소아폐렴 환자에서 호흡기 병원체 감시현황 분석

질병관리본부 감염병분석센터 세균분석과
정상운, 김소현, 김환희, 이채영, 유재일, 황규잠*

*교신저자 : kyuhwang61@korea.kr, 043-719-8110

초록

12세 미만의 소아 폐렴환자에서 병원체별 분포양상 및 항생제 내성률을 확인하기 위하여 27개 협력병원 감시망으로 내원하는 소아 폐렴환자를 대상으로 임상증상 파악과 검체를 채취하여 호흡기세균 배양 및 유전자 검사를 실시하였고 양성 분리균주에 대한 항생제 내성검사를 실시하였다. 수집된 호흡기 검체(비인후도말물 혹은 객담) 527건 중 55.6%에서 세균 병원체가 확인되었다. 세균의 경우 마이코플라스마 폐렴균의 검출율(26.4%)이 가장 높았고 포도상구균과 폐렴사슬알균의 순서로 확인되었다. 월별 분포동향에서 세균의 검출율은 마이코플라스마 폐렴균과 폐렴사슬알균이 2018년 11월과 2019년 4월에 증가하였고, 헤모필루스 인플루엔자균은 2019년 4월과 5월에 증가하는 것으로 나타났다. 양성 분리균주에 대한 MIC 기반의 항생제 감수성 검사에서 녹농균은 내성주가 확인되지 않았으나 헤모필루스 인플루엔자균은 암피실린(ampicillin)과 아목살린/클라블라네이트(amoxicillin/ clavulanate)에 대해 내성을 나타내었다. 폐렴사슬알균의 경우는 에리스로마이신(erythromycin), 아지스로마이신(azithromycin), 세파클러(cefaclor), 세프록심(cefuroxime)에 95% 이상의 높은 내성을 나타내었다. 폐렴막대균은 암피실린(ampicillin)과 세파졸린(cefazolin)에 대해 모두 내성을 나타내었고 포도상구균은 암피실린(ampicillin)과 페니실린(penicillin)에 93% 이상의 높은 내성을 나타내었다. 또한 마이코플라스마 폐렴균의 경우는 마크로라이드계 항생제 내성과 관련된 23S rRNA 유전자 변이형의 비율이 50%로 확인되었다. 이상과 같이 본 소아폐렴 병원체 감시망 운영을 통해 확보된 결과들의 지속적인 축적으로 국내 소아 호흡기질환 관리정책 수립을 위한 과학적 근거자료로 활용될 것이다.

주요 검색어 : 소아폐렴, 세균, 바이러스, 병원체 분포, 항생제 내성

  들어가는 말

급성호흡기감염증(Acute respiratory infections, ARIs)은 병원체 감염에 의해 발생하는 급성의 호흡기질환으로 정의할 수 있으며, 발생부위에 따라 상기도감염증(Upper respiratory infections, URIs)과 하기도감염증(Lower respiratory infections, LRIs)로 구분할 수 있다[1]. 하기도감염증에 대표적 질환인 급성기관지염(Acute bronchitis)과 급성폐렴(Acute pneumonia)은 기침, 호흡곤란, 청명음, 객담, 수포음 등의 유사한 증상을 나타내나 흉부방사선에서 확인되는 폐침윤으로 폐렴을 구분 진단할 수 있다[2]. 임상증상이 유사한 급성호흡기감염증은 다양한 원인병원체에 의해 발생하며, 호흡기를 통한 전파가 용이하여 집단 내 확산 가능성이 높다. 따라서 원인병원체의 확인은 적합한 약제 선택으로 환자 치료효과를 높일 수 있고, 격리조치 등과 같은 병원체별 환자, 접촉자 관리지침을 적용함으로서 가족 내 혹은 집단 내 추가 확산을 차단하는데 중요한 기본이라 할 수 있다.
병원체 감시사업을 통하여 호흡기질환에서의 병원체별 발생 동향과 분포 양상을 확인하고 유행 특성에 대한 분석 자료의 축적으로 특정 병원체의 유행 양상을 조기에 파악하여 전파를 차단할 수 있는 효과적인 예방대책을 마련함과 동시에 유행 시기별 환자에 대한 적절한 진료지침을 제시하는 등 국가적인 정책수립에 필요한 과학적 근거자료를 확보하는 것이 필요하다.
상기도감염증과 폐렴 등의 중증질환에서 10세 미만의 소아가 차지하는 비율이 각각 18.8%와 44.6%로 분석되었고(2017년도 보건복지부 보도자료), 10세 미만의 소아입원환자에서 폐렴이 전체 2위를 나타내고 있는 것으로 확인되고 있다(2015년도 심평원 보건의료빅데이터개방시스템). 그러나 국내 소아폐렴을 대상으로 한 병원체 감시 및 특성 분석에 대한 자료는 미비하지만 특히 바이러스에 비해 세균 병원체의 보고 자료는 거의 없는 실정이다[3].
이 글에서는 국내 소아폐렴환자에서 병원체 분포에 대한 자료를 수집하기 위해 2018년도부터 호흡기병원체 감시망 운영으로 확인된 병원체의 검출 양상에 대해 기술하고자 한다.

