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미치료 HIV/AIDS 감염인의 항레트로바이러스제 내성주 변이 양상
  • 작성일2015-07-02
  • 최종수정일2015-07-02
  • 담당부서에이즈․종양바이러스과
  • 연락처043-719-7166
미치료 HIV/AIDS 감염인의 항레트로바이러스제 내성주 변이 양상
The Trend of Drug Resistance in Antiretroviral Drug-naive Patients with HIV/AIDS

질병관리본부 국립보건연구원 면역병리센터 에이즈․종양바이러스과
최주연, 기미경, 강춘


Abstract


The use of antiretroviral drugs has reduced the morbidity and mortality of patients with HIV/AIDS. Since zidovudine has been introduced to South Korea in 1991, more than 20 antiretroviral drugs have been used in both drug-naive patients and highly active antiretroviral therapy-experienced patients with HIV/AIDS. The genetic variation of the protease and reverse tranase of HIV-1 in the plasma of antiretroviral drug-naive patients was analyzed in order to estimate the prevalence of drug-resistant variants among them and to predict their drug resistance. There has been no significant increase in the prevalence of drug resistance among antiretroviral drug-naive patients infected with HIV-1 for the last 14 years in South Korea, although its prevalence increased a little since 2012.


  1983년 에이즈의 원인 병원체가 HIV인 것으로 밝혀진 이후, 1987년 핵산계열 역전사효소억제제인 지도부딘(zidovudine, AZT)이 미국 FDA으로부터 승인된 첫 항레트로바이러스제로 HIVAIDS 감염인 치료에 사용되기 시작하였다. 1990년대 중반 이후 항레트로바이러스제 병합요법이 HIV/AIDS 감염인 치료에 사용이 되기 시작한 후로 20년이 경과하였다. 전 세계적으로 단일 약제로는 6계열, 25종이 항레트로바이러스제 병합요법에 활용되고 있으며, 현재도 많은 새로운 약제들이 개발되고 있다[1, 2]. 광범위한 항레트로바이러스제의 사용은 감염인의 생존기간을 연장시켜 급격한 사망률 감소효과는 보였으나, 1993년 항레트로바이러스제 내성이 처음으로 보고된 이후, 내성주 출현이 점차 증가되어 항레트로바이러스제 치료효과 감소, 치료의 어려움 및 치료비용 지출을 심화시키고 있다. 본 글에서는 국내 미치료 HIV/AIDS 감염인에서의 내성주 변이 양상과 국제보건기구(World Health Organization, WHO)의 HIV 약제내성 보고서에 따른 해외 현황을 간략히 소개하고자 한다.

국내 미치료 HIV/AIDS 감염인의 내성 현황
  1991년부터 지도부딘의 국내사용을 시작으로 약 20종 이상의 항레트로바이러스제들이 HIV/AIDS 감염인을 위해 항레트로바이러스제 병합요법으로 사용되고 있다. 그러나 20여년 이상 항레트로바이러스제의 지속적인 사용으로 인해, 기존에 일반적으로 사용되어 왔던 약제에 대한 내성 문제 및 새로운 약제 도입 시 치료 활용 가능성이 이슈가 되고 있다. 질병관리본부 국립보건연구원은 HIV 내성주 감시사업의 일환으로 1999년부터 미치료 감염인을 대상으로 한 내성주 감시를 시작하였으며, 2004년부터 2014년까지 HIV/AIDS감염인 진료병원으로부터 치료경과 모니터링을 위한 항레트로바이러스제 내성검사를 의뢰받아 수행하였다. 1999년부터 2014년까지 전체 신규 감염인의 약 16%인 1,309명(1999-2014년에 보고된 전체 신규 감염인: 8,176명)의 미치료 HIV/AIDS 감염인을 대상으로 항레트로바이러스제 내성주에 대한 내성 유전자 특성을 분석한 결과, 83명(6.3%)이 적어도 한 가지 이상의 약제계열에 대한 내성이 있을 것으로 예측되었다(Figure 1).

1999년부터 2011년까지는 항레트로바이러스제 계열별 약제내성도가 5% 미만으로 큰 변동이 없었으나, 2012년부터 기존과 달리 단백질분해효소억제제 관련 내성도가 소폭 상승하는 추세임을 확인할 수 있었다. 핵산계열 역전사효소억제제 및 비핵산계열의 역전사효소억제제도 꾸준히 증가하는 추세이다.
본 결과는 질병관리본부 국립보건연구원으로 항레트로바이러스제 내성검사가 의뢰된 미치료 감염인만을 대상으로 분석된 결과로 국내 모든 미치료 감염인을 대표하지는 못하나, 연도별 추이 양상은 미국[3-5] 및 유럽·캐나다·일본·영국 등의 선진 국가들에서 보고하였던 2010년 이전에 미치료 환자군에서 전파되는 약제내성(transmitted drug resistance) 10-15%의 결과와 비교했을 때[6-10], 2013년 이후로 국내에서도 이와 유사한 수준으로 증가하고 있음을 알 수 있다.


