Abstract


Current status and perspective of genome-based research for diabetes and its complications

Moon Sanghoon, Kim Bong-Jo*
Division of Genome Research, Center for Genome Science, KNIH, KCDC
Kwak Soo Heon, Park Kyong Soo,
Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital
Ahn Jeeyun,
Department of Ophthalmology, SMG-SNU Boramae Medical Center
Park Kyu Hyung
Department of Ophthalmology, Seoul National Bundang Hospital

Background: In Korea, the disease burden of diabetes has been on the increase for the past three decades, showing 13.7% in the prevalence of adults aged >= 30 in 2016. Type 2 diabetes is a complex metabolic disorder resulting from both environmental and genetic factors. There is significant evidence that genetic factors play a role in the pathogenesis of diabetes, stemming from the fact that family history is a major risk factor for diabetes.
Current status: Advancements in genome-wide association studies (GWAS) have enabled the identification of more than 100 independent genetic loci for type 2 diabetes mellitus. However, the identified common variants explain the limited range of genetic variation.
Future Perspective: We herein describe the current status and future plans of genome-based researches for diabetes and its complications at the domestic and international level. These on-going large-scaled international collaborative research activities would contribute to the better understanding of diabetes mechanism.

Keywords: Diabetes, Genome research, Metabolic disorder, Genome-wide association studies, Genetic variance



  들어가는 말

당뇨병은 인슐린 분비 장애 혹은 인슐린 저항성에 의해 혈당이 증가되는 대사질환을 모두 포함하는 질병이며, 암, 자살, 뇌혈관질환, 심장질환에 이어 5대 사망원인이자 고혈당에 의한 급성 합병증과 함께 심근경색, 뇌졸중, 신부전 등 만성 합병증의 원인으로 알려져 있다. 경제성장으로 인한 서구화된 생활습관 및 식습관으로 인해 지난 30년간 꾸준히 증가하는 추세이다. 대한당뇨병학회에서 발간된 'Diabetes Fact Sheet in Korea 2016'에 의하면 우리나라 30세 이상 성인 당뇨병의 유병률은 13.7%이고, 24.8%는 당뇨병 전 단계에 있어 이 두 그룹을 합치면 38.5% 정도가 되며, 당뇨병환자 중 절반 이상이 합병증으로 진료를 받고 있다[1]. 앞으로도 현대의 서구화된 식습관 및 활동량의 감소를 고려한다면, 당뇨병의 유병률은 지속적으로 증가할 것으로 예상된다. 이로 인한 당뇨병의 사회경제적 비용도 계속 증가되는 추세로 국민건강보험 발표에 따르면 당뇨병의 연도별 진료비는 급격히 상승하여 2015년 기준 1조 8천억 원으로 막대한 국가 의료비 부담을 증가시키고 있어, 당뇨병의 체계적인 예방과 관리는 매우 중요한 보건정책과제 중 하나가 되고 있다[2]. 당뇨병은 칼로리 섭취 증가와 운동량 감소에 기인하는 에너지 대사의 불균형이 큰 원인 중 하나지만, 유전적 원인도 한 부분을 차지하고 있다. 이번 글에서는 당뇨병 치료 및 예방을 위한 여러 노력들 중 하나인 유전체 연구에 대해 살펴보고, 궁극적으로는 유전체 정보 분석 결과의 임상 활용을 목표로 다양하게 이루어지고 있는 당뇨병 및 당뇨 합병증과 관련된 연구 개발 현황과 전망을 소개하고자 한다.



  몸 말


당뇨병의 유전적 특징


당뇨병은 식습관, 운동부족, 스트레스 등 환경요인뿐만 아니라 유전적 요인도 큰 영향을 미치는 흔한 복합질환(common complex disease) 이다. 당뇨병의 유전적 원인이 중요하다는 점은 몇 가지 사실에 근거하고 있다. 첫 번째로, 인종별로 당뇨병의 유병률이 다르다. 미국에 거주하는 소수 민족 사람들의 당뇨병 유병률은 현지 백인들에 비하여 2배 정도 높다(Figure 1)[3]. 또한 일부 아시아 지역에서 당뇨병의 유병률은 1%로 낮지만 피마 인디언(Pima Indian)들의 당뇨병 유병률은 30～50%로 매우 높다. 환경적인 영향을 고려하더라도 인종에 따른 유병률의 차이는 유의하며, 이는 당뇨병의 발병에 있어서 유전적 소인이 강하게 작용함을 시사한다. 두 번째 근거는 부모 중 한 사람이 당뇨병일 경우 자식이 당뇨병에 이환될 확률은 40%로, 일반인이 당뇨병으로 이환될 확률 7%에 비해 확연히 높다는 것이다. 더욱이 부모가 모두 당뇨병일 경우 자식이 당뇨병에 이환될 확률은 70%까지 증가한다. 셋째, 일란성 쌍생아에서 제2형 당뇨병의 일치율이 이란성 쌍생아에 비해 유의하게 높다. 마지막으로 단일 유전자 변이에 의한 상염색체 우성유전에 당뇨병이 있다는 점도 당뇨병 발병에 유전적 원인이 중요하다는 근거가 된다.