  몸 말

감시망 구성 및 운영 체계

소아폐렴의 경우 6개 권역(서울, 경기, 충청, 강원, 전라, 경상) 광역도시 소재의 2, 3차 병원 27개소를 대상으로 협력병원 감시망을 구성하였다. 내원하는 소아 호흡기질환자 중 폐렴으로 확인된 환아의  호흡기검체로서 비인후도말물과 객담을 채취하여 검사실로 수송하였고, 호흡기세균 8종, 폐렴사슬알균, 헤모필루스 인플루엔자균, 포도상구균, 폐렴막대균, 녹농균, 마이코플라스마 폐렴균, 클라미디아 폐렴균, 백일해균에 대하여 실험실검사를 수행하였다. 이중 폐렴사슬알균, 헤모필루스 인플루엔자균, 포도상구균, 폐렴막대균, 녹농균의 5종은 배양검사를 실시하였고, 마이코플라스마 폐렴균, 클라미디아 폐렴균, 백일해균은 유전자검사와 배양검사를 병행하였다.

수집 검체 특성

감시망에 등록된 소아폐렴 환자들의 연령별 분포는 그림 1과 같이 98.5%가 12세 미만의 소아 이었으며, 5세 이하 연령이 69.3%를 차지하였다. 또한 성별 비율은 여아가 51.6%로 남아 48.4%에 비해 약간 높았다. 또한 이들로부터 수집된 18개의 임상증상 중에서 기침이 96.0%로 가장 높았으며, 발열은 82.9%, 객담 증상은 82.0%로 그 다음을 나타내었다. 이외에도 콧물 63.4%, 수포음과 천명음이 각각 59.0%와 25.8%로 확인되었다(그림 2).

병원체 확인율

수집된 총 527개 검체 중 293개 검체에서 세균 병원체가 확인(55.6%) 되었다. 본 연구에서 확인된 8종의 세균 병원체 중 마이코플라스마 폐렴균이 26.4%로 가장 높았고, 포도상구균이 14.6%로 그 다음을 차지하였다(그림 3). 폐렴사슬알균의 경우도 12.3%의 비율을 나타내었고 헤모필루스 인플루엔자균은 3.0%의 비율로 확인되었다. 녹농균과 폐렴막대균의 검출비율은 각각 1.7%와 0.9%를 나타내었다. 이외에도 백일해균과 클라미디아 폐렴균도 각각 1.1%와 0.8%의 낮은 비율로 검출되었다.

월별 병원체 분포 동향

세균 병원체의 경우 마이코플라스마 폐렴균의 검출율이 전반적으로 높았으며 사업기간 동안 25% 내외를 유지하였다. 포도상구균의 경우는 월별로 유사한 검출율을 나타내었으며, 폐렴사슬알균의 경우 2018년 11월에 23%로 증가했다가 감소한 후, 2019년 3월에서 5월까지 약 12% 내외의 검출율을 유지하였다. 헤모필루스 인플루엔자의 경우 2019년 2월, 4월, 5월에 5% 내외로 검출되었다(그림 4).

