Abstract

Case reports and antibody confirmation of Yersinia pseudotuberculosis

Kim Kyung Min, Na Kyoung-In, Cho En-Hi*
Division of Infectious Disease Control, Center for Infectious Diseases Surveillance and Response, KCDC
Hong Sahyun, Jung Su-Mi
Division of Bacterial Diseases, Center for Laboratory Control of Infectious Diseases, KCDC

Background: Yersinia pseudotuberculosis infects humans through contaminated water and food, mainly causing acute gastrointestinal symptoms. In Korea, acute renal failure has been reported in pediatric patients infected with Yersinia pseudotuberculosis. Clinically suspected Yersinia pseudotuberculosis cases admitted to two university hospitals in Korea were reported for antibody confirmation and epidemiological investigation. In this study, we described the epidemiological, clinical and laboratory characteristics of these reported cases of Yersinia pseudotuberculosis infection.
Methodology/Results: All ten reported cases involved pediatric patients aged 3-15 years (7 male vs. 3 female). Although all of the patients presented with fever, gastrointestinal symptoms, and acute renal failure, they all recovered without any complications after antibiotic treatments. Three patients had a history of mountain spring water intake, and six patients had a history of domestic travel history. However, no common food intake, water ingestion, or travel history were verified among the cases. Serum samples taken from four patients, 54-72 days after symptom onset, were confirmed to be positive for Yersinia IgG and IgA. Yersinia pseudotuberculosis was not identified in four samples of mountain spring water, which were ingested by two of the patients (1 seropositive, 1 not-tested).
Conclusion: We present a series of cases in which Yersinia pseudotuberculosis infections were clinically suspected. Despite our epidemiological and environmental investigations, the source of infection was not clearly identified. Further surveillance with serologic diagnosis is needed to understand the disease burden and the epidemiology of Yersinia pseudotuberculosis infections in Korea.

Keywords: Yersinia pseudotuberculosis, Case report, Water pollution, Immunoglobulin G, Immunoglobulin A 


  들어가는 말

여시니아균(Yersinia pseudotuberculosis)은 그람음성 간균으로 오염된 물이나 음식물을 통해 사람에게 감염되는 것으로 알려졌다. 임상 양상은 설사, 구토, 복통의 소화기 증상부터 발열, 발진, 결막염, 림프비대의 전신 징후까지 있으며, 반응성 관절염, 가와사키병, 그리고 급성신부전과의 관련성이 국내외 사례에서 알려졌다[1, 2, 3]. 우리나라에서 영유아와 어린이에서 발열, 발진과 신부전을 일으키고[2, 3], 소독하지 않은 물 섭취와 관련해 발생한 사례가 보고된 바 있다[4]. Yersinia pseudotuberculosis 감염증은 대변 배양검사로 진단할 수 있으나, 일반적인 배지에서는 대변에 존재하는 균들도 함께 증식되기 때문에 분리 동정하기 어렵고, 항생제 치료에 영향을 받을 수 있으므로 초기 진단에 어려움이 있다. 과거 국내에서 항체 검사를 통해 간접적으로 Yersinia pseudotuberculosis 감염을 확인한 바 있으나, 최근 검사가 이루어지지 않아 임상적인 의심사례가 있어도 진단이 되지 않는 경우가 많을 것으로 생각된다. 본 조사에서는 국내 2개 대학병원에서 1개월간 Yersinia pseudotuberculosis 의심소견을 보인 환자 10명을 보고하였고 이 중 4명의 환자에서 항체 양성을 확인하여 이들의 역학적, 임상적인 특성과 실험실 결과에 대해 보고하고자 한다.


  몸 말

1. 조사배경
A시 소재 대학병원 소아청소년과 2개소에서 2017년 5월 중 입원한 소아 청소년들 다수에서 발열, 소화기 증상과 신부전 소견이 공통으로 확인되었다. 임상적으로 Yersinia pseudotuberculosis가 의심되나, 병원에서 진행한 미생물검사에서는 원인 병원체가 확인되지 않았다. 병원에서는 진단 및 역학적 연관성 확인을 위해 2017년 5월 21일 질병관리본부 감염병관리과에 역학조사를 의뢰하였다.

