감염병연구센터 바이러스질환연구과
신영현, 기미경, 김기순*

*교신저자 : tigerkis@nih.go.kr, 043-719-8410

Abstract

Recent translational studies of international HIV/AIDS cohorts

Shin Young Hyun, Kee Mee-Kyung, Kim Kisoon
Division of Viral Disease Research, Center for Infectious Disease Research, KNIH

The human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome (HIV/AIDS) cohort studies have benefited HIV clinicians and patient communities for over 30 years by presenting considerable information on HIV disease and its complications. Several research communities have gathered vast amounts of data from groups of HIV-infected persons who have been followed longitudinally. Since the first HIV cohort was started in 1984, the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) has been one of the largest and longest running studies on HIV natural history. In Europe, the Swiss HIV cohort study (SHCS) in 1988 and the Concerted Action on Seroconversion to AIDS and Death in Europe (CASCADE) study in 1997 were established; these multicenter-based prospective observational studies have been addressing various public health questions on HIV. All studies have been followed up with data collection on a semi-annual basis, including data of laboratory and clinical parameters. Here, we present an overview of research outcomes of the key HIV cohorts. Until now, these HIV cohort studies have provided basic scientific and clinical information on individuals living long-term with HIV and its many associated comorbidities. In 2006, the Korea National Institute of Health (KNIH) established the Korea HIV/AIDS Cohort Study. Along with the improvement in diagnostic and therapeutic methods for HIV infection prevention in Korea, we aimed to make another advances in HIV/AIDS control by conducting a national healthcare translational research about risk factors for progression to AIDS and death. We strive for producing reliable and statistically representative data and thus, contributing to AIDS prevention in Korea.

Keywords: HIV/AIDS, Cohort study, Public health, Natural history, Risk factor


들어가는 말

후천성면역결핍증(Acquired Immunodeficiency Diseases Syndrome, AIDS)을 일으키는 인간면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 감염은 1981년 미국에서 처음 발견된 이후 전 세계적으로 급격히 증가하였다. 1990년대 말까지 전 세계적으로 HIV 유병률과 발생률, AIDS 사망자 수가 지속적으로 증가하였으나 국제적 차원에서의 HIV 감염 예방관리 정책 수행으로 HIV 신규 감염이 감소하기 시작하였다. 그러나 아직도 인류를 위협하는 세계보건 문제로써 UNAIDS(the Joint United Nations Programme on HIV/AIDS)는 2017년 기준으로 3,690만 명이 HIV에 감염되어 있으며, 2017년 한해에 HIV에 새로 감염된 사람은 180만 명, AIDS 관련 사망자는 94만 명으로 추산하였다. HIV 신규 감염을 감소시키는데 주요 역할은 1997년 이후의 강력항레트로바이러스요법(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) 강력항레트로바이러스요법(Highly active antiretroviral Therapy, HAART - HIV 질병진전을 늦추고 생존기간을 연장시키는 데에 획기적인 성과를 나타내고 있음. 뉴클레오사이드 유사 역전사 효소 억제제(Nucleoside analogue reverse tranase inhibitor, NRTI)와 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제(Nonnucleoside reverse tranase inhibitor, NNRTI) 및 단백질 분해효소 억제제(Protease inhibitor, PI)와 같은 항바이러스제제 병합하는 요법임.)으로써 기회감염을 감소시켰고 감염인의 생존율을 증가시켰을 뿐 아니라 HIV 전파예방에 큰 영향을 주었다. HIV 감염 예방·관리정책 및 치료법의 발전은 미국과 영국, 스위스 등의 유럽에서 1980년대 초부터 HIV/AIDS 코호트를 구축하여 활발한 HIV/AIDS 연구가 뒷받침 되었다. HIV/AIDS 코호트 연구를 통하여 HIV 기초연구, 임상분야, 역학, 치료 효과 관련의 다수 연구결과를 발표하였고, 이를 근거로 예방‧치료 가이드라인을 개발하였으며 HIV/AIDS 예방정책 개발로 이어져 예방프로그램에 활용되는 등 다양한 분야에 기여하였다. 이 글에서는 성공적으로 구축‧운영되고 있는 선진 외국의 HIV/AIDS 코호트 연구의 내용, 성과와 방향을 살펴보고 우리나라에서 구축‧운영되고 있는 한국 HIV/AIDS 코호트 연구전략 수립에 참고하고자 한다.