분리균주의 항생제 내성 현황

본 연구에서 분리균주가 확보된 세균 병원체는 녹농균 9주, 헤모필루스 인플루엔자균 15주, 폐렴사슬알균 65주, 폐렴막대균 5주, 포도상구균 76주 이며, 분리된 병원체 전수에 대하여 항생제 내성 현황을 확인하였다.
녹농균의 경우는 총 9균주가 분리되어 15종 항생제에 대한 검사를 시행하였으나 내성균주가 확인되지 않았으며, 헤모필루스 인플루엔자균의 경우 암피실린(ampicillin)과 아목실린/클라블라네이트(Amoxicillin/ clavulanate)에 대한 내성이 각각 73.3%와 46.7%를 나타내었으며 트리메토프림/설파메톡사졸(Trimethoprim /Sulfamethoxazole)에 대해서도 26.7%의 내성률을 나타내었다(그림 5). 

폐렴사슬알균의 경우 여러 항생제에 대한 내성률이 높은 것으로 확인되었다. 마크롤라이드(Macrolide) 계열의 아지스로마이신(azithromycin)과 에리스로마이신(erythromycin)에 대해서 93.8%의 내성률을 나타내었고 세파클러(cefaclor), 세프록심(cefuroxime)에 대해서도 각각 98.5%와 96.9%의 높은 내성률이 확인되었다. 이외에도 클린다마이신(clindamycin), 메로페넴(meropenem), 테트라사이클린(tetracyclin)에  대해서도 73.8%, 61.5%, 81.5%의 내성률을 나타내었다. 그러나 세포탁심(cefotaxime)과 세트리악손 (ceftriaxone)에 대해서는 7.7%의 낮은 내성률을 보였고 레보플록사신 (levofloxacin)에 대해서는 내성률을 나타내지 않았다(그림 6).

폐렴막대균의 경우 암피실린(ampicillin)과 세파졸린(cefazolin)에 대해 100%의 내성률을 나타내었으며, 세포시틴(cefoxitin)에는 60%의 내성률을 나타내었다. 그 외 세팔로스포린계열 항생제와 겐타마이신(gentamicin), 메즐로실린(mezlocillin), 피페라실린(piperacillin) 등에 40%의 내성률을 나타내었으며 사이프로플록사신(ciprofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin)  등에는 내성을 나타내지 않았다(그림 7).

포도상구균의 경우 암피실린(ampicillin)과 페니실린(penicillin)에 대해서 93.4%와 94.7%의 높은 내성률을 나타내었고, 마크로라이드계와 세팔로스포린계, 카바페넴계 항생제에 대해 43%～51%의 내성률을 보였으나 퀴놀론계 항생제에 대해서는 내성이 없거나 1.3% 수준으로 매우 낮았다(그림 8).