2. 조사방법

1) 환자조사
2017년 5월 26일부터 6월 17일까지 질병관리본부 감염병관리과 소속 역학조사관이 의무기록 조사, 의료진 면담, 전화조사의 방법을 통해서 사례조사를 진행하였다. 의무기록 조사는 신고병원 2곳으로부터 의무기록을 제출받아 역학조사관이 검토하였으며 추가적인 조사가 필요한 내용은 2곳의 병원을 방문하여 보완 조사하였다. 의무기록 조사를 통해서 환자의 인적사항, 임상증상, 실험실 결과, 영상검사 결과, 치료 경과를 확인하였다. 의료진 면담은 신고병원 2곳의 의료진 3명을 이틀간에 걸쳐서 진행하였고, 신고환자의 특성과 과거 사례, 추가 환자 여부에 대해 논의하였다. 전화조사는 신고환자 10명이 소아 청소년임을 감안하여, 보호자와 전화통화를 통해서 진행하였으며, 최초 증상, 최초 증상일, 거주지, 여행력, 약수 섭취, 현재 환자상태를 조사하였다.

2) 환경조사
전체 10명의 환자 중 3명의 환자가 약수를 섭취하였다. 이 중 2명의 환자에서 섭취한 약수터의 위치를 확인할 수 있었다. 1명의 환자가 섭취한 약수터 3곳, 다른 1명의 환자가 섭취한 약수터 1곳, 총 4곳의 약수터를 대상으로 환경조사를 진행하였다. 약수터에 대한 2016년 먹는 물 공동시설물 검사 결과는 토양지하수정보시스템(http://sgis.nier.go.kr/sgis)을 통해 확인할 수 있었다. 정기적인 약수의 채수와 검사를 담당하는 관계자들과의 면담을 통해 약수터 관리 현황을 확인하였고, 채수된 물의 검사 결과를 파악하였다. 약수터 주변은 육안으로 확인하고 사진촬영을 하였다. 약수터 3곳에서 각 4 ℓ, 약수터 1곳에서 2 ℓ를 채수하여 A시 보건환경연구원에 Yersinia pseudotuberculosis 배양검사를 의뢰하였다.

3) 항체 검사
환자의 혈청 중 존재하는 Yersinia 항체가 확인을 위해 ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)검사를 진행하였다. Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica에 대한 혈청 내 존재하는 YOP (Yersinia outer Proteins) 특이 항체가의 정량, 정성용 키트로 시판되는 “SERION ELISA classic Yersinia IgG/IgA”를 이용하여 검사하였다. 실험 결과는 6회 반복 시험하여 평균값을 사용하였고, IgG 양성은 OD(405nm) > 0.35, IgA 양성은 OD(405nm) > 0.56을 기준으로 하였다. 실험에 사용된 “SERION ELISA classic Yersinia IgG”는 민감도 97.7%, 특이도 97.8%, “SERION ELISA classic Yersinia IgA”는 민감도 94.8%, 특이도 89.7%이다.

3. 조사결과

1) 환자의 역학적/임상적 특성
Yersinia pseudotuberculosis가 의심되는 환자 10명의 역학적, 임상적 특성을 확인하였다(Table 1). 전체 환자 10명 중 남성이 7명, 여성이 3명이었고, 연령은 3세부터 15세의 소아청소년이었다. 거주지 주소는 시도단위에서 A시 5명, B도 4명, C도 1명이었고, A시 5명 환자는 a구 2명, b구 1명, c구 1명, d구 1명이었으며 B도 4명 환자는 e시 2명, f시 1명, g시 1명이었다. 시군구 단위에서 주소가 겹치는 환자들 A시 a구 환자 2명, B도 e시 환자 2명은 동 단위의 주소는 일치하지 않았고 같은 유치원이나 학교에 다니지 않았다. 증상발생 10일 전까지 역학적 위험요소를 확인하였을 때, 약수 섭취는 3명의 환자에서 확인되었고, 환자들이 공통으로 이용한 약수터는 없었다. 환자의 증상 발생일은 4월 17일부터 5월 14일에 걸쳐 있었다(Figure 1). 환자들의 국외 여행력은 없었고, 국내 여행력은 6명의 환자에서 확인되었으며 6명 모두 여행지는 달랐다. 임상양상으로 모든 환자에서 발열, 신부전 소견이 있었고, 복통 6명, 설사 6명, 구토 4명, 발진 2명이었다. 증상 발생일부터 대학병원 입원까지는 4일에서 14일의 시간이 걸렸다. 치료를 위해 1～5개 종류의 항생제를 사용하였고, 모든 환자는 후유증 없이 회복되어 집으로 퇴원하였다.

