Abstract

Surveillance of Acute Flaccid Paralysis in the Republic of Korea, 2016-2017

Lee Yong-Pyo, Yoon Youngsil, Lee Deog-Yong, Kim Joo Ae, Choi Woo Young, Kang Chun
Division of Viral Diseases, Center for Laboratory Control of Infectious Diseases, KCDC
Kim Hye-Jin, Lee June-Woo, Yoo Jung Sik
Division of Vaccine Research, Center for Infectious Disease Research, KNIH, KCDC

Acute flaccid paralysis (AFP) is described as the sudden onset of flaccid paralysis in one or more limbs in children and may be caused by poliovirus. AFP surveillance was undertaken by the World Health Organization (WHO) and since 1998, the Korea Centers for Disease Control and Prevention has conducted its own surveillance to monitor the progress of poliomyelitis eradication. One of the WHO indicators for polio elimination is strengthening of surveillance by maintaining the number of reported one or more non-polio AFP cases per 100,000 children aged less than 15 years. The AFP surveillance in the Republic of Korea was conducted through reporting and laboratory-based testing according to WHO recommendations. Conventional tube cell culture method was used for virus isolation and the isolates were identified by real-time reverse tranion-polymerase chain reaction (RT-PCR). For genotyping, seminested RT-PCR was used to amplify part of the viral protein (VP) 1 gene. Non-polio AFP rate per 100,000 children was 1.01 in 2016 and 1.00 in 2017. Seventy cases were reported from 12 provinces in 2016 and 68 cases were reported from 15 provinces in 2017. In 2016, 140 clinical specimens were collected from 70 patients; of these, 35 cases were positive for non-polio enterovirus (NPEV). In 2017, 136 clinical specimens were collected from 68 patients; of these, six cases were positive for NPEV. During 2016-2017, among the total of 138 cases, Guillain-Barré Syndrome (n=46, 36.8%) was the major leading cause of AFP. NPEV infection was diagnosed in 33 cases (47.1%) and the major genotype was Enterovirus (EV) 71 (n=20, 58.9%) during 2016-2017. This national surveillance of AFP will increase our understanding of the epidemiologic pattern and clinical manifestations associated with AFP in the Republic of Korea.

Keywords: Poliovirus, Enterovirus, Acute Flaccid Paralysis, Poliomyelitis, Non-polio enterovirus


들어가는 말

급성이완성마비(Acute Flaccid Paralysis, AFP)란 주로 영유아 및 소아에서 하나 이상의 팔이나 다리의 근육긴장도가 약화 혹은 상실되면서 나타나는 마비 증상을 의미하며, 주로 폴리오바이러스(Poliovirus, PV)에 의해 발생한다. 폴리오바이러스는 피코나바이러스과(Family Picornaviridae), 엔테로바이러스속(Genus Enterovirus)에 속하며, 항원 타입에 따라 크게 혈청형 1, 2, 3의 세 가지 아형(subtypes)으로 구분된다[1]. 전 세계적인 박멸사업에 따라 type 2는 박멸되었지만, type 1 및 3은 아프가니스탄, 파키스탄에서 발생하고 있는 상황이다[2]. 따라서 이미 박멸된 국가라 할지라도 폴리오바이러스 발생 국가로부터 유입 가능성이 있으며, 실제로 2011년 파키스탄에서 발생하는 야생폴리오바이러스 type 1이 중국에서 분리 보고된 사례가 있다[3]. 최근에는 파푸아뉴기니에서 백신유래 폴리오바이러스(Vaccine-derived poliovirus, VDPV)가 발생한 바 있다[6]. 우리나라는 1983년 5명의 환자를 마지막으로 야생폴리오바이러스(Wild poliovirus, WPV) 발생 사례는 없었으며, 2000년 세계보건기구로부터 폴리오 박멸국 지위를 획득하여 매년 재인증을 받고 있다. 세계보건기구에서는 폴리오 박멸을 위하여 철저한 예방접종과 AFP 환자 감시를 권고하고 있다. 폴리오 예방접종은 두 종류의 백신을 사용하고 있는데, 그중 하나는 1961년부터 사용된 약독화된 Sabin PV 균주를 이용한 생백신으로 경구투여방법의 백신(Oral polio vaccine, OPV)이며, 다른 하나는 사백신으로 불리는 주사용 불활화투여방법의 백신(Salk-formalin-inactivated polio vaccine, IPV)이다[4]. 우리나라에서는 1962년에 IPV백신이 보급되었고, 1965년에 OPV 백신이 보급되어 이 두 가지 백신이 사용되었다. 하지만 OPV 백신 접종 후, VDPV에 의한 마비 문제로 2004년 이후 국내에서는 오직 IPV만 접종되고 있다. 질병관리본부는 1991년에 세계보건기구로부터 폴리오 국가표준실험실로 지정받아 세계보건기구와의 협력 사업을 통하여 현재 국내 폴리오 박멸을 확인하고 있으며, 세계보건기구로부터 야생폴리오바이러스의 해외 유입을 감시하기 위한 AFP 감시사업 수행 참여를 권고 받아 1998년부터 시행하고 있다. 이 감시사업은 국내 각 지역별 50개 병원을 선정하여 운영하고 있으며, 우리나라뿐만 아니라 전 세계에서 폴리오 발생을 감시하기 위해 AFP 환자를 대상으로 감시사업을 수행하고 있다.
이에 이 글을 통하여 국내에서 발생한 2016∼2017년 AFP 환자의 모니터링 결과를 공유하고, AFP 감시사업을 홍보함으로써 해외에서 유입될 수 있는 폴리오바이러스를 조기에 탐지하여 국내 발생 가능성에 대비하고자 한다.


