Abstract

A longitudinal study on the patients and renal survival by specific causes of the chronic kidney disease in Korea

Lee Kang-Hee, Yeom Hyungseon, Kim Kyounghwa
Division of Chronic Disease Prevention, Center for Disease Prevention, KCDC
Ahn Curie, Oh Kook-Hwan
Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine

Background: Chronic kidney disease (CKD) is a rapidly growing disease and the prevalence of CKD in Korea is estimated to be around 13.7% of adult population. CKD is not only leads to dialysis or kidney transplantation but also a major threat to cardiovascular mortality. The goals of the present cohort study are to establish a CKD cohort representing Korean CKD population, and 2) to investigate the renal progression, mortality, complications, risk factors, role of biochemical parameters and the genetic influence. For these purposes, large-scale CKD cohort, comprising both adult and children, was established.
Methods: CKD cohort study was composed of KNOW-CKD sub-cohort for adult, KNOW-pedCKD sub-cohort for children and KNOW-KT sub-cohort for kidney allograft recipients. With a research network encompassing 17 institutions, a biobank was established for the sampling, safe transport and stocking of the DNA, serum and urine. Moreover, web-based case-report forms (CRF) were developed for the systemic management of the patient data including health questionnaires, consent forms, case-report forms, follow-up forms.
Results: Among 3,755 CKD cohort participants eligible at the baseline analysis, 3,271 was followed-up to date for analysis. Patients with diabetic nephropathy and hypertensive nephropathy were older and were presenting with more severe comorbidity than those with glomerulonephritis and polycystic kidney disease. The mortality rates per 1,000 person-year were 9.2 in the KNOW-CKD sub-cohort and 2.7 in the KNOW-pedCKD sub-cohort. The incidence rates of cardiovascular disease per 1,000 person-year were 18.9 in the KNOW-CKD sub-cohort and 0.8 in the KNOW-pedCKD sub-cohort.
Conclusion: This CKD cohort is expected to provide valuable information regarding the clinical evidence of CKD and also useful data for national health policy in Korea.

Keywords: Chronic kidney disease, Prevalence, Longitudinal studies, Diabetic nephropathy, Hypertensive nephropathy



들어가는 말

만성신장질환(만성콩팥병)이란 사구체여과율에 관계없이 신장 손상의 증거가 있거나, 사구체여과율이 60mL/min/1.73㎡ 미만으로 3개월 이상 지속되는 상태를 말한다. 만성신장질환은 전세계적으로 급증하는 질환이며, 투석을 받는 말기신부전으로 진행하거나 심혈관계 질환 등 다양한 합병증으로 조기 사망에 이르는 심각한 질환이다[1-3]. 우리나라에서도 대도시 거주 시민 2,356명을 무작위 추출한 표본조사 연구에서 만성신장질환 유병률은 13.7%였으며, 이는 우리나라 국민 7명중 1명은 만성신장질환이 있다는 것을 의미한다[4]. 하지만, 만성신장질환을 적절히 관리하고 치료할 경우 신장질환의 악화를 지연시키고 합병증을 예방하는 등 예후를 현저히 개선시킬 수 있으므로 최근에는 만성신장질환의 조기 진단 및 치료의 중요성이 부각되고 있다. 이를 위해 여러 선진국에서는 근거중심의 표준화된 임상진료를 위해 만성신장질환에 대한 임상진료지침을 세우고 있으며, 이의 근간이 되는 만성신장질환 코호트를 구축하고 있다. 이를테면 미국의 경우 2001년 CRIC(Chronic Renal Insufficiency Cohort) 코호트를 확립하였으며[5], 일본도 2008년 CKD-JAC(Chronic Kidney Disease-Japan Cohort)를 시작하는[6] 등 각기 자국의 인구의학적, 유전적 특성을 반영한 만성신장질환 코호트를 확립하여 5년 이상의 장기간 추적 관찰을 하고 있다.
국내에서는 만성신장질환을 대표할 만한 코호트가 구축되어 있지 않아 한국인의 유전적, 사회문화적, 한국적 원인 질환의 특성에 맞는 만성신장질환 코호트 확립을 통해 한국인 만성신장질환의 임상 경과 및 합병증 양상을 파악하고 이를 기반으로 한 한국적 치료 가이드라인의 확립이 시급하였다. 이에 질병관리본부에서는 서울대학교병원 안규리 교수를 연구책임자로 하여 2011년 3월 정책연구용역과제로 만성신장질환 코호트(KNOW-KIDNEY) KNOW-KIDNEY : Korean Cohort Study For Outcome in Patients with Chronic Kidney Disease
를 시작하였고 10년 추적조사 중 8년차 연구용역을 수행 중에 있다[7].