몸 말

Multicenter AIDS Cohort Study (MACS)

Multicenter AIDS Cohort Study(MACS, http://aidscohortstudy.org)는 AIDS 환자를 처음 발견한 미국에서 구축한 최대 규모의 코호트 연구 중 하나이다. 이 코호트는 AIDS 자연사 규명, HIV 감염에 따른 임상적 질환발생 위험요인 분석, 미래의 연구자들을 위한 생물자원의 확보 등을 목표로 1984년 미국 4개 지역인 볼티모어(존스홉킨스대학), 시카고(노스웨스턴대학), 피츠버그(피츠버그대학), 로스앤젤레스(UCLA) 소재의 대학병원에서 시작되었다. MACS는 약 7,000명의 남성 동성애자(양성애자 포함)를 대상으로 HIV 감염여부와 관계없이 코호트에 등록하여 6개월 간격으로 추적 관찰을 진행하면서 병력, 행동, 삶의 질, 우울증, 일상생활활동, 항레트로바이러스요법에 대한 순응도 및 이를 포함한 약물에 관한 정보와 생물자원(혈장, 혈청, PBMC 등)을 수집하고 있다. 이 코호트는 미국 국립보건연구원(National Institute of Health, NIH)의 국립감염병알러지연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID)와 추가로 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI), 약물남용연구소(National Institute of Drug Abuse, NIDA) 정신건강연구소(National Institute of Mental Health, NIMH)와의 공동지원으로 운영되고 있다. 현재 MACS는 연간 87,000명이 추적조사 되고 있으며, 35,000여 명의 HIV RNA 측정, 8,900여 개의 변수 데이터, 10만 건 이상의 CD4+/CD8+ 비율 측정 등 많은 데이터가 축적되어있다. 특히, 이 코호트는 HIV 항체 양전자(seroconvertor), 낮은 CD4+ 세포수를 유지하면서 장기 생존하는 남성, CD4+ (세포수 HIV-CD4+ : HIV가 감염되면 CD4+를 가진 T 세포수가 현격히 감소함.)가 빠르게 감소한 경험 있는 남성, 지속적으로 HIV에 노출되었으나 감염되지 않은 남성 등 다양한 사례들을 보유하고 있다. 따라서 MACS는 이러한 데이터와 생물자원를 활용하여 HIV 감염 이전, 감염 시, 감염 이후와 항레트로바이러스요법 치료 전·후와 사망 원인 등을 규명한 우수한 성과들을 산출할 수 있었다.
MACS는 HIV 감염, 자연사 및 이와 관련된 바이러스, 숙주 및 환경 요인에 관한 연구결과를 약 1,500 여 편(2016년 기준)의 논문에 발표하였다(Figure 1). CD8+ 세포의 비율이 높은 사람일수록 HIV 감염에 저항성을 보이고[1], HIV 감염이 면역세포의 노화를 유발하고[2], CD4+ 세포(CD4+ 세포 : 면역세포로 환자의 면역체계가 얼마나 잘 작동하고 있는지를 보여주는 지표임.)의 CCR5 수용체(CCR5 수용체 : 케모카인 수용체로서 HIV가 세포내로 감염될 때 필요한 수용체임.)가 없으면 HIV에 감염되지 않는다는 것을 밝혔다[3]. HIV 감염 후 AIDS로의 질병 진행은 몇 년에 걸쳐서 일어나므로 HIV 감염 초기에는 CD4+ 세포수보다 바이러스 부하(바이러스 부하(viral load) : 혈액 내의 바이러스 농도, 바이러스 부하가 높을수록 항바이러스 치료를 하면 에이즈 및 사망 위험이 낮아짐.)를 측정해야 하며[4], HAART가 AIDS로의 질병 진행을 지연시킨다는 것을 밝혔다[5]. 이러한 연구결과는 여러 연구그룹에 의한 HIV로 인한 노화, 암·심장혈관·신경계질환·구강질환 등의 질병 발생에 대한 연구 확대로 이어졌다. 무증상 HIV 감염인의 정신 운동성(psychomotor)은 비감염인과 차이가 없었으며[6], HIV 감염인의 CD4+ 세포수 감소는 심혈관질환 발병 위험성을 증가시키는 것을 밝혔다[7]. 또한 코호트 연구는 수집된 임상자료와 생물자원을 활용한 실험연구 뿐 아니라, 진단법 개발, 치료제 개발 등과 같은 방법개발을 위한 자원으로도 활용되기도 하였다. 최근 HIV 저장소(reservoir) 크기를 측정하는 새로운 방법을 소개한 논문에서는 MACS에서 수집된 환자의 PBMC(Peripheral Blood Mononuclear Cell : 말초 혈액 단핵구를 의미하며, T cell, B cell, NK cell, Monocyte 등 면역세포로 이루어진 것임.)를 활용하여, 개발한 HIV 저장소 크기 측정방법의 유효성을 검증하였다[8]. 이처럼 MACS는 다방면으로 HIV/AIDS 분야 과학기술 발전에 기여하였다.