몸 말

세계보건기구는 AFP 감시사업 수행을 평가하는 지표로 non-polio AFP rate(15세 미만 아동 100,000명당 AFP 1건)를 산출하여 1 이상인 경우를 적절한 수치로 보고 있으며, 권고하는 적정 검체 채취 기준은 AFP 증상 발생 이후 14일 이내에 2개의 분변검체(24～48시간 간격)가 얻어져야하며, 적정 검체 운송은 채취 후 3일 이내에 냉장상태로 운송이 완료되어야 한다[5].
이 조사는 국내 AFP 감시사업의 지속적 개선 작업을 통해 2012년부터 1 이상의 값을 유지하고 있으며, 전국 50개 참여 의료기관에서 2016～2017년에 AFP 증상이 있는 환자 138명으로부터 발병 2주 이내에 2개의 분변검체(24∼48시간 간격)와 임상 증상 정보를 제공 받아 실험실 검사를 수행하였다. 실험실 검사는 세포접종을 통한 바이러스 배양법과 폴리오바이러스 및 엔테로바이러스에 대한 특이 유전자 검출을 위한 유전자 검출법을 사용하였다. 바이러스 배양은 세계보건기구에서 제공한 L20B 세포와 RD-A 세포를 사용하여 국제적으로 표준화된 배양법에 따라 진행하였다. L20B 세포주는 주로 폴리오바이러스에 대한 감수성을 지니며, RD-A 세포주는 주로 엔테로바이러스에 대해 감수성을 가진다. 접종 후 발생하는 세포-병변효과(Cytopathic effect, CPE)에 따라 결과를 판정한다. 판정 기준은 L20B와 RD-A 세포 모두에서 세포-병변효과가 발생한 경우 폴리오바이러스 양성으로, RD-A 세포에만 세포-병변효과 발생 시 비폴리오 엔테로바이러스로 판정하며, 동일 세포주에 세포-병변효과가 없을 경우 음성으로 판정한다.
폴리오바이러스, 엔테로바이러스에 대한 특이 유전자 검출법은 전처리된 검체로부터 핵산을 추출하여, 5’-Non-coding-region(NCR) 부위를 대상으로 실시간 역전사 중합효소 연쇄반응(Real-time RT-PCR)을 수행하여 바이러스 검출 유무를 확인하였으며, 바이러스의 유전형 확인을 위해 바이러스의 VP1 유전자 부분의 특이적인 프라이머를 이용한 PCR 방법으로 증폭시킨 후, 기존에 보고된 표준주의 염기서열과 비교 분석하여 최종적으로 유전형을 확인하였다.
국내 AFP 감시사업을 통해 non-polio-AFP rate는 2012년부터 1 이상의 값을 유지하고 있으며, 2016년 1.01, 적정 검체율은 93.0%이었으며 2017년은 non-polio-AFP rate는 1.00으로, 적정 검체율은 94.0%이었다(Table 1).



AFP 환자의 연령 분포는 2016년에 1∼4세 이하가 가장 큰 비율(42건, 60.0%)을 차지하였으며, 그 다음으로는 5∼9세 이하(15건, 21.4%), 10∼14세 이하(9건, 12.9%), 1세 미만(2건, 2.9%), 15세 이상(2건, 2.9%) 순으로 나타났다. 2017년에는 5∼9세 이하가 가장 큰 비율(26건, 38.2%)을 차지하였으며, 다음으로는 1∼4세 이하(24건, 35.3%), 10∼14세 이하(15건, 22.1%), 1세 미만(3건, 4.4%) 순으로 나타났다(Figure 1).



2016년 AFP 환자의 지역별 분포는 12개 지역으로 경기도(19건, 27.1%), 서울특별시(13건, 18.6%), 경상남도(13건, 18.6%), 충청남도(7건, 10.0%), 인천광역시(5건, 7.1%), 광주광역시(2건, 2.9%), 대전광역시(2건, 2.9%), 울산광역시(2건, 2.9%), 충청북도(2건, 2.9%), 경상북도(2건, 2.9%), 제주도(2건, 2.9%), 부산광역시(1건, 1.4%) 순으로 나타났으며, 2017년에는 15개 지역으로 경기도(21건, 30.9%), 경상남도(11건, 16.2%), 서울특별시(8건, 11.8%), 강원도(6건, 8.8%), 전라북도(4건, 5.9%), 대구광역시(3건, 4.4%), 인천광역시(3건, 4.4%), 부산광역시(2건, 2.9%), 대전광역시(2건, 2.9%), 충청남도(2건, 2.9%), 제주도(2건, 2.9%), 세종특별자치시(1건, 1.5%), 충청북도(1건, 1.5%), 전라남도(1건, 1.5%), 경상북도(1건, 1.5%) 순으로 나타났다(Table 2, Figure 2).