몸 말

연구방법

KNOW-KIDNEY는 투석을 받지 않는(Predialysis) 20∼75세의 성인과 20세 미만의 소아 만성신장질환 환자를 대상으로 한다. 연구대상은 만성신장질환의 1∼5 단계 전체로 전국 17개 의료기관 17개 참여 의료기관(가나다 순): 가천대길병원, 강북삼성병원, 경북대병원, 고려대안암병원, 계명대병원, 노원을지병원 양산부산대병원, 부산백병원, 분당서울대병원, 삼성서울병원, 서울대병원, 서울성모병원, 서울아산병원, 연세대세브란스병원, 전남대병원, 전북대병원, 제주대병원
이 참여하는 연구네트워크를 구축하여 성인(KNOW-CKD: 사구체신염, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신질환, 다낭신), 소아(KNOW-PedCKD), 그리고 신장이식 후(KNOW-KT)의 3개 파트, 6개 세부 코호트로 구성하였다. 2011년부터 2016년까지 총 3,914명이 등록을 마쳤다. 코호트 구성은 성인 2,341명(59.8%), 소아 458명(11.7%), 이식 1,115명(쌍) 신장이식군의 경우 수여자와 공여자가 쌍을 이뤄 등록 한다.
(28.5%)이며, 전체 중 남성이 62.0%, 여성이 38.0%의 비율을 차지하고 있다. 그중에서 선정제외기준 불만족 등 138명을 제외한 3,776명의 3,776명이 기반 조사에서 모집되었다(Figure 1,2,3).
성인만성신장질환 코호트는 20∼75세의 만성신장질환자를 대상으로 2011년부터 2016년까지 5년간 등록된 2,238명을 추적 분석하였다. 서브코호트로 사구체신염(GN), 당뇨병성신증(DN), 고혈압 및 비사구체신증(HTN), 상염색체 우성 다낭신(PKD) 4개로 구성하였으며, 과거 장기이식이나 투석을 받은 경우, 심혈관계 질환, 간경화, 악성종양 등 질환을 가지고 있거나 임신한 여성의 경우는 제외하였다. 소아 만성신장질환 코호트는 20세 미만을 대상으로 2011년부터 2016년까지 5년간 등록된 458명을 추적 분석하였다.
제외대상은 현재 투석을 받고 있거나 과거 신장이식을 받은 경우, 완치되지 않은 악성종양이 있는 경우이다. 신장이식 코호트(KNOW-KT)는 신장이식을 받은 환자를 대상으로 2012년부터 2016년까지 5년간 등록된 1,080명(쌍)을 대상으로 추적 분석을 시행하였으며. 제외 대상으로는 다장기 이식을 시행 받은 경우, 두 개의 신장을 동시에 이식 받은 경우, 임상적으로 이식 전에 간경화 진단을 받은 경우, 이식 전에 간질성 폐질환을 진단받은 경우이다. 이들의 결과변수로 신장관련사건(투석, 이식 또는 GFR 50% 감소), 심혈관계 사건 및 사망 등을 보았다(Table 1).
코호트 파트별 특징을 살펴보면 성인군(KNOW-CKD)은 서구(미국의 CRIC 등)에 비해 다양한 outcome 분석 및 원인 질병별 경과와 예후 분석이 가능하고, 소아군 (KNOW-PedCKD)은 백인 이외의 소아 만성신장질환 코호트로는 유일한 코호트로 임상 추적 관찰 중인 우리나라 소아만성신장질환자의 대부분을 포함하고 있다. 신장이식군(KNOW-KT)의 뇌사 신장이식은 분석군의 18.1%로 전국 데이터에 비하여 상대적으로 생체 신장이식 등록이 높았다. 대조군으로 전국민 건강영양조사에서 신기능과 뇨검사 자료를 이용하거나 도시 거주자를 대상으로 한 만성신장질환 전국 유병률 조사 대상군을 사용하였다. 등록 당시 모든 대상으로부터 DNA 및 혈청과 소변을 수집하였으며, 심초음파, coronary calcium score, 맥파전달속도 등 심혈관계 합병증에 대한 정밀검사를 비롯하여 골대사이상, 빈혈, 대사증후군, 삶의 질, 건강설문지, 소아의 경우 성장지연 정도, 이식의 경우 거부반응 여부 등 다양한 영역에 대한 구체적이고 체계적인 자료를 수집하고 있다. 수집한 DNA용 혈액 및 혈청과 소변검체는 각 기관별로 수집, 보관하여 중앙 바이오뱅크와 질병관리본부 바이오뱅크의 deep freezer에 나누어 장기 보관하고 있다(Table 2).