국제보건기구의 2012년 HIV 약제내성 보고서 소개[11]
  2003년부터 2010년까지 저소득·중산층 국가의 HIV 약제내성 현황을 정리한 WHO ‘2012 HIV 약제 내성 보고서’의 주요내용 요약으로 첫째, 최근 HIV에 감염된 환자군에서 약제내성과 특히 비핵산계열의 역전사효소억제제에 대한 내성이 증가하는 양상임이 보고되었다. 둘째, 획득된 약제내성(acquired drug resistance)과 관련하여, 1차 치료(first-line therapy)에 실패한 환자들에게 표준 2차 치료(standard second-line treatment combinations)가 효과적임이 보고되었다. 셋째, 약제내성 감시는 효과적인 항레트로바이러스제 치료를 위해 중요한 정보를 제공해 준다고 제시하고 있다. 또한, 저소득·중산층 국가에서 HIV 약제내성이 다소 증가하는 추세이기는 하나, 자료 수집의 제한으로 해석에 대해 일부 제한점이 있음을 한계점으로 제시하였으며, 항레트로바이러스제 치료 정책에 있어 최적화된 프로그램 계획과 관리를 위해서는 국가적 차원의 정기적인 내성주 감시(routine surveillance of transmitted and acquired HIV drug-resistance)의 필요성을 제안하였다.

HIV 약제내성은 전파된 약제내성(transmitted resistance)과 획득된 약제내성(acquired resistance)으로 분류된다(Table 1). 조사된 지역에서 중등도 수준의 전파된 약제내성(moderate levels of transmitted drug resistance)은 18%(2004-2006)에서 32%(2007-2010)로 증가되는 양상을 보였다(Table 2).

저소득·중산층 국가에서 약 5,000명 이상의 감염인을 대상으로 조사된 자료에 따르면, 획득된 약제내성 (acquired drug resistance)은 약 90% 이상이 12개월 이내에 성공적인 치료에 도달하여 생존하고 있으며, 치료실패환자군(people with virological failure)에서 72%는 주로 핵산계열의 역전사효소 및 비핵산계열의 역전사효소억제제 관련 내성을 보유하고 있음을 보고하였다. 나머지 28%는 약제내성 변이체는 없으나 낮은 약물 순응도, 고가의 2차 치료로 전환하지 못하는 등 다양한 치료를 방해하는 치료 실패 요인들이 보고되었다.
HIV 약제내성을 예방하기 위해서는 약제내성 변이체 출현과 관련된 요인들에 대한 주기적인 모니터링이 필요하다. 『집단에서의 치료 순응도가 얼마나 좋은지(정시 복용), 단일 또는 2종 약제 치료 등으로 HIV 약제내성을 촉진시키는 조제투약방식이 있는지, 통상적으로 조제되는 항레트로바이러스 약제의 재고 부족(약제 공급의 지속성), 감염인들 중 항레트로바이러스제 치료를 받고 있는 사람들의 범위』와 같은 지표 평가가 필요함을 제시하였다. 이와 더불어, 추가적인 모니터링 지표로서 치료 12개월 내에 혈중 바이러스 농도 측정이 주기적으로 수행되어야 함을 권고하고 있다.

광범위한 항레트로바이러스제 사용에 따라, 전파되는 약제내성이 점차 증가 추세로 전 세계에서 보고되고 있으며, 치료 중 획득된 약제 내성은 효과적인 HIV 치료에 방해가 되고 있다. 빠른 치료 범주 확대 및 항레트로바이러스제 치료 가이드라인의 변화를 통한 효율적인 치료를 위해서는 전 세계적으로 일치된 노력이 요구됨을 강조하였다.
국내에서도 전파된 약제내성 및 획득된 약제내성에 대한 지속적인 모니터링, 연도별 항레트로바이러스제 내성, 계열 간 내성도 증감 양상을 추적·조사하여 세부적인 증가요인에 대한 분석 및 국외 동향 파악을 통해 효과적인 HIV 감염인의 치료를 위해 가이드라인에 필요한 자료 수집을 위한 노력이 지속되어야 한다.


<참고문헌>


1. Antiretroviral drugs used in the treatment of HIV infection. US Food and Drug Administration. http//www.fda.gov/forpatients/illness/hivaids/treatment/ucm118915.htm
2. Michele W. Tang and Robert W. 2012. Shafer. HIV-1 Antiretroviral Resistance scientific principles and clinical applications. Drugs. 72(9):e1-e25
3. Wheeler WH, Ziebell RA, Zabina H, et al. 2010. Prevalence of transmitted drug resistance associated mutations and HIV-1 subtypes in new HIV-1 diagnoses, US-2006. AIDS. 24(8):1203-12
4. Jain V, Liegler T, Vittinghoff E, et al. 2010. Transmitted drug resistance in persons
with acute/early HIV-1 in San Francisco, 2002-2009. PLoS ONE. 5(12):e15510
5. Truong HH, Kellogg TA, McFarland W, et al. 2011. Sentinel surveillance of HIV-1 transmitted drug resistance, acute infection and recent infection. PLoS ONE. 6(10):e25281
6. Wensing AM, van de Vijver DA, Angarano G, et al. 2005. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. J Infect Dis. 192(6):958-66
7. Hattori J, Shiino T, Gatanaga H, et al. 2010. Trends in transmitted drug-resistant HIV-1 and demographic characteristics of newly diagnosed patients: nationwide surveillance from 2003 to 2008 in Japan. Antiviral Res. 88(1)72-79
8. Frentz D, Boucher CA, van de Vijver DA, et al. 2012. Temporal changes in the epidemiology of transmission of drug-resistant HIV-1 across the world. AIDS Rev. 14(1):17-27
9. Vercauteren J, Wensing AM, van de Vijver DA, et al. 2009. Transmission of drug-resistant HIV-1 is stabilizing in Europe. J Infect Dis. 200(10):1503-8
10. Cane P, Chrystie I, Dunn D, et al. 2005. Time trends in primary resistance to HIV drugs in the United Kingdom: multicentre observational study. BMJ. 331 (7529):1368
11. WHO HIV DRUG RESISTANCE REPORT 2012
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