AFP 환자의 임상적 특징은 2016년 전체 70명 중 길랭-바레 증후군(Guillain-Barré Syndrome, GBS)이 가장 큰 비중(21건, 30.0%)을 차지하였으며, 이 중 엔테로바이러스 EV71 4건, E12 2건, E18 2건이 검출되었다. 그 다음으로는 수막뇌염(Meningoencephalitis)으로(13건, 18.6%), 이 중 엔테로바이러스 EV71 5건, CA2 1건, E11 1건이 검출되었다. 그 다음으로는 횡단성 척수염(Transverse myelitis)으로(7건, 10.0%), 이 중 엔테로바이러스 EV71 3건이 검출되었다. 그 다음으로는 급성파종성 뇌척수염(Acute Demyelinating Encephalomyelitis, ADEM)으로(6건, 8.6%), 이 중 엔테로바이러스 EV71 1건, E18 1건, CA19 1건이 검출되었다. 그 외에 뇌염(Encephalitis) 4건, 수족구병(Hand-Foot-Mouth Disease, HFMD) 2건, 뇌수막염(Meningitis), 급성 회백수염(Poliomyelitis) 1건으로 나타났다. 2017년에는 전체 68명 중 길랭-바레 증후군이 가장 큰 비중(25건, 36.8%)을 차지하였으며, 그 다음으로는 수막뇌염이었으며(18건, 26.5%), 이 중 엔테로바이러스 CA5, CB2, E3가 각각 1건씩 검출되었다. 그 다음으로는 횡단성 척수염(8건, 11.8%) 이었으며, 이 중 엔테로바이러스 CA24 및 E12가 각각 1건씩 검출되었다. 그 외에 급성파종성 뇌척수염, 수족구병 순으로 나타났다(Figure 3, Table 3).





2016년 및 2017년 국내 AFP 환자에 대한 병원체 감시결과로 폴리오 박멸국 인증을 위한 주요 기준인 non-polio AFP rate는 1.0 이상을 나타내었지만, 적정 검체의 채취율은 2016년 대비하여 다소 감소되어 질병관리본부와 참여 의료기관과의 지속적 협력을 통해 적정 검체 확보를 위한 시스템 개선이 필요하다. 그리고 폴리오바이러스의 해외유입 및 면역도 저하 가능성에 대비하여 국내유행 폴리오 발생에 대한 감시체계를 강화할 필요가 있으며, 신뢰도 높은 자료를 산출하기 위해 환자를 직접 상대하는 소아신경전문 의료진의 적극적인 참여가 요구된다. 이에 지역별 인구수 대비 편중차 해소, 적정 검체의 수집률 향상과 참여율을 높이기 위하여 참여 의료기관에 검체 채취법에 대해 홍보하고 있으며, 전년 대비 향후 개선될 것으로 기대하고 있다.


맺는 말

이 글에서는 2016～2017년 국내 급성이완성마비환자(AFP) 병원체 감시 현황을 서술하였으며, 국내 폴리오 의심 AFP 환자 발생의 주요 원인은 비폴리오 엔테로바이러스(Non-polio enterovirus, NPEV) 감염에 의한 것으로 확인되었으며, 임상적 특징과 유전형의 관계 등 역학적 정보는 국내 엔테로바이러스 감염에 대응하는 유용한 자료가 될 것으로 기대한다.
질병관리본부 바이러스분석과에서는 앞으로도 폴리오 국가표준실험실을 유지하고, 폴리오바이러스의 해외 유입 및 국내 발생에 대하여 급성이완성마비환자 감시시스템을 체계적으로 운영하여 폴리오 박멸 인증 국가 지위를 유지할 계획이다.


참고문헌

1. Savolainen-Kopra C, Blomqvist S. Mechanisms of genetic variation in polioviruses. Rev Med Virol. 2010;20(6):358-371.
2. Farrah Khan, Deblina Datta, Arshad Quddus, John F. Vertefeuille, Cara C. Burns, Jaume Jorba, Steven G.F. Wassilak. Progress toward polio eradication-worldwide, January 2016-March 2018. MMWR. 2018;67(18):524-528.
3. WHO. Confirmed international spread of wild poliovirus from Pakistan. Wkly Epidemiol Rec. 2011;86:437-444.
4. Dowdle WR, De Gourville E, Kew OM, Pallansch MA, Wood DJ. Polio eradication: the OPV paradox. Rev Med Virol. 2003:13(5):277-291.
5. Hull BP, Dowdle WR. Poliovirus surveillance: building the global polio laboratory network. J Infect Dis. 1997;175(Suppl 1):S113-S116.
6. WHO. Polio Bulletin. 2018;Issue No.20-Week 40(as of 10 October 2018)