Tuberculosis (TB) is the second leading infectious cause of mortality worldwide with about two million deaths per year. Globally in 2014, there were an estimated 9.6 million TB cases caused by M. tuberculosis. South Korea had the highest TB incidence rate among members of the Organization for Economic Cooperation and Development (OECD). The only licensed vaccine, Mycobacterium bovis Bacillus Calmette Guerin (BCG), is effective in infant and adolescent population. Unfortunately, the varying immune efficacy and short duration causes limited protective effect, so BCG vaccine does not protect all age groups from tuberculosis. Recently, several TB vaccine candidates have undergone clinical trials. These vaccine candidates were either live mycobacterial vaccines designed to replace BCG, or subunit vaccines designed to boost immunity induced by BCG. In this review, we discuss about BCG vaccines and novel TB vaccine development to prevent tuberculosis.



Ⅰ. 들어가는 말

결핵은 에이즈, 말라리아와 함께 세계 3대 주요 감염성 질병으로서 2014년에는 세계보건기구 조사결과 전 세계적으로 약 960 만 명의 결핵 환자가 발생했으며, 약 200 만 명이 결핵으로 사망하고 있다[1]. 최근에는 에이즈 중복감염과 다제 내성균 출현으로 인해 결핵에 의한 사망률이 감소하지 않고 있는 상황이다. 결핵균 감염으로 인한 피해가 더욱 심각해지는 추세이며, 북한의 결핵 문제 또한 매우 심각하여 결핵백신 공급 등 인도적 차원의 지원이 절실한 상황이다.
우리나라는 결핵 발생률 및 사망률이 OECD 가입국 중 1위이며, 현재 국내인구의 약 30%인 1,600만 명이 결핵균에 감염되어 있고 활동성 결핵환자는 14만 여명으로 추정된다(2007년). 2000년 이후 매년 3만 5천여 명의 결핵환자가 지속적으로 발생하였고, 2009년 2,292명이 결핵으로 사망하였다. 2009년 정부는 ‘결핵퇴치 revision 2030'에 의한 전염성 결핵환자를 연간 100만 명당 10명 미만을 정책 목표로 세우고 Bacille Calmette-Guerin (BCG)백신 뿐 아니라 차세대 백신 개발 전략을 수립하여 추진 중에 있다[2].
결핵의 예방을 위하여 전 세계적으로 신생아에게 우형 결핵균(Mycobacterium bovis)을 약독화시켜 만든 BCG 백신을 접종하고 있으나, 결핵 예방효과는 0∼80%로 개체별로 차이가 있으며 성인에게는 거의 효과가 없는 것으로 보고되고 있다[3-5].
이 원고에서는 현재까지도 결핵에 대한 유일한 백신인 BCG, 그리고 BCG의 제한적인 예방효과를 개선하기 위한 새로운 결핵백신 연구 동향에 대해 기술하였다.



Ⅱ. 몸 말

1) BCG 백신 균주의 종류 및 특성
1920년대에 Albert Calmette와 Camile Guerin이 Mycobacterium bovis를 계대 배양하여 약독화시켜 BCG 백신이 개발되었다. 최초의 BCG 균주를 세계 각지에서 계대배양하며 유전자의 여러 부위에서의 다양한 결실 부위에 따라 항원성에 차이가 발생하는 것으로 추정되며 이들은 유전자 분석에 의해 크게 5개의 군으로 나뉘며, 전 세계적으로 사용되는 BCG 균주는 대략 약 15종류로 분류할 수 있다(Figure 1)[6].

2) 국내․외 BCG 예방백신 현황
세계보건기구의 권고에 따라 현재 약 80년 동안 BCG는 결핵의 예방백신으로 생후 1년 이내의 영아에 접접종되고 있다. 2010년 10월을 기준으로 우리나라를 포함한 157개 나라에서는 BCG백신을 기본접종으로 실시하고 있고, 이전에는 BCG백신을 기본접종으로 실시하여 왔으나 결핵 발생률의 감소로 23개 나라에서는 BCG백신의 접종을 더 이상 기본접종으로 실시하지 않고 있다. BCG백신 프로그램을 중단한 국가는 스페인(1981년), 덴마크 (1986년), 호주(1990년), 독일(1990년, 1998년) 이며 영국, 핀란드, 프랑스 등 국가에서도 2005년과 2007년 사이에 중단하였으나 결핵 고 위험군에 대해서는 BCG 백신을 접종하는 정책을 실시하고 있다[7].
현재 전 세계적으로 사용하는 BCG 백신의 약 90% 정도가 4가지 BCG 균주 (① French Pasteur 1173 P2, ② Danish SS1 1331, ③ Glaxo 1077, ④ Japanese Tokyo 172)를 사용하고 있다. 또한, 전 세계에 WHO/UNICEF에서 결핵백신으로 BCG-Danish, BCG-Japan, BCG-Russia 균주의 백신을 공급하고 있다.

