Abstract


Clinical research networks for rare diseases

Kim Hyungwoo, Park Soyeon, Ahn Younjhin
Division of Rare Diseases, Center for Biomedical Science, KNIH, KCDC

Most patients with rare diseases receive a delayed diagnosis and experience difficulty in treatment. Even the number of patients with rare diseases is difficult to assess precisely because there is no widely-accepted definition for rare diseases. In 2017, the KCDC started running four rare diseases clinical research networks for five different diseases (amyloidosis, Crohn’s disease, histiocytosis, multiple sclerosis, and neuromyelitis optica). Researchers have collected clinical and human specimen data through the clinical research networks and have tried to figure out the characteristics of rare diseases. These clinical research networks are expected to improve early diagnosis and to provide the basis for translational research on rare diseases based on the strength of new technologies like next generation sequencing (NGS).

Keywords: Rare diseases, Clinical research network, Diagnosis, Amyloidosis, Crohn’s disease



들어가는 말


희귀질환관리법은 희귀질환의 예방, 진료 및 연구 등에 관한 정책을 종합적으로 수립·시행하여 개인적·사회적 부담을 감소시키고 국민의 건강 증진 및 복지 향상을 위한 법이다. 이를 근거로 질병관리본부에서는 희귀질환관리체계를 구축하고 효율적인 관리 사업을 수행하기 위해 노력하고 있다. 이 중 희귀질환 연구·개발 사업은 희귀질환의 예방, 진단 및 치료기술 개발을 위한 필수 사업이다. 그러나 희귀질환의 특성상 현재 연구자들이 연구를 할 수 있는 기반조차 마련되어 있지 않은 경우가 대부분이다. 희귀질환관리법에 근거한 희귀질환 목록 지정이 이루어지고 나면 실태 조사를 통해 연구 기반 마련이 필요한 질환들을 가려내고 이들 질환을 중심으로 연구를 활성화 할 수 있을 것으로 기대된다. 질병관리본부는 희귀질환의 법적인 지정 이전인 2012년도부터 연구 기반 마련이 필요한 일부 질환들에 대해 임상연구 네트워크 사업을 진행 중에 있다. 2017년 현재 다발성경화증, 시신경척수염, 아밀로이드증, 조직구증식증, 크론병의 5개 질환에 대해 전국 주요 2차와 3차 거점병원을 중심으로 환자를 등록하고 추적하는 4개의 임상연구 네트워크를 운영 중에 있다. 이 원고에서는 희귀질환 임상연구 네트워크의 소개 및 연구 전망에 대해 살펴보고자 한다.