당뇨병 유전체 연구 현황 및 한계점


지난 수십 년간 당뇨병의 유전적 원인을 밝히기 위한 노력이 활발하게 진행되어 왔다. 그러나 2000년대 중반까지만 해도 당뇨병과 관련이 있는 것으로 밝혀진 유전자는 서너 개에 불과했다. 2007년 전장유전체연관분석연구(Genome-wide association study, 이하 GWAS) 방법이 개발되어 노인성 황반 변성(Age-related macular degeneration) 연구를 통해 유전변이가 발굴된 이후에, 질병 및 형질에 관한 유전변이를 찾기 위한 수많은 연구가 시도되어 왔고, 그 결과 다수의 유전변이가 발굴되었다. 2017년 5월 기준, GWAS catalog database에는 2,800개 이상의 논문에서 발굴된 38,000개 이상의 유전변이-질병 및 형질 연관성 결과가 등록되어있다(https://www.ebi.ac.uk/gwas/). 또한, 당뇨병의 경우에도 현재까지 약 100여 개의 질병연관 유전자가 발굴되었다(Figure 2)[4].
이러한 성공에도 불구하고 발굴된 유전자들의 기능 검증 및 나아가 임상 활용에는 한계가 존재하고 있다. 그 이유는 당뇨병의 위험을 증가시키는 각 유전변이들은 전체 유전자에 걸쳐 고르게 분포하고 있고, 이중에서 약 90%의 유전변이들이 유전자 코딩지역 밖에 위치하고 있다. 또한 개별 유전자들은 질병에 미치는 효과 정도가 멘델리안 유전법칙을 따르는 질병들에 비해 매우 작고, 그 수도 매우 많으며, 동일 유전자가 여러 질병과 형질에 관여하는 경우도 많아서(Polygenic effect), 일반적으로 생각할 수 있는 특정 몇몇 유전자의 유전정보를 바꿈으로써 질병을 치료하는 방식의 접근은 불가능하다. 예를 들면, 지금까지 발굴된 약 100여 개의 유전변이 전체가 설명하는 제2형 당뇨병 유전율은 약 10～20%에 불과하며[4], 작은 유전적 효과를 갖는 더 많은 유전변이가 당뇨병과 연관되어 있을 것으로 예상하고 있다. 최근 정밀의료계획 및 대규모 바이오뱅크 기반 유전체 연구사업을 통해 유전체 정보를 포함한 오믹스 정보, 라이프로그, 전자의무기록 등 소위 보건의료 빅데이터라고 일컬어지는 대규모 정보의 통합 분석 연구가 시도되고 있고, 몇몇 연구에서는 진일보된 성과를 보이고 있다.


