Abstract


Global initiative for the undiagnosed diseases network

Hwang Joo-Yeon, Ahn Younjhin*
Division of Rare Diseases, Center for Biomedical Sciences, KNIH, KCDC

Undiagnosed diseases (“diagnostic odyssey”) are a global public health issue with long-term medical consequences. In 2008, the National Institute of Health (NIH) Undiagnosed Diseases Program (UDP) was established to provide diagnostic criteria for previously unrecognized diseases as well as to obtain insights into novel disease mechanisms and pathways. The UDP project could be important for patients, academic medical centers, the scientific community, and society. In 2015, a nationwide Undiagnosed Diseases Network (UDN) was launched. However, the unmet needs of this network remain a significant problem. Given the broad spectrum of unknown or ultra-rare disorders, international collaborations and networks are important to integrate clinical research resources across ethnic populations for a more comprehensive understanding of diagnoses and treatments. To address this issue further, the Undiagnosed Diseases Network International (UDNI) was initiated to build consensus framework of principles, best practices, and governance. Recently, the Korea NIH has made an effort to uncover and identify undiagnosed diseases through a pilot project by developing systematic input system as a gateway. It is high time we pay more attention to the UDNI to accelerate diagnosis, improve recommendations for clinical management, and advance research. We expect to improve diagnostic accuracy through international network participation and data sharing.

Keywords: Undiagnosed disease, Clinical-genomic, Undiagnosed diseases program, Undiagnosed diseases network, Undiagnosed diseases network international 



  들어가는 말

현대의 첨단 의료시스템에도 불구하고 자신의 병명도 진단받지 못한 채 고통을 겪고 있는 환자들이 있다. 바로 미진단 희귀질환자이다. 환자수가 적고 질환에 대한 정보를 접하기 어렵기 때문에 이들은 진단과 적절한 치료를 받지 못한 상태로 난민처럼 여러 병원을 떠돌게 되는데, 조사에 따르면 미국의 환자들은 3번 이상의 오진을 경험하고, 확진에 이르기까지 평균 7.6년이 소요된다. 이러한 의료난민(undiagnosed medical refugee)으로의 진단 방랑(diagnostic odyssey)이 장기화됨에 따라 환자들의 경제적 의료비 부담과 더불어 사회적 소외감, 신체적/정신적 고통은 계속 악화되고 있는 실정이다.
미진단 희귀질환자는 적절한 전문 의료진을 찾지 못하거나, 부적절한 검사방법 및 부정확한 검사 해석에 의한 주요 원인뿐 아니라 희귀질환자의 임상적 양상이 복잡(phenotypic variability) 하거나 진단 유전체 정보(diagnostic genetic information)의 부재로 정확하게 진단을 받지 못하고 있는 것이 현실적인 문제이다. 따라서 상세불명 희귀질환에 대한 임상-유전체 자료를 체계적으로 축적·기록화하는 것이 필요하며, 이러한 정보를 바탕으로 미진단 환자들의 진단과 병인 파악을 위해 국가 간 연구협력을 강화하고 네트워크 기반의 임상-유전체 정보 공유 활성화가 중요하다. 이 글에서는 현재 진행되고 있는 미진단자 진단지원 프로그램 및 국제 희귀질환 지원 네트워크 등 연구 동향을 소개하고자 한다. 