몸 말

희귀질환 임상연구 네트워크 필요성 및 해외 사례


희귀질환은 국가에 따라 정의가 상이하나(미국의 경우 유병인구 200,000명 미만 혹은 인구 1,500명 당 1명, 유럽의 경우 인구 2,000명 당 1명 미만, 일본의 경우 유병인구 50,000명 미만 혹은 인구 2,500명 당 1명) 전 세계적으로 약 7,000여 종의 희귀질환이 보고되어 있다고 알려져 있다. 실제로 희귀질환 포털인 Orphanet에 등록된 희귀질환은 2016년 기준 6,084개 이며 이들 중 3,565개 질환에 대해 3,715개의 유전자가 보고되어 있다[1]. 국내의 경우 희귀질환은 희귀질환관리법에 따라 유병인구가 2만 명 이하이거나 진단이 어려워 유병인구를 알 수 없는 질환으로 정의되어 있다. 이런 희귀질환은 임상적 이해가 부족한 경우가 많아 조기 진단이 어렵고 적절한 치료방법과 대체 의약품이 없는 경우가 빈번하여 환자 및 가족뿐만 아니라 국가적으로도 심각한 사회, 경제적 부담이 되고 있다. 그 동안 국내에서는 희귀질환에 대한 조사 및 통계자료가 부족하여 관련 전문가의 정보 교류가 활발히 이루어지지 못하였으므로 희귀질환에 대한 연구 자료를 축적하여 국내에 적합한 진단 및 치료기술 개발을 위한 사업의 필요성이 제기되어 왔다.
미국의 경우 Rare Diseases Act(2002)[2]에 따라 국립보건원에서 2003년 10개 희귀질환의 임상연구 네트워크 사업을 시작하였다. RDCRN (Rare Diseases Clinical Research Network)은 임상연구 지원, 공동연구 촉진, 연구 등록, 데이터 공유 등을 위한 희귀질환별 연구자 네트워크 구성 및 연구를 추진하며 190개 이상의 희귀질환에 대해 21개의 임상연구그룹을 운영 중이다. 희귀질환 R&D 프로그램을 통해 기초연구, 중개연구, 임상연구를 지원하며 관련 레지스트리를 별도로 구축하고 있다. 실제로 운영 중인 임상연구 네트워크의 연구 결과를 통해 FDA로부터 새로운 치료제를 승인 받는 등 좋은 성과를 보이고 있다. 또한 여러 레지스트리에 분산되어 있는 희귀질환 환자 정보를 통합한 웹 기반 레지스트리인 RaDaR (Rare Disease Registry) Program, 미진단자(Undiagnosed patients)의 진단 및 관리 향상을 위한 UDN (Undiagnosed Disease Network)등의 사업을 운영하여 희귀질환의 원인 규명, 질병진단 및 치료기술 개발을 촉진하고 있다[3, 4]. 유럽 또한 Horizon 2020 및 E-rare 등을 통해 네트워크 중심의 희귀질환 관련 연구를 추진하고 있다[5, 6]. Horizon 2020의 활동에 속하는 New therapies for rare disease는 최소 3개의 독립적인 법인이 참여하여 기초 및 응용연구 중심의 연구를 수행하도록 권고하여 여러 기관이 네트워크형 연구를 할 수 있도록 하고 있으며 E-rare는 참여국에서 진행하는 희귀질환 국가연구들의 조화 및 시너지 창출을 위해 국가별/지역별 희귀질환 관련 연구 정책 개발의 전략적 우선순위를 정하고 있다. 일본에서는 1972년 난병대책요강에 근거한 ‘특정질환 대책 연구사업’에서 시작하여 난치성 질환 정책연구사업 및 실용화 연구 사업을 통해 역학연구, 임상연구, 의약품, 의료기기 임상연구 등을 폭넓게 지원하고 있다. 그러나 희귀질환의 특성상 단일 국가의 사업만으로는 유병인구가 적어 원활한 연구가 어렵다. 최근 이러한 문제점을 보완하고자 국제 네트워크 구축을 통해 희귀질환 관련 데이터를 공유하고 공동 연구를 활발하게 수행하는 추세이다. IRDiRC (International Rare Diseases Research Consortium)는 희귀질환의 진단법 및 치료제 개발을 위해 2011년 만들어진 연구 컨소시엄으로 지난 2013년 국립보건연구원도 기관회원으로 가입하였다. 또 IRDiRC에서는 미진단 희귀질환 원인 유전자 규명을 위해 MME (Matchmaker Exchange) 네트워크를 운영하고 있는데, 여러 기관들이 가지고 있는 희귀질환 데이터베이스를 연계하고 유사한 유전형과 표현형을 매칭할 수 있도록 하고 있다. UDNI (Undiagnosed Diseases Network International)는 진단되지 않은 희귀질환을 대상으로 진단 및 치료를 위한 연구를 지원하고 기존 연구 기관들을 활용하여 네트워크를 구축하고 있다.
질병관리본부에서도 2012년부터 일부 희귀질환에 대해 전국 단위의 전문가 네트워크를 구성하여 환자 임상자료 및 생체자원을 모으고 있다. 이를 통해 희귀질환의 진단, 치료 및 예후 등에 대한 임상정보와 시료를 수집·분석하여 한국인의 임상적 특성을 규명하고 국내외 관련 전문가들과 정보 공유를 통해 해당질환의 진료지침 개발, 치료기술 개발로 이어질 수 있도록 하여 환자들의 조기진단 및 진료의 질 향상에 기여할 것으로 기대하고 있다. 현재까지 총 7개 질환에 대해 임상연구 네트워크를 구축하였으며 현재 아밀로이드증, 조직구증식증, 크론병, 다발성경화증 및 시신경척수염의 5개 질환에 대해 임상연구 네트워크를 운영 중에 있다.