당뇨병 유전체 연구 성과


다수의 환자들이 당뇨병 치료 반응의 이종성(Heterogeneity in therapeutic response)으로 인해 심혈관질환, 신장질환, 안과질환 등의 합병증을 줄이기 위한 여러 종류의 약들을 처방받고 있다. 따라서 분자유전학 방법을 통해 당뇨병의 병태생리를 이해함으로써 안전하고 효과적인 당뇨병 치료를 위해 추가적인 당뇨병 발생 기작을 규명할 필요가 있다.
현재 유전체 연구는 국제 컨소시엄을 구성하여 각 나라별, 연구그룹별 결과를 통합한 대규모 메타분석의 형태로 진행되고 있다. DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) 컨소시엄 등은 26,488건의 제2형 당뇨병 환자군 샘플과 83,964건의 대조군 샘플을 이용하여 당뇨병 연관 유전변이를 발굴하였다[5]. 최근에는 인구집단에 최적화된 사용자 제작칩을 제작하거나(UK Biobank, Million Veteran Program 등) 시퀀싱(DiscovEHR, BioVU 등) 방법을 이용하여 바이오뱅크 시료의 유전체 정보를 생산하고 전자의무기록 등을 질병연관성 분석에 적극 활용하고 있다.
GWAS로 발굴된 유전체 연구결과는 Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE), the Genotype-Tissue Expression (GTEx), Roadmap Epigenomics Project, Functional annotation of mammalian genome (FANTOM) 등 다양한 오믹스 연구결과와 함께 당뇨병과 관련된 다양한 병태 생리기전을 이해하는데 도움을 주고 있다. 이를 통해 당뇨병 관련 GWAS 유전변이 위치의 상당수가 췌장 베타세포의 기능과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 유전적 소인이 베타세포 기능 저하를 통하여 나타날 수 있음을 의미한다. 이 중 일부는 당뇨병 치료제의 표적이 될 수 있다. 또한, 2017년 6월에 에릭 랜더(Eric S. Lander) 그룹은 GWAS를 통해 발굴한 후보유전자 SLC16A11의 기능 변이들이 당뇨병 위험을 높이는 기작을 보고하고 당뇨병 치료제를 위한 새로운 표적 유전자로의 가능성을 제시하였다[6].


국내 당뇨병 및 당뇨합병증 관련 유전체 연구


1. 코호트 기반 제2형 당뇨병 유전체 연구
질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 유전체연구과에서는 지난 10여 년간 국립중앙인체자원은행에 수집된 인체자원 및 한국인유전체역학조사사업을 통해 수집된 역학정보를 이용하여 코호트기반 한국인 유전체 정보 생산 및 질병연관 유전변이를 발굴하는 유전체분석연구사업을 수행하였다. 이를 통해 혈당, 혈액 내 지질농도, 신장 기능 지표와 간 효소 등 당뇨병과 연관된 형질에 관한 10개의 유전지표들을 발굴하여 Nature Genetics 등에 보고하였으며, 당뇨병 국제 컨소시엄과의 공동연구를 통해 제2형 당뇨병과 관련된 유전변이를 발굴하는 메타분석연구를 수행하고 그 연구결과를 국제 저명 학술지에 게재하였다. 또한 아시아인에서 공복혈당과 관련된 유전변이를 발굴하여 보고하였고 2,240명의 대사체 정보 분석을 통해 제2형 당뇨병 관련 대사체 마커 및 연관 유전변이를 발굴하였다.
2014년부터는 유전체분석연구사업, 포스트게놈다부처유전체사업의 일환으로 한국인 질병 유전체 연구에 최적화된 유전체 칩(한국인칩, Korea Biobank Array: KCHIP)을 개발하여 2017년 말까지 10만 명 이상의 한국인 유전체 정보를 생산하고 제2형 당뇨병을 포함한 만성질환 유전체 연구를 수행할 예정이다(주간 건강과 질병, 제8권 제29호). 또한, 2012년부터 전 세계 8개국이 정회원으로 참여한 ‘국제인간에피유전체컨소시엄(International Human Epigenome Consortium, IHEC)’을 통해 인체유래 세포 250종 대상 1,000개의 에피지놈 유전체 지도 확보를 목표로 국제공동연구를 추진하고 있으며 특히 이중에는 한국인을 대상으로 생산된 50종의 에피유전체 정보를 포함하고 있다. 향후 유전체 정보를 포함한 연구결과들은 한국인의 질병극복을 위한 정밀의료 핵심 인프라로 활용될 예정이다.

2. 당뇨병 환자 대상 유전체 연구
서울대학교병원 내분비내과에서는 2000년 말 당뇨 및 내분비질환 유전체 연구센터로 지정된 이래 제1형, 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 당뇨병 아형 중 유전성 성인당뇨병 (Maturity Onset Diabetes of the Young, MODY) 등 병원 기반 환자 시료를 대규모로 확보하고 있으며 합병증 등 예후에 등에 관한 자세한 임상정보를 확보하여 이를 이용한 한국인 당뇨병 관련 유전체 연구를 수행하고 있다. 연구주제는 크게 엑솜시퀀싱 정보 분석을 통한 유전변이 분석, 임신성 당뇨병과 관련된 전장유전체 연구, 미토콘드리아 관련 당뇨병 연구, 당뇨병 위험요인 발굴을 위한 국제컨소시엄 참여 등으로 나눌 수 있다. 이와 관련하여 최근 췌장 베타 세포에서의 미토콘드리아 기능 장애와 당뇨병과의 관련성 연구 및 임신성 당뇨병 관련 최초의 GWAS 연구 결과를 관련 분야 국제 저명 학술지에 게재하였다. 또한 아시아인의 당뇨 연관 유전변이 발굴 및 검증과 관련된 국제 컨소시엄에 참여하여 그 결과를 Nature 및 Nature Genetics에 보고하는 등 당뇨병 및 아형과 관련된 유전체 연구를 활발하게 수행하고 있다. 현재는 한국인칩 등을 이용하여 당뇨병과 관련된 기능 변이 발굴 연구를 수행 중에 있으며, 당뇨병성 신증의 유전자 변이 발굴 및 후성유전체 변화 분석 등 당뇨합병증 연구도 진행 중에 있다. 또한 당뇨병 고위험군에서 당뇨병 발병 예측 유전체 키트를 제작함으로써 당뇨병 예방·예측에 기여할 수 있도록 노력하고 있다.