  몸 말


지난 2008년 5월 미국 국립보건원(National Institutes of Health, NIH) 산하 국립인간유전체연구소(National Human Genome Research Institute, NHGRI)는 미진단 희귀질환자를 돕기 위해 국가 주도의 미진단 희귀질환 진단 프로그램(undiagnosed patients program, UDP)을 시작하였다. UDP의 주요 목표는 진단 프로그램을 통해 미진단 환자들의 진단 확실성을 높이고, 질환 발병 기전 및 원인에 대한 새로운 지식을 축적하고자 함이다.
UDP 통계를 살펴보면, 진단 소요기간은 최소 1주에서 최장 4년이며, 7년간 약 1만 건 이상이 접수되었다. 검토된 신청 건(총 2,954개) 가운데 863명의 환자들이 진단 프로그램 대상으로 확정되어 약 29%의 채택률(acceptance rate)을 보였으며, 이중 40%는 소아환자에 해당되며, 신경계통 표현형이 가장 높은 빈도로 나타났다(Figure 1).
환자들의 표현형 정보는 PhenoTips DB를 이용한 Human Phenotype Ontology (HPO) term을 기반으로 표준화되고 있으며, 시료 검체로는 혈장(plasma), 혈청(serum), DNA/RNA, 소변(urine), 뇌척수액(cerebrospinal fluid) 그리고 피부 생체검사(skin biopsy)로부터 분리된 섬유아세포(fibroblast) 등이 분리되어 저장된다. 유전체 접근방법으로 고밀도 단일염기다형성 어레이(high-density single nucleotide polymorphism chip), 전장엑솜 서열(whole exome sequencing, WES) 및 전장유전체정보(whole genome sequencing, WGS)가 생산되었으며, 선정된 유전변이들(potentially pathogenic variants)은 생물정보학, 세포 및 다양한 동물모델시스템(fly, zebrafish, worm or mouse)을 통해 기능 연구가 수행되었다. 그 결과는 1) 다인자(polygenic-/multifactorial) 복합질환(osteoporosis, nephrolithiasis 및 viral infection)에 대한 이해, 2) 희귀질환이 둘 이상 겹쳐진 경우의 해석, 3) 새롭게 인식된 질병 기전의 이해 그리고 4) 정밀의학 분야에 참조 정보로서 활용되고 있다.
그간의 성공적인 UDP경험을 바탕으로 2015년에 미국 NIH는 네트워크 조정센터(coordinating center)와 중앙 바이오뱅크(central biorepository)를 비롯하여 유전자 기능 코어, 질환동물모델(model organisms screening) 코어, 대사체(metabolomics) 코어, 2개의 시퀀싱 코어로 구성된 additional research sites 및 7개의 clinical sites로 구성된 미진단자 진단 네트워크(Undiagnosed Disease Network, UDN) 프로젝트를 시작하였다(Figure 2, Table 1).
각 임상사이트들에서는 연간 50명의 환자 그리고 NIH는 150명의 환자를 진단하는 것을 목표로 미진단자 진단 프로그램을 추진하고 있으며 환자 및 임상 전문의가 신청·등록할 수 있도록 온라인 환자 신청 포탈(“UDN Gate-way”)을 개설하였다(https://gateway.undiagnosed.hms.harvard.edu).
UDN 전반적인 데이터 흐름을 살펴보면, 크게 4단계로 1) 환자 신청 및 초기대응, 2) 임상사이트로 환자 이송 및 데이터 전송, 3) 평가, 4) 리포트 및 검토 단계로 분류될 수 있다. 또한 지리적인 제한점을 감안하여 신속하고 효율적인 데이터 관리를 위해 전문 네트워크를 구성하고 personally-identifiable information (PII) 및 personal health information (PHI) 정보 등을 보안 저장·관리하고 있다. 아래 그림(Figure 3)의 상부(“ABOVE THE LINE”)는 Coordinating Center (CC) 책임 하에 운영되는 모든 기술적 절차나 시스템을 뜻하며, 하부(“BELOW THE LINE”)는 각 지역의 Clinical Site (CS)나 코어 내에서 운영되는 시스템 내용을 나타낸다. 예를 들면, EMR (Electronic Medical Record), LIMS (Laboratory Information Management Systems), 지역 자료관리 시스템, 바이오뱅크 등이 해당된다.
UDN의 임상-유전체 분석 절차는 각 임상사이트에서 환자에 대한 WES 및 WGS 플랫폼을 결정하고 수집된 검체로부터 DNA를 추출하여 QC 정보, 임상 및 표현형 정보를 시퀀싱 코어로 전달하게 된다. UDN 가이드라인에 따라 WES/WGS 분석과 Sanger sequencing을 이용한 변이 검증 절차 후 최종 결과물을 코디네이팅 센터로 보내고 저장·관리, 리포트 하는 방식으로 진행된다(Figure 4).
그럼에도 불구하고 미진단 희귀질환자들의 미충족 욕구(unmet needs)는 점차 글로벌 이슈로 확대됨에 따라 지난 1차 이탈리아 로마(2014.9) 및 2차 헝가리 부다페스트(2015.6)에서 개최된 두 번의 국제컨퍼런스를 통해 미진단 국제네트워크(Undiagnosed Diseases Network International, UDNI)가 형성되었다. 이후 3차, 4차 및 5차 UDNI 국제컨퍼런스가 오스트리아 빈(2016.2), 일본 도쿄(2016.11) 그리고 스웨덴 스톡홀름(2017.8)에서 개최되었다.
UDNI에는 정부기관, 대학, 병원, 연구소 등 다양한 기관들이 포함되어 있으며, 현재 오스트레일리아, 오스트리아, 벨기에, 캐나다, 프랑스, 독일, 헝가리, 인디아, 이스라엘, 이탈리아, 일본, 한국, 스페인, 스리랑카, 스웨덴, 태국, 네덜란드 그리고 미국이 참여하고 있으며, 연례 국제협력회의를 통해 프로그램 운영 현황 및 진단 지원 사례 등 다양한 정보를 공유하고 이를 통해 새로운 질병을 찾고 질환 원인유전자 발굴과 기전규명에 대한 연구협력 등을 논의하고 있다.
마지막으로 중요한 부분이 데이터 공유인데 “NIH Data Sharing Policy”에 따라 모든 임상, 시퀀싱, 실험연구 데이터 등 “UDN data”는 협력 네트워크 내 보안 절차에 따라 모든 UDN 연구자에게 공유되며, NCBI에서 운영하는 dbGaP(the database of Genotypes and Phenotypes)에 데이터 공개 형태(de-identified)로 가공되어 기탁될 예정이다.


  맺는 말


그간 국가차원의 UDP 운영을 위한 전담 코어센터를 비롯하여 관리·운영 체계가 미미하였다. 질병관리본부 국립보건연구원은 국내 미진단자 진단지원 프로그램의 효율적 표준 모델 수립을 위해 2017년 미진단자 진단지원 시범사업을 시작하였으며, 향후 본격적인 미진단자 진단지원 사업을 통해 한국 UDP를 개발하고 지속적으로 관리·운영할 계획이다. 또한 국제 미진단 희귀질환 지원 네트워크(UDNI) 참여와 데이터 공유 기반(Match Maker Exchange System)을 통해 국가위상을 제고하고 국제협력연구를 강화할 예정이다. 따라서 환자의 진단 확실성을 높이고 새로운 질병 기작에 대한 이해와 연구 효율성을 극대화함으로써 국내 희귀질환 진단 및 치료기술 개발을 위한 연구 활성화에 기여할 수 있을 것이다. 


  참고문헌

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