Swiss HIV Cohort Study (SHCS)

Swiss HIV Cohort Study(SHCS, http://www.shcs.ch)는 1988년 스위스에서 HIV에 대한 임상학적, 역학적, 사회과학적, 생물학적 연구를 위하여 HIV 감염의 공중보건학적 문제를 해결하고자 구축되었다. 다기관에서 16세 이상의 HIV 감염인을 코호트 대상자로 등록(12,500명)하였으며 이 코호트는 스위스 연방보건국(Federal Office of Public Health, FOPH)의 지원으로 운영되고 있다. 2003년부터는 스위스 모성 및 아동 HIV 코호트 연구(Mother & Child HIV Cohort Study, MoCHiV)와 통합되어 운영되고 있다. SHCS 등록자 중 18세 이상의 HIV 감염인은 스위스 보건당국에 신고된 전체 HIV 감염인의 약 45%, AIDS 환자의 약 69%, 항레트로바이러스 치료환자의 75%가 된다. 이들에 대한 장기간 추적조사 데이터를 보유하고 있어 스위스 HIV 감염인을 대표할 수 있는 자료라는 강점이 있다. SHCS 코호트의 연구 분야는 HIV 감염 성인 및 어린이에서 항레트로바이러스 치료의 문제점(약제 효과, 약제 내성 및 독성 포함), 항레트로바이러스 치료제에 대한 부작용 모니터링, 고령화되는 HIV 감염인에서 질병의 사회적 측면, 바이러스·숙주의 상호작용, HIV-1 전파특성 규명, 임신기간 중의 항레트로바이러스 치료가 수직감염에 미치는 영향 등이다. 1996년부터 수행한 코호트 연구를 통하여 약 1,000여 편의 우수한 논문를 산출하고 있다(Figure 2).
SHCS의 광범위한 연구 결과는 다음과 같이 스위스 HIV 환자관리 정책에 활용되고 있다. 첫 번째, 항바이러스제의 유효성과 부작용에 대한 추적조사 결과를 분석하여 항바이러스제 효능성을 평가하였다[11]. 두 번째, 항바이러스제제에 대한 약제내성 데이터는 IAS-USA 2008년의 약제내성 검사에 대한 새로운 권고안의 기초자료로 활용되었다. 인구학적 측면에서 HIV-1 약제내성 발생에 대한 장기추적 조사, 1차 치료실패 후 치료법 변경에 의한 내성 출현 등의 연구결과를 발표하였다(12). 세 번째, HIV 감염인의 기회감염 예방 및 치료에 대한 가이드라인 제정에 기여하였다(13). 네 번째, HIV 감염인의 전 게놈연구 프로젝트(genome-wide association study)를 처음으로 시작하였고, 감염인에서의 약물유전학적 영향도 분석하였다[14]. SHCS는 http://www.hiv-pharmacogenomics.org에 이와 관련된 결과를 제공하고 있다. 다섯 번째, 수직감염을 예방하려면 제왕절개를 해야 하며, 임신 중에 항바이러스제 복용은 조산아 발생률을 증가시킨다는 연구결과를 발표하였다[15].