국내 희귀질환 임상연구 네트워크 개요

아밀로이드증은 인체 여러 조직의 세포사이 공간에 비정상적인 단백질이 침착되어 여러 장기(신장, 심장, 신경, 위장관 등)에 기능 저하를 유발하는 희귀질환이다. 원인과 발생 기전에 따라 다양한 세부 아형으로 분류되고 이에 따른 적절한 치료가 요구되나 낮은 발생 빈도 및 나쁜 치료 성적으로 주목을 받지 못하는 질병이다. 랑거한스세포 조직구증과 혈구탐식성 림프조직구증으로 대표되는 조직구증식증은 주로 소아에서 발생하는 희귀 혈액질환으로 전문적인 치료를 통해 생존율을 향상시킬 수 있는 질환이나 전문 인력이 부족한 상태이다. 크론병은 구강에서 항문까지의 전 장관을 침범 가능한 만성 염증성 장 질환으로 병인은 정확히 알려져 있지 않으나 유전적 인자, 면역반응, 환경인자 등이 발병에 영향을 끼치는 것으로 생각되고 있다. 크론병은 비교적 젊은 연령에 발병하나 지속된 염증에 따른 다양한 합병증을 일으켜 환자 생활의 질을 떨어뜨려 사회경제적 부담이 크다. 다발성경화증과 시신경척수염은 대표적인 중추신경계 탈수초성 질환으로 주로 시신경과 척수신경을 침범하여 신경손상이 일어나는데 발병기전, 진단, 치료, 경과가 서로 다르지만 임상적 감별이 어려워 조기 진단 및 치료가 어렵다(Table 1). 상기 다섯 개 질환 모두 발생률이 낮고 전향적 연구 자료가 부족하여 국내 환자 현황 파악이 어려워 진료 지침을 수립하는데 어려움이 있다. 따라서 다기관연구가 필수적이며 체계적 추적관찰을 통해 연구 자료를 축적하고 진료 지침 개발을 위한 근거 마련이 필요한 상황이다.
희귀질환은 진단 및 치료가 어렵고 합병증으로 인한 부담이 큼에도 불구하고 유전 연구는 물론, 기초적인 역학연구도 부족한 경우가 많다. 이에 질병관리본부에서는 희귀질환 임상연구 네트워크 구축을 통해 연구 자료를 축적할 수 있는 기반 마련을 시작하였다. 이들 희귀질환은 공통적으로 유병 인구가 적어 단일 기관 연구가 어려운데, 질병관리본부는 전국 다기관 연구를 위해 레지스트리에 참여할 병원을 확보하고 개별 질환별로 전문가 네트워크를 구축하였다. 레지스트리 구축은 웹기반 임상연구관리시스템(iCReaT)을 이용한 자료 입력 시스템을 이용하되 질병별 특성에 맞는 표준화된 프로토콜을 전문가 네트워크를 통해 개발하여 연구 대상자 선별을 시작하였다. 환자 등록은 표준화된 프로토콜에 따라 시행되었고, 인체 자원 기증에 동의한 환자들에 대해 원인 유전자 발굴을 위한 생체 자원을 수집하였다. 등록된 환자는 추적 관찰하되 주기적인 데이터 질 관리를 시행 중이며 확보된 임상정보 및 인체자원은 연구자들이 추후 이용할 수 있도록 관리 중이다. 다기관 연구의 어려움을 보완하기 위해 연구자 교육 및 관련 프로그램을 주기적으로 운영하고 관련 학회 등에 적극적으로 참석하여 참여 기관 확대에 힘쓰고 있다. 희귀질환 임상네트워크에서 수집된 임상정보 및 인체자원정보는 전문가 네트워크를 통해 연구자들에게 공유되어 희귀질환 연구 기반을 마련하고 있으며 이를 통해 나온 연구 결과는 질병의 원인, 진단 및 치료법 개발의 기초 자료로 활용되어 우리나라 실정에 맞는 진료 지침 개발에 기여할 것으로 기대된다.