2) 환경조사
토양지하수정보시스템(http://sgis.nier.go.kr/sgis)에는 2016년 A시의 약수터 8곳에서 여시니아균 검출이 보고되었다. 정확한 균종의 확인을 위해, A시 보건환경연구원 검사 담당자 면담을 통해 확인한 결과, 확인된 여시니아균은 모두 Yersinia enterocolitica 이었다. 2016년 13건의 Yersinia enterocolitica 검출이 보고되었음을 확인하였으며 Yersinia pseudotuberculosis 검출은 없었고, 2017년의 여시니아균 검사는 채수와 검사가 진행 중으로 결과를 확인하지 못하였다.
약수 섭취가 확인된 3명의 환자 중 약수터의 위치는 환자 1, 환자 2만 알고 있다고 하였다. 2명의 환자가 섭취한 4군데 약수터의 환경조사를 시행하였다. 환자 1이 섭취한 3곳의 약수터와 환자 2가 섭취한 사찰 주변의 약수터 모두 OO산국립공원 안에 있어, OO산국립공원 관리 담당자 면담을 통해 약수터 관리현황을 확인하였다. OO산국립공원 약수터 17곳 중 16곳을 월 또는 분기에 한 번씩 수질검사를 통해 관리하고 있었으며, 매년 2분기(4～6월) 중 한번 채수를 하여 A시 보건환경연구원으로 검사를 의뢰하여 여시니아균 검사를 하고 있었다. 환자 1이 음용했다고 보고한 약수터 3곳 중 2곳은 채수검사를 통해 관리하고 있는 곳이었고, 환자 1이 음용한 약수터 1곳과 환자 2가 음용한 사찰주변의 약수터 1곳은 관리하고 있지 않은 곳이었다.
Yersinia pseudotuberculosis가 인수공통감염 병원체이고 약수 섭취가 감염경로 중 하나임을 고려하여 주변 환경을 관찰한 결과, 환자 1이 섭취한 약수터의 주변 환경에 다람쥐가 지나가는 것을 보았고, 환자 2가 섭취한 약수터 주변으로는 사찰의 부엌이 있는 것을 확인할 수 있었다. 약수터 3곳에서는 4 ℓ 약수를 채수하고 나머지 1곳에서는 2 ℓ 약수를 채수하여 Yersinia pseudotuberculosis 검사를 A시 보건환경연구원에 의뢰하였고 모두 음성결과를 확인하였다.

3) 실험실 결과
신고한 대학병원의 입원 초기 혈액검사 결과에서 Leukocytosis(> 12,000/uL) 6명, CRP elevation 7명(> 10 mg/L), Pyuria(WBC > 5/HPF) 3명, Hematuria(RBC > 5/HPF) 3명, Proteinuria(> 4 mg/m2hr) 3명 소견을 보였으며, AST, ALT, Platelet은 12명 모두 입원 초기 정상범주이었다. 영상결과에서 장간막 림프절염(Mesenteric lymphadenitis) 소견을 2명의 환자에서 확인할 수 있었다. 증상발생부터 항체 검사까지 걸린 기간은 54～72일이었으며, 4명 환자의 혈청에서 Yersinia IgG, IgA를 검사하였고, 결과는 모두 양성이었다(Table 2).