Concerted Action on Seroconversion to AIDS and Death in Europe (CASCADE)

Concerted Action on Seroconversion to AIDS and Death in Europe(CASCADE, http://www.ctu.mrc.ac.uk/cascade)는 1997년에 유럽 10개국(프랑스, 이탈리아, 영국, 네덜란드, 덴마크, 스위스, 노르웨이, 독일, 그리스, 스페인), 호주, 캐나다 연구자들이 협력하여 구축되었다. 현재는 호주, 캐나다 및 아프리카 등 유럽 15개국 주요 HIV 기관의 역학자, 통계학자, 바이러스 학자 및 임상의 네트워크로 이루어져 있다. 이 코호트는 HIV 항체양전(seroconversion - HIV 감염 후 인체내에서 HIV 항원에 대한 반응성 항체가 만들어지는 시기임. 사람에 따라 HIV 노출된 후 2주에서 3개월 정도 걸릴 수 있음.) 시기가 추정되는 감염인을 대상으로 300여 개 병의원에서 21,000명 이상의 HIV 감염인을 등록하였다. 코호트에 대부분 HIV 항체양전 시기가 잘 추정되는 감염인을 등록하는 것이 CASCADE의 주요 특성인데, 이는 초기 HIV 감염과 항체양전 시기에 대한 지식이 요구되는 연구에 활용하기 위해서다. 또한 지역적 및 국가적으로 개별 코호트로 모집된 HIV 항체양전자를 지속적으로 추적 조사함에 따라 여러 다른 집단의 자료를 결합하는 연구를 할 수 있어 단일집단 자료 활용 연구만으로는 해결될 수 없는 문제를 해결할 수 있는 이점이 있다.
CASCADE는 새로 감염된 환자의 특성, HIV 전파경로, HIV 감염의 단기 및 장기적인 특성을 모니터링하고 있다. 최근에는 HIV 바이러스의 방향성(tropism - HIV 바이러스 방향성(tropism): HIV는 감염시에 CCR5 수용체를 이용하는 R5 바이러스와 CXCR4 수용체를 이용하는 X4 바이러스가 있음.)에 따른 감염 후 질병 진행 속도 차이를 평가하였으며, X4 방향성을 가진 HIV에 감염이 되면 질병이 빠르게 진행되는 것을 발견하였다[9]. 또한 유럽 전역의 여러 환경에 있는 HIV 감염인 15,875명의 바이러스 부하, CD4+ 세포수, 치료 시작 시기 등을 조사하여 시간경과에 따른 HIV 독성 변화를 관찰한 결과, HIV 독성 및 감염성이 시간이 지남에 따라 증가한다는 것을 밝혀[10], HIV 공중보건 정책에 유용한 결과를 산출하였다.


맺는 말

HIV 유병률이나 AIDS 발생률은 인종적, 문화적 생활환경 등의 차이로 다르며, 아울러 감염경로, 기회감염의 종류 및 발생빈도 등도 국가마다 다르게 나타난다. 그러므로 우리나라 HIV/AIDS의 역학적 임상적 특성을 규명하여 국내 실정에 맞는 예방과 관리대책, 치료지침 제정이 필요하다. 이를 위하여, 국립보건연구원에서는 2006년부터 국가차원의 HIV 감염의 질병진전, AIDS 발생 또는 사망에 이르는 위험요인 등을 규명하기 위하여 HIV/AIDS 코호트를 구축(1천 명)하여 운영 중에 있다. 최근에는 HIV/AIDS 코호트 자료를 활용하여 국내 HIV 감염인에서 항레트로바이러스 치료 시 순응도가 낮은 환자의 원인을 분석하였고[16], 국내 HIV 감염인의 신장질환 발병률 및 위험인자, HIV 감염경로에 관한 연구결과를 발표하였다[17].
앞으로 한국 HIV/AIDS 코호트는 대표성 있는 국가 통계를 산출하여 국내 HIV 감염인 및 환자관리 정책의 근거를 제공하고자 한다. 이를 위하여 지속적으로 국내 HIV 감염인에 관한 신뢰성 있는 자원 (데이터·생물자원)을 수집하고 자원의 고품질을 유지/관리하여 국내 HIV 감염 환자의 기회감염 위험요인, 질병 진전 및 치료 효과를 규명하는 등 국가 차원의 보건의료 중개연구 활성화로의 도약을 준비하고 있다.


참고문헌

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