희귀질환 임상연구 네트워크의 비전

최근 차세대 염기서열분석(Next generation sequencing, NGS) 등의 기술 발전에 힘입어 희귀 유전질환 진단 및 연구가 새로운 국면을 맞이하였다. 차세대 염기 서열분석을 통해 환자의 시료로부터 얻은 서열 정보를 이용하여 다양한 유전자의 변이에 의해 발생하는 희귀질환들을 기존 유전자 검사에 비해 더 빠르고 저렴하게 진단할 수 있게 되었다. 또한 국제사회의 노력에 힘입어 이러한 양질의 유전체 데이터가 공공 데이터베이스에 빠르게 축적되고 있는데, 차세대 염기서열분석을 이용한 희귀질환환자의 유전체 정보와 비교를 통해 알려지지 않은 희귀질환의 새로운 원인변이를 탐색하는 것 또한 용이해졌다. 이렇게 발견된 원인 유전자의 문제를 해결할 수 있는 기술들도 활발하게 연구되고 있는데, 실제로 지난 11월 헌터 증후군을 앓고 있는 환자에게 3세대 유전자 가위 기술로 불리는 CRISPR/Cas9을 이용한 유전자 편집 시술이 시행되기도 하였다. 희귀질환 임상연구 네트워크는 이러한 희귀질환 치료법 개발로 이어지는 중개연구의 기반을 마련하기 위한 노력으로, 수집된 임상정보와 생체자원을 바탕으로 희귀질환 원인 변이 발굴에 힘쓰고 연구결과를 국제사회 네트워크와 공유함으로써 유전자 편집기술과 같은 새로운 치료제의 개발에 기여할 것으로 생각된다.


맺는 말


그 동안의 희귀질환 임상연구 네트워크는 일부 질환들에 한하여 연구 기반 마련을 위해 구축 및 운영 되었으나, 앞으로의 희귀질환 임상연구 네트워크는 희귀질환관리법에 의해 지정된 질환 중 실태조사를 통해 연구 기반 마련 필요성이 큰 질환들에 대해 확대될 예정이다. 질병관리본부 희귀질환과는 지난 6년간의 임상연구 네트워크 구축 경험을 바탕으로 단일 연구기관에서는 시행하기 힘든 연구 기반을 마련하여 희귀질환의 진단 및 치료 기술의 개발에 근거를 제시할 것으로 기대된다. 또한 최근 NGS (Next generation sequencing) 등의 새로운 유전자 진단 기술의 비약적인 발전에 힘입어 희귀질환 중개연구 기반을 마련하는 역할을 할 수 있을 것으로 생각된다.


참고문헌


1. Orphanet, Activity Report, 2016
2. Rare Disease Act of 2002
3. RDCRN, https://www.rarediseasenetwork.org
4. Rare Diseases Registry (RaDaR) Program, https://ncats.nih.gov/radar.
5. Horizon 2020 The EU Framework Programme for Research and Innovation, http://ec.europa.eu/programmes/horizon2020/en
6. ERA-Net for Research Programmes on Rare Diseases, https://www.erare.edu
7. Orphanet, Prevalence and incidence of rare diseases: Bibliographic data, 2017
8. Loftus Ev, Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology. 2004;126:1504-17.
9. Kappleman MD, Rifas-Shiman SL, Kleinman K, Ollendorf D, Bousvaros A, Grand RJ, Finkelstein JA. The prevalence and geographic distribution of Crohn’s disease and ulcerative colitis in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:1424-9.