3. 당뇨합병증 환자 대상 유전체 연구
당뇨망막병증은 눈에 있어서 카메라의 필름에 해당하는 망막에 생기는 합병증으로 20세 이상 성인 실명의 가장 흔한 원인이며, 신경병증, 신장병증과 더불어 대표적인 미세혈관 합병증이다. 한국인에서 당뇨망막병증 유병률은 15.8～18.0%로 보고되고 있으며, 장기간의 당뇨병 이환기간, 높은 당화혈색소 수치, 혈압 및 지질 등 대사이상, 임신, 비만, 영양 상태 및 유전적 요인이 주요 원인인자로 꼽힌다.
당뇨병 환자의 형제 및 자매의 경우 당뇨망막병증의 발병위험이 3배 정도 높다고 알려져 있어서 당뇨망막병증에서 유전인자가 중요한 역할을 할 것으로 보인다[7]. 그러나 전 세계적으로 당뇨망막병증과 관련된 유전체 연구 움직임은 미미하다. 지금까지 발표된 유전체 연구는 대부분 한 연구그룹에서 발표한 내용을 다른 연구그룹에서 재현하는 데는 실패하거나 상이한 결과를 보이고 있다[8]. 이는 소수의 특정 인종 환자를 대상으로 하였기 때문인 것으로 보인다. 따라서 당뇨망막병증과 관련된 유전인자 및 위험인자를 발견하기 위해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 집중적인 연구가 절실히 필요한 상태이다.
분당서울대병원 및 서울특별시보라매병원 안과에서는 2009년부터 당뇨망막병증 관련 유전인자를 발굴하기 위하여 당뇨망막병증 환자 임상정보를 데이터베이스화하고 혈액 샘플을 채취하여 병원기반 당뇨망막병증 환자 코호트를 구축하였다. 안과 전문의가 시행한 정밀 안저검진 및 형광안저혈관조영검사와 빛간섭단층촬영검사 데이터를 토대로 당뇨망막병증의 정확한 표현형을 확인할 수 있으며 일부 환자에서 종적 추적 데이터 및 방수 또는 유리체와 같은 안구 체액이 확보된 코호트라는 점에서 유전분석뿐만 아니라 다중 오믹스 분석을 시행할 수 있는 기반이 마련되어 있다. 현재 한국인칩 등을 이용하여 유전체 정보를 생산 중에 있으며 이를 이용하여 당뇨망막병증 위험요인을 발굴함으로써 정밀의료 및 개인맞춤치료를 실현할 수 있는 기반을 제공할 것으로 기대한다.