  맺는 말

대학병원에서 보고된 모든 환자는 소아청소년이고 발열, 소화기 증상, 신부전 소견을 동반하였다. 공통으로 항생제 치료 후 증상과 신기능의 호전이 있었고 예후는 양호하였다. 이전 국내에서 보고되었던 Yersinia pseudotuberculosis 사례에서는 대변 배양검사로 진단된 45명 소아환자 중 6명(13.6%)만이 급성신부전 소견을 보인 바 있다[3]. 신부전 소견 없이 발열과 소화기 증상만 보인 경우, Yersinia pseudotuberculosis 감염과 다른 장관감염증을 임상적으로 감별하기 어려워 배양검사 시행 여부와 항생제 치료 여부에 따라 Yersinia pseudotuberculosis 감염을 적절하게 진단하지 못했을 가능성이 있다. 따라서 보고된 환자보다 더 많은 진단되지 않은 감염 환자들이 있을 수 있으며 국내 발생규모를 정확하게 파악하기 위해, 임상사례 공유와 진단감시체계 구성을 통한 추가 연구가 필요하다.
본 조사에서는 감염원 확인을 위해, 환자들의 증상 발생일 분포를 분석하여 유행 여부를 판단하였다. 증상 발생일이 장시간에 걸쳐 분포되어 있어, Yersinia pseudotuberculosis의 5～10일 잠복기를 감안할 때 단일노출에 의한 유행으로 설명되지 않았고, 음식물 섭취, 약수 섭취, 국내 여행지, 공동생활 여부에서 공통점이 없어 감염원을 특정할 수 없었다. 외국사례에서는 음식물에 의한 Yersinia pseudotuberculosis 유행사례[5, 6]도 있었으나, 국내 사례에서는 약수 섭취와 관련된 보고[3, 4]가 있고 연중 진행하는 약수터의 물 검사 항목에 여시니아균이 들어가 있어 이에 대한 조사를 진행하였다. 약수 배양검사에서 Yersinia pseudotuberculosis는 동정되지 않았으나, 약수터 주변 설치류의 배설물을 통해 언제든 약수가 오염되어 인체감염으로 이어질 위험이 있고[7], 등산객들이나 사찰에서 생활하는 사람들이 이용할 수 있는 약수터가 관리되고 있는 범위보다 넓어, 환경관리와 함께 개인위생에 대한 강조가 필요하다. 특히, 감염의 위험성이 있는 소아청소년들에게 소독되지 않은 물은 반드시 끓여 마셔야 함을 홍보할 필요가 있다.
대학병원에서 시행한 대변 배양검사(살모넬라균, 세균성 이질균, 병원성 대장균, 캄필로박터균, 여시니아균)에서 모든 환자가 음성이었다. 입원 전 모든 환자가 항생제 치료를 받아서, 이전 감염이 있더라도 대변 배양검사로 병원체를 확인하지 못할 가능성이 있었다. 신부전을 일으키는 병태‧생리적 기전 중 감염으로 인한 면역반응이 있는데 이러한 사례는 감염 후 일정 기간이 지난 후에 신부전이 생기는 것으로 알려졌다. 보고된 환자들에서도 증상발현 후 대학병원 입원까지 4～14일의 기간이 걸렸다. 따라서 신부전 소견을 확인하고 Yersinia pseudotuberculosis 감염을 임상적으로 의심하게 되는 경우, 대변 배양검사는 항생제 치료와 병의 경과에 따라 해석에 제한을 가져올 수 있어 추가적인 항체 검사가 진단에 필요할 것으로 생각된다.
항체 검사는 Yersinia outer membrane에 대한 항체를 검사한 결과로 Yersinia enterocolitica나 Yersinia pseudotuberculosis에 대한 감염력이 있음을 확인한 것이지, Yersinia pseudotuberculosis의 현재 감염만을 뜻하지 않는다. 다만, 이전 Yersinia pseudotuberculosis 감염에서 보였던 유사한 임상 양상을 가진 환자들 중 검사를 진행한 4명 전원에서 항체 양성을 보였다는 것은 Yersinia enterocolitica보다 Yersinia pseudotuberculosis의 감염 가능성을 시사한다. 4명 환자에서 IgA의 OD 값은 증상 발생과 검체 채취 사이의 기간이 길수록 감소하였고, IgG의 OD 값은 증상 발생과 검체 채취 사이의 기간이 길수록 증가하였다. IgG는 감염 후 수년간 혈액 내 존재하고, IgA는 매우 짧은 반감기를 가지며 증상 발생 3개월 후 사라지는 IgM을 따라 감소하는 특성으로 볼 때[8], 증상발생 54～72일 시점의 IgA 양성은 최근 감염을 시사하는 것으로 생각된다. 추후 항체가에 대한 추적연구를 진행하여, Yersinia outer membrane 항체의 종류에 따른 진단 기준을 마련할 필요가 있을 것으로 보인다.
Yersinia pseudotuberculosis 감염이 임상적으로 의심되는 환자들의 역학조사과정에서 항체 검사를 진행하여 양성 환자들을 확인하였고, 환자 인터뷰와 환경조사를 통해 역학적인 위험력을 파악하였다. 항체 검사를 통한 환자 진단이 이루어진다면, 항생제 치료와 관계없이 진단할 수 있어, 질병의 발생 규모를 좀 더 정확하게 파악할 수 있을 것으로 생각된다. 이를 통해 환자들의 역학적, 임상적 특성에 대한 정보가 공유되고, 집단발병 여부를 모니터링하게 되면 추후, 감염원 규명과 전파차단에 도움이 될 것으로 생각된다.
Yersinia pseudotuberculosis는 전수나 표본감시체계를 통해 규모와 질병 부담을 파악하는 법정감염병에 포함되어 있지 않은 병원체이다. 우리나라뿐만 아니라 국외에서도 Yersinia pseudotuberculosis 감염증에 대해 법정 감염병으로 지정하여 관리하고 있지 않으며, 이에 대한 자료는 국내외 모두 부족하다. 이 조사에서는 병원의 의료진들이 관련학회와 협의하여 공통된 증상과 징후에 따라 임상적으로 의심되는 질환의 역학조사를 의뢰하였고, 질병관리본부에서는 긴급하게 진단 방법을 찾아 검사를 진행하고 환자와 환경조사를 통해 위험력을 파악할 수 있었다. 감염병의 종류가 다양하고, 신종/재출현 감염병의 위험이 상재함을 고려해 볼 때, 감염병 관리에 있어서 병원, 학회, 질병관리본부의 유기적인 협력이 지속적으로 필요하다고 생각된다.


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