  맺는 말

2018년부터 실시한 국내 소아폐렴 환자에서 확인된 병원체의 분포 현황과 항생제 내성 현황에 대하여 분석하였다. 본 감시망에 편입되어 검체가 수집된 환자군의 98.5%가 12세 미만의 소아 연령군이었으며(n=519) 남아/여아의 비율도 편향되지 않았다(그림 1, 2). 전형적인 급성폐렴에서 확인되는 임상증상은 기침 80%, 객담은 60～80%, 흉통 30%, 오한 40～50%, 발열 68～78%, 수포음 80%인 것으로 보고되고 있는데[2], 본 감시망 대상 환자의 임상증상도 유사하게 나타나는 것으로 확인되어(그림 3) 감시망 대상 환자의 선정은 적합한 것으로 사료된다.
본 연구에서 확인된 세균병원체 검출율은 55.6%로 국외 소아대상 연구결과와 유사하였으며[4], 일부 검출율의 차이[5]를 나타내는 것은 분석하는 검체 종류의 차이에 기인하는 것으로 추정된다. 본 연구에서 수집된 검체 종류는 비인후도말/흡입(Nasopharyngeal swab/aspirate)과 객담검체가 각각 86.1%와 13.7%이었고 배양검사를 통해 병원체를 확인하였으나 미국 질병통제예방센터(CDC) Etiology of Pneumonia in Community(EPIC) 연구팀에서는 세균에 대한 검사를 대부분 혈액배양 및 혈액 PCR 검사를 통해 수행하였고 비인두/구인두 도말(Nasopharyngeal/Oropharyngeal swab)에 대해서는 오직 바이러스 PCR 검사만을 수행하여 본 연구에서 수행한 병원체 검출방법과 차이를 나타내었다. 비인후도말/흡입(Nasopharyngeal swab/aspirate)의 경우 세균 병원체에 있어서 상재균으로의 보균가능성 때문에 소아처럼 객담 시료를 채취하기 어려운 경우에 한해서 배양검사에만 제한적으로 사용된다[6,7,8]. 따라서 이러한 부분을 고려하였을 때 본 연구결과에서의 병원체 검출율은 국외 보고 자료와 유사한 것으로 사료된다.
일반적으로 소아폐렴 환자에서 확인되는 병원체는 바이러스의 경우 호흡기세포융합바이러스(respiratory syncytial virus), 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza virus), 아데노바이러스(adenovirus), 라이노바이러스(rhinovirus) 등이며, 세균의 경우는 폐렴사슬알균, 포도상구균, 헤모필루스 인플루엔자균, 클라미디아 폐렴균, 마이코플라스마 폐렴균 등이 알려져 있다[9]. 본 연구에서도 세균의 경우 마이코플라스마 폐렴균, 포도상구균, 폐렴사슬알균의 순으로 검출되어 유사한 결과를 나타내었다. 다만 균종별 검출율의 경우는 병원체별 발생주기 및 유행 특성에 따라 차이를 나타내는 것으로 사료된다. 특히 마이코플라스마 폐렴균의 경우는 3～4년 주기의 발병 증가 양상을 나타내고 있어 발병 증가 시기에는 검출율이 크게 증가하는 양상을 나타낸다. 본 연구결과에서도 마이코플라스마 폐렴균의 검출율이 높게 나타난 것은 이러한 특성이 반영된 것으로 추정되는데 국내에서는 이미 2007년, 2011년, 2015년에 3～4년을 주기로 하는 마이코플라스마 폐렴균에 의한 호흡기질환이 증가된 것으로 보고되어 있어 최근에 재유행 가능성이 높아졌기 때문이다[10,11].
이와 함께 마이코플라스마 폐렴균의 경우 마크로라이드계 항생제에 대한 내성균의 증가가 중요한 문제로 지적되고 있는데, 국내의 경우 오지은 등이 2000～2003년 수집 검체에서 확인한 결과 내성균의 비율은 1.6%의 낮은 비율로 확인되었으나[12], 장명웅 등에 의해 보고된 결과에서는 2002～2005년 수집된 균주 중 48.8%가 내성균주인 것으로 보고되었다[13]. 질병관리본부 세균분석과에서 수행중인 감시망에서는 2010년부터 내성균주가 확인되었고 14.5%～50.0%의 비율로 내성균이 검출되었다. 본 연구에서는 마이코플라스마 폐렴균 양성으로 확인된 검체 중 전체 내성률은 50.4%이었으며 월별 내성균 비율은 2019년 1월을 제외하고 2018년 10월에서 2019년 2월까지 40%～50%의 비율을 나타내었고 2019년 3월 이후 점차 감소하여 5월에는 약 25%까지 감소하는 양상을 나타내었다(그림 9). 따라서 본 감시사업 중에서는 마이코플라스마 폐렴균의 검출율뿐만 아니라 내성균 증가에 대한 집중적인 모니터링이 필요할 것으로 사료된다.