임상적용을 위한 당뇨병 유전체 연구 전망

앞서 기술한 것처럼, 당뇨병과 같은 만성질환 유전체 연구를 위해서는 질병이 갖고 있는 유전적 구조 (Genetic architecture)와 병태생리를 이해하는 것이 매우 중요하다. 질환에 따라 단일 유전자 또는 유전변이가 발병원인이 될 수도 있고, 작은 유전효과를 갖는 여러 유전자 또는 유전변이가 원인이 될 수 있다. 또한 유전자와 환경이 각각 질병 발생의 원인이 될 수도 있고 유전자와 환경의 조합이 영향을 미칠 수도 있다. 따라서 질병 증상을 기반으로 원인을 규명하는 방식에서 전환하여 질병을 세분화(Deep phenotyping)하고, 세분화된 질병별로 발생기작을 파악하는 접근 방식이 중요하다.
2015년 초 미국 정밀의료계획 (Precision medicine initiative, PMI)에서는 유전자, 환경, 생활습관 등의 차이에 따른 질병 예방 및 치료를 목표로 유전정보, 임상정보 및 라이프로그 등을 총 망라한 여러 종류의 정보를 대규모로 수집 중에 있다[9]. 또한 UK Biobank Project, Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) Program, DiscovEHR 및 Millon Veteran Program (MVP) 등 대규모 연구에서도 유전 정보를 포함한 다양한 정보를 질병 원인 규명을 위해 활용하고 있다.
최근에는 역학정보와 유전정보를 이용한 멘델리안 무작위분석법(Mendelian randomization) 및 전자의무기록을 이용하여 동일 유전변이에 대한 여러 질환과의 관계를 살펴보는 Phenome-wide association study (PheWAS) 등 여러 방법들이 시도되고 있다. 또한 당뇨병 관련 유전정보를 임상에 활용하기 위한 노력의 일환으로 당뇨병 연관 유전변이들을 조합하여 Polygenic risk score (PRS)를 만들고 이를 임상에 활용하려는 연구들이 시도되고 있다. PRS를 이용하여 당뇨병 발병 위험이 높은 사람들을 선별하고, 당뇨병 환자 내에서도 PRS를 통해 환자의 임상적 특성을 구분하는 것이 가능할 것이라는 기대가 높아지고 있다. 이와 함께 차세대염기서열분석(Next-generation sequencing, NGS) 결과들을 임상에 활용하려는 노력들도 있다. 당뇨병 아형 중 유전성 성인당뇨병(Maturity Onset Diabetes of the Young, MODY)은 유전 변이가 있을 경우 3대에 걸쳐 당뇨병이 발생하고, 또한 비비만형 및 조기 발병이라는 특성을 갖는다. 유전변이에 따라 치료가 달라지거나 예후가 달라지기 때문에 유전자 정보 분석이 임상에 도움을 줄 수 있다.
아울러, 당뇨병 발병과 관련된 유전 및 환경적 요인과 유전-환경 상호작용 변이 등의 발굴, 고혈당에 의한 후성유전체의 변화와 당뇨합병증 발병과의 연관성 등의 이해, 그리고 전사체, 대사체, 단백체 등의 오믹스 통합 연구 및 전자의무기록을 활용한 PheWAS 연구 등 대규모 정보를 활용한 다각도의 접근방법들을 통해 질병의 유전적 구조 및 병태생리를 이해하고 유전체 정보의 임상 적용에 한걸음 더 다가 설 수 있을 것으로 기대한다. 



  맺는 말

지난 10여 년간의 당뇨병 관련 유전체 연구는 활발하게 진행되어 많은 발전이 있었다. 비록 만성질환의 특성으로 인해 유전체 연구를 통한 질병원인 규명에는 한계가 존재하고 있지만, 최근 오믹스, 전자의무기록, 라이프로그 등 다양한 정보를 접목하여 병태생리를 이해하려는 몇몇 방법들이 시도되어 결실을 맺고 있다. 또한 All of US Research Program, TOPMed Program, UK Biobank Project, DiscovEHR 및 MVP 프로그램 등 대규모 연구를 통해 발굴된 유전변이들은 향후 당뇨병을 비롯한 여러 질환의 병인 및 질환 간의 관계 등을 이해하게 될 밑거름이 될 것이다. 이러한 정보들을 임상에 활용하기 위해서는 보다 많은 연구를 통해 그 유효성과 정확성이 담보되어야 하며, 윤리 및 사회적 측면에 대해서도 고려가 필요하다.



  참고문헌


1. 대한당뇨병학회. 2017. Diabetes fact sheet in Korea 2016.
2. 대한당뇨병학회. 2017. 한국형 당뇨병 예방관리 정책전략.
3. Centers for Disease Control and Prevention. 2017. National Diabetes Statistics Report.
4. Jason Flannick and Jose C. Florez. Type 2 diabetes: genetic data sharing to advance complex disease research. Nature Reviews Genetics. 2016;17:535-49
5. DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium. Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility. Nature Genetics. 2014;46:234-44.
6. Rusu V. et al. Type 2 Diabetes Variants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms. Cell. 2017;170(1):199-212.
7. Kuo JZ. et al., Challenges in elucidating the genetics of diabetic retinopathy. JAMA Ophthalmol. 2014;132:96-107.
8. Hampton BM. et al. Update on genetics and diabetic retinopathy. Clin Ophthalmol. 2015;9: 2175-93.
9. The Precision Medicine Initiative, https://obamawhitehouse.archives.gov/node/333101.