3. 차세대 결핵백신 임상시험 현황
BCG의 결핵예방에 대한 제한된 효과를 개선하기 위하여 크게 세 가지의 방향으로 새로운 백신들이 개발되고 있다. 첫째, 면역접종(priming vaccination)을 위한 BCG 대체 백신 개발을 위하여 유전자 재조합을 통한 약독화 MTB를 사용하는 방법과 재조합 BCG를 사용하는 방법이다. 둘째, BCG priming vaccination 후 특정항원을 바이러스 벡터나 아단백질형태로(protein subunit) 부스팅 접종(boosting vaccination) 하는 방법이다. 마지막으로, 면역치료(immunotherapeutics)를 위해 Mycobacterium 속의 다른 종과 MTB fragment를 이용하여 활동성 결핵 및 잠복결핵에 대한 항생제 치료 기간을 단축시키고 재활성화를 막는 방법이다.
전 세계적으로 임상시험 중인 결핵백신 후보물질은 약 15종류이며, Mycobacterial의 whole cell 및 추출물기반백신 5종, 바이러스 벡터 백신 5종, 아단백백신 5종이 있다. 아단위백신(subunit vaccine)의 경우 효과적인 면역증강제(GLA-SE, IC31, CAF01, AS01 등) 개발연구가 함께 이루어지고 있는 상황이다[1].
이 중에서 최근까지 차세대 결핵백신으로 주목받아 많은 실험이 이루어졌던 MVA85A는 2013년 임상실험 Phase II-b에서 효능이 없는 것으로 보고되었고, 백신후보물질 중 AERAS-422는 임상실험 Phase I 결과 숙주세포 손상 등 부작용 문제로 개발이 종료되었다. 한편, 최근 스위스 로잔에서 임상실험 Phase I에 들어간 세계 최초의 약독화 생백신 MTBVAC는 중간 실험 결과 안전한 것으로 보고되었으며, Phase II가 이루어지고 있다. 또한, 2015년부터 VPM 1002의 임상실험 Phase II가 진행되고 있는 상태이다[5]. 이와 아울러 치료용 백신으로써 경구용 사백신인 M. vaccae가 고위험군 대상의 안전성 및 효능에 대한 임상실험 Phase III이 진행되고 있다(Figure. 2)[5].



Ⅲ. 맺는 말

결핵은 전 세계적으로 주요 감염성 질환이며 우리나라에서도 법정감염병 중 환자발생률 1위, 사망률 1위인 주요 감염병이다. BCG를 개량하여 효과를 개선시킨 백신과 BCG 접종 이후 면역효능의 부스팅을 위한 백신 등 여러 다른 전략을 기반으로 하는 백신을 개발하려는 많은 노력과 그 외에 사람의 생체 내에서 일어나는 전반적인 방어 면역에 대한 이해와 결핵의 감염 시기에 따른 biomarker의 개발, 적합한 동물모델의 개발 등의 연구도 필요하며 이는 결핵의 퇴치를 앞당길 수 있는 중요한 밑바탕이 될 것이다.
질병관리본부는 2014년부터 ‘공공백신 실용화 연구 및 기반기술 확보’ 연구사업의 일환으로 차세대 결핵백신 개발 플랫폼 설계 및 개발 전략 수립을 위한 연구 사업을 수행 중에 있다. 원천기술로 보유하고 있는 약독화 백시니아 바이러스 전달기술 등을 활용하여 결핵의 주요 항원들을 탑재한 재조합 백시니아를 확보하고 이에 대한 효능 평가를 통해 비임상 백신후보물질을 확보할 계획으로 차세대 결핵 백신의 국산화에 기여 가능하리라 예상된다.
이와 더불어 결핵 예방 및 퇴치뿐만 아니라 국산 결핵 백신 자급력을 높이기 위해선 국내의 분편화 된 백신 연구를 통합적으로 수행하고 국외 선도그룹과의 협력연구 등도 필요할 것으로 사료된다.


IV. 참고문헌

1. World Health Organization [WHO]. WHO glolal tuberculosis report, 2015
2. 질병관리본부, 결핵퇴치 2030 REVISION, 2008
3. Fine PE. Variation in protection by BCG: implications of and for heterologous immunity. Lancet 1995:346:1339-45
4. Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, Wilson ME, Berdick E, Fineberg HV, Mosteller F. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis: Meta-analysis of the published literature. JAMA 1994:271:698-702
5. Cha SB, Shin SJ. Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin (BCG) and CG-based Vaccines against Tuberculosis. J Bacteriol Virol 2014:44(3):236-43
6. Joung SM, Ryoo S. BCG vaccine in Korea. Clin. Exp Vaccine Res 2013:2:83-91
7. 전보영, BCG 백신에 대한 고찰과 최근 결핵예방 백신개발 현황. 주간 건강과 질병, Vol. 4, No.36, 2011