 마이코플라스마 폐렴균 외 다른 세균병원체의 경우, 2010년 지역사회획득 폐렴의 치료지침 권고안에 따르면[14], 폐렴사슬알균의 경우 페니실린계와 퀴놀론계에 대해서는 낮은 내성률을 나타내고, 일부 세팔로스포린계 항생제와 마크로라이드계에 비교적 높은 내성을 나타낸다고 보고하고 있다. 본 결과에서도 세파클러(cefaclor)와 세프록심(cefuroxime) 등 2세대 경구용 세팔로스포린계 항생제에 대해서 각각 98.5%와 96.9%의 높은 내성을 나타낸 반면 3세대 세팔로스포린계인 세포탁심(cefotaxime)과 세포트리악손(ceftriaxone)에 대해서는 모두 7.7%의 낮은 내성률을 나타내고 있다. 또한 마크로라이드계 항생제에 대해서도 높은 내성을 나타내고 있으나 페니실린계와 퀴놀론계에 대해서는 낮은 내성률을 보이고 있어 기존에 보고된 내용과 유사한 결과를 나타내었다. 헤모필루스 인플루엔자의 경우 암피실린(ampicillin)에 대해서 다소 높은 내성률이 아목실린/클라블라네이트 (amoxicillin/clavulanate), 세프록심(cefuroxime), 레보플록사신(levofloxacin) 등에 대해서는 낮은 내성률이 보고되어 있으며, 본 연구에서도 유사하게 암피실린(ampicilline)과 아목실린/클라블라네이트 (amoxicillin/clavulanate)에 대해 높은 내성률이 확인되었다. 추가로 녹농균, 폐렴막대균, 포도상구균의 항생제 내성검사 결과 역시 2017년 국가항균제내성균조사연보[15]와 유사한 결과를 나타내는 것으로 확인되었다.
이상과 같이 세균분석과에서는 소아 연령을 대상으로 하여 호흡기질환에 대한 병원체 감시망을 구성하여 운영하였고, 이 원고에 그 결과를 분석하여 보고하였다. 소아폐렴의 경우 전 세계적으로 연간 약 1억 5천 6백만 건이 발생하고, 5세 미만 소아에서 전체 사망의 약 19%를 차지하는 등 국가적 관리가 필요한 질환이다. 또한 2003년과 2010년에 폐렴구균 백신이 국가예방접종으로 도입됨에 따라 소아폐렴에서 병원체 분포 양상 및 발생률에 미치는 영향에 대하여 체계적이고 장기적인 분석연구가 필요할 것으로 사료된다. 이를 위하여 소아폐렴에 대한 병원체 감시사업에서는 다년도 사업운영을 통하여 소아폐렴에서의 병원체 분포 동향에 대한 축적된 결과를 산출하고 분리된 병원체의 내성 등의 특성 정보 분석 결과를 확보하여 국내 소아폐렴 정책에 필요한 근거자료를 산출하고자 한다.

  참고문헌

1. Disease Control Priorities in Developing Countries. 2nd Edition. Jamison DT, Breman JG, Measham AR, et al. Washington (DC): World Bank; 2006.
2. 장준. 지역사회폐렴. 대한내과학회지. 2000;58(2):129-144.
3. 전유훈, 김정희. 국내 소아 지역획득폐렴의 치료. AARD. 2017;5(4):177-184.
4. Juven, T. et al. Etiology of community-acquired pneumonia in 254 hospitalized children. Pediatr. Infect. Dis J. 2000;19(4):293-298.
5. Jain, S. et al. Community-Acquired pneumonia requiring hospitalization among US children. N. Engl. J. Med. 2015;372(9):835-845.
6. Heldlund, J. et al. Nasopharyngeal culture in the pneumonia diagnosis. Infection. 1990. 18(5):283-285.
7. Stralin, K. et al. Etiologic diagnosis of adult bacterial pneumonia by culture and PCR applied to repiratory tract samples. J. Clin. Microbiol. 2006;44(2):643-645.
8. Stralin, K. Usefulness of aetiological tests for guiding antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. Int. J. Antimicrob. Agents. 2008;31(1):3-11.
9. Mcintosh, K. Community-acquired pneumonia in children. N. Engl. J. Med. 2002;346(6):429-437.
10. 정상운, 김소현. 호흡기질환별 마이코플라스마 폐렴균 검출율과 P1 genotyping 분포 분석. PHWR. 2014;7(9):177-180.
11. 위화연 등. 최근 3번의 대유행 동안 한국 소아에서 발생한 마이코플라스마 폐렴의 임상적 특징. AARD. 5(1):8-14.
12. 오지은 등. Mycoplasma pneumoniae의 macrolide 내성과 연관된 유전자 변이의 검출. Korean J. Pediatrics. 2010;53(2):178-183.
13. Chang MW et al. Isolation of Mycoplasma pneumoniae and antimicrobial susceptibilities of the isolates. J. Life Science. 2005;15:863-870.
14. 송재훈, 정기석. 지역사회획득 폐렴의 치료지침 권고안. J. Korean Med. Assoc. 2010;53(1):20-42.
15. 질병관리본부. 2017 국가 항균제 내성균 조사 연보. 2018.