기초임상자료 분석

성인군(KNOW-CKD)분석 결과, 등록 환자 가운데 만성신장 질환 원인으로는 사구체질환, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 상염색체 우성 다낭신, 기타 미분류 순으로 많았으며, 여성보다 남성 비율이 높았고, 만성신장질환의 단계는 고른 분포를 보였다(Table 3).
소아군(KNOW-PedCKD)은 추적대상 458명중 검증된 추정 사구체여과율 공식이 있는 18세 미만 대상환자 437명을 대상으로 분석하였는데, 만성신장질환 원인으로 선천성기형 및 역류성 신병증군(CAKUT)이 56.5%(247명)로 가장 흔하였다. 남녀 비율은 2.1:1(남성 68.0%, 여성 32.0%)로 국외의 다른 코호트와 유사한 경향을 나타냈고 만성신장질환의 단계, 원인별로 고른 분포를 보였다(Table 3).
신장이식군(KNOW-KT)의 말기신부전 원인은 사구체질환, 고혈압성 신증, 당뇨병성 신증 순이었으며 남성이 여성보다 더 많았다. 만성신장질환 단계는 이식군의 특성상 코호트 시작시 반영하지 않았다(Table 3).


추적결과 분석

성인군의 경우 2011년부터 2017년까지 2,341명이 등록되었으며 연구대상자 가운데 기초자료 분석 요건을 만족한 추적 관찰대상자 2,238명 중 현재 추적 중(사망 포함)인 대상자는 1,927명이었다. 추적 관찰대상자 중 사망자는 58명(2.6%), 심혈관계 사건은 115명(5.1%)이었으며 신장 사건인 투석과 이식은 363명(16.2%), 크레이타닌 2배 상승은 244명(10.9%)에 해당하였다.
소아군의 경우 2011년부터 2017년까지 등록된 458명의 연구대상자 가운데 기초자료 수집 당시 사구체여과율(eGFR)자료가 있으며 연령 18세 미만이었던 437명을 대상으로 분석하였다. 현재 추적 중(사망 포함)인 대상자 383명을 분석한 결과 신장사건이 심혈관계 사건 및 사망에 비하여 높게 나타남을 알 수 있었다.
신장이식군은 2012년부터 2017년까지 등록된 1,115명 중 1,080명을 대상으로 기초자료 분석 요건을 만족한 961명을 대상으로 추적 분석하였으며, 신장사건과 심혈관계 사건은 비슷하게 발생하였고 15명의 환자가 사망한 것으로 나타났다(Table 4).
본 연구에서 최종적으로 관찰하고자 하는 1차 결과변수 (Primary end point)는 사망, 심혈관질환 발생 및 신장관련 사건의 발생에 관한 것이다 이에 성인군을 대상으로 사건별로 분석한 결과, 사망 사건의 발생 위험은 당뇨병이 있는 경우 2.17배 높았으며, 70∼75세 연령군이 20∼40세 연령에 비해 위험요인이 9.33배 높았다. 또한 CKD stage 4는 1에 비해 11.60배, stage 5는 10.76배 유의한 위험인자임을 알 수 있었다. 남성은 여성에 비해 사망위험이 높은 경향을 보였으나 독립적으로 유의한 요인은 아니었다. 이는 전체 사망 사건이 적었기 때문으로 보인다. 심혈관계 사건은 추적 중에 새로운 심혈관계 사건이 1회 이상 발생한 것으로 정의하였다. 당뇨병인 경우 1.92배 높았고, 50대 이상 연령이 20∼39세 연령에 비해 유의한 위험 인자였다. CKD stage 4 는 stage 1에 비해 3.18배 더 높았다. 신장 관련 사건은 등록 시 기저 신기능에 비해 추적 시 50%이하로 감소하거나 투석 및 신장이식을 한 경우로 정의하였고 두 가지의 복합사건에 대해서도 분석하였다. 신장 관련 복합 사건의 발생에 대해서는 남자, 당뇨병, CKD stage가 유의한 위험인자로 나타났다. 특이하게도 신장 관련 사건은 연령이 낮을수록 고위험요인으로 나타나서 20∼40세 연령이 그 이상 연령군에 비해 신장관련 사건의 위험이 더 높았다(Table 5).



맺는 말


만성신장질환의 국내 다기관 코호트 연구를 통하여 한국인 만성신장질환의 인구의학적 또는 유전적 특성을 잘 반영하는 코호트를 구축하였다. 향후 좀 더 장기간에 걸친 대규모 코호트 연구를 통해 한국인 만성신장질환의 임상 경과를 밝히고 서구인과의 비교 및 한국인 고유의 예후 인자를 밝히는 것이 매우 중요하고 의미 있는 과정임을 고려 할 때 한국인 신장질환의 자연사 규명 및 관리, 치료에 미칠 영향을 기대 할 수 있을 것이다. 이 연구를 지속함으로써 국내 만성신장질환의 신장 기능 악화 정도와 심혈관계 사건 등 다양한 합병증 발병의 위험인자를 규명하고 사망 위험군을 예측하는데 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 나아가, 이러한 장기간에 걸친 대규모 임상적 정보는 향후 한국인 만성신장질환의 치료 가이드라인을 수립하는 근거로 활용될 수 있을 것이다. 본 원고는 질병관리본부의 정책연구용역과제 ‘유형별 만성신장질환 생존 및 신기능 보존 10년 추적조사 연구’ 결과보고서를 토대로 작성하였다.



참고문헌

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