clinical characteristics of community-acquired pneumonia in hospitalized children. Pediatr 2004;113:701-7.
2. Van den Hoogen BG, De Jong JC, Groen J, Kuiken T, De Groot R, Fouchier RA, et al., A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease. Nat Med 2001;7:719-24.
3. Allander T, Tammi MT, Eriksson M, Bjerkner A, Tiveljung-Lindell A, Andersson B. Cloning of a human parvovirus by molecular screening of respiratory tract samples. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:12891-6.
4. Van der Hoek L, Pyrc K, Jebbink MF, Vermeulen-Oost W, Berkhout RJ, Wolthers KC, et al., Identification of a new human coronavirus. Nat Med 2004;10:368-73.
5. JK Chun, JH Lee, HS Kim, HM Cheong, KS Kim, C Kang, DS Kim, Establishing a surveillance network for severe lower respiratory tract infection in Korean infants and young children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28:841-4.
6. WHO Recommended Surveillande Standards, 2nd de., Canadian Severe Respiratory illness Surveillance within Acute-Care Institutions 2004.
7. Nicole G Hansbro, Jay C Horvat, Peter A Wark, Philip M Hansbro, Understanding the mechanism of viral induced asthma: New therapeutic directions. Pharmacol ther 2008;117:313-353.