① 이전에 알려진 내용은?
국내 소아폐렴 연구에서 세균성 병원체는 마이코플라즈마 폐렴균, 폐렴사슬알균, 폐렴막대균, 포도상구균 등이 알려져 있다.

② 새로이 알게된 내용은?
마이코플라스마 폐렴균의 검출율이 다른 병원체에 비해 상대적으로 높게 확인이 되었고, 내성률도 50%에 달하고 있는 것으로 확인되었다.

③ 시사점은?
검체 채취 및 감시망 구성이 어려운 소아폐렴환자 대상의 병원체 감시망 구축으로 세균성 병원체의 분포 현황 및 항생제 내성 현황에 대한 주요 자료 확보가 예상된다.

Abstract

Analysis of surveillance results of pathogens from acute pneumoniae patients in children

Jung Sang Oun, Kim Sohyeon, Kim Hwanhee, Lee Chae Young, Yoo Jaeil, Hwang Kyuhjam
Division of Bacterial Diseases, Center for Laboratory Control of Infectious Disease, KCDC

To know distribution status of pathogen in pediatric pneumonia and to confirm resistance rate for antibiotics of isolated bacterial pathogen, we had constructed hospital-based surveillance network with 27 regional cooperative hospitals, collected specimens from pneumonia patients in child with clinical signs, and performed laboratory tests for detection of bacterial/viral pathogen. If bacterial pathogens were isolated, their drug resistant patterns were confirmed by  antibiotics susceptibility test. As the results, pathogens were identified from 92.2% of the collected specimens. The confirmed rate of viral pathogen (74.8%) was slightly higher than bacterial pathogen (55.6%). In the case of bacteria. Mycoplasma pneumoniae showed most high detection rate, followed by Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. In virus, the highest one was human rhinovirus, followed by respiratory syncytial virus, metapneumovirus, adenovirus, bocavirus, parainfluenza virus, influenza virus, and coronavirus. In the analysis of monthly distribution status, positive rate of M. pneumoniae and S. pneumoniae increased in November 2018 and April 2019. Haemophilus influenza showed increased positive rate in Arpil and May 2019.  In the case of viral pathogens, respiratory syncytial virus was detected high in November and December 2018. Then detection frequency of human rhinovirus was increased from February to May 2019. Metapneumovirus and parainfluenza virus also slightly increased in April 2019. Drug resistant pattern in bacterial pathogens, there was no resistant strain in Pseudomonas aeruginosa. However, resistance in ampicillin and amoxicillin/clavulanate was confiremd in H. influenzae. S. pneumoniae also showed high resistance in erythromycin, azithromycin, cefaclor and cefuroxime. High resistance in ampicillin and cefazolin was observed in Klebsiella pneumoniae and also high resistance in ampicillin was confirmed in S. aures. In the case of M. pneumoniae, the ratio of genetic variant type in 23S rRNA gene related to macrolide resistant was confirmed as 50.4%. As the conclusion, the analysis results obtained from this pathogen surveillance study in pediatric pneumonia will be used as a scientific basis for policy making of management of pediatric respiratory diseases.

Keywords: Pediatric pneumonia, Bacteria, Virus, Pathogen distribution, Antibiotics resistance