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인플루엔자 연구표준품 개발 및 동향
  • 작성일2012-01-06
  • 최종수정일2012-08-24
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7173

     

인플루엔자 연구표준품 개발 및 동향
Development and trend of Influenza research standard material

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 병원체방어연구과             
권순환, 이기은             

  


Ⅰ. 들어가는 말
  매년 겨울철에 크고 작은 유행을 일으키는 인플루엔자는 10-30년을 주기로 대 유행을 일으켜 인류의 건강에 큰 영향을 끼치고 있다. 특히 노인, 소아 및 만병 환자 등 건강 취약 계층에서 폐렴 등의 합병증을 일으켜 심하면 사망에 이르게 하고 있다. 1918년 인플루엔자 대유행(pandemic)에 의해 전 세계적으로 많은 환자와 사망자가 발생된 이후 세계보건기구(WHO)를 비롯한 각국에서는 대비책을 강구하여 왔다.
  인플루엔자 바이러스는 RNA를 게놈으로 갖고 있는 Orthomyxoviridae 속의 바이러스로 표면 항원인 hemagglutinin(HA)과 neuraminidase(NA)의 변이에 의해 종종 새로운 종류의 인플루엔자 바이러스가 발생한다. 현재 사람에서 유행하고 있는 바이러스 중 A/H3N2형은 변이 속도가 높아, 1968년 출현 이후 최소 11번의 이항원 변이(antigenic cluster)를 거쳐, 매 2-5년마다 다른 항원형을 갖는 바이러스가 출현하고 있다[1]. 1997년 고병원성 조류인플루엔자 바이러스(H5형)가 출현한 이후에 이 바이러스의 인체감염은 지속적으로 보고되고 있으며, 이집트, 동남아시아를 중심으로 다양한 유전형의 바이러스가 출현하고 있다. 국내에서도 2003년 최초 발생 이후 이의 토착화 가능성이 제기되고 있다. 더불어 2009년에 전 세계적으로 대유행을 유발한 신종인플루엔자 A(H1N1) 바이러스는 단일 숙주에서 유래된 것이 아니라, 사람·조류 및 돼지(북미 계열 및 유럽-아시아 계열)에서 교차 감염에 의해 유래된 새로운 변종 바이러스로 확인되었다[2].
  WHO와 세계 각국은 2009년 신종인플루엔자 대유행을 겪으면서 나타난 제반 문제점을 보완하기 위해서 인플루엔자 감시 및 공중보건 체계의 강화, 항 바이러스제 개발, 인플루엔자 백신의 개량 및 생산능력 증강에 나서고 있다. 이처럼 바이러스 유전자의 지속적인 변이 및 재조합 바이러스 발생으로 인한 새로운 태의 바이러스 출현 가능성이 고조됨에 따라 WHO 인플루엔자협력센터에서는 해당연도 백신주에 대한 표준품을 생산하고 있으며, 이는 보다 신속한 진단 및 다양한 유행주 특성 분석에 활용하고 있다.
  이에 국립보건연구원 국가병원체자원은행(National Culture Collection for Pathogens; NCCP)에서는 인플루엔자 관련 표준품(標準品)을 자체 개발 생산하여 연구자에게 보급함으로써 연구역량을 증진시키고, 연구성과 및 인플루엔자 감시 업무를 극대화 하고자 한다. 본 글에서는 인플루엔자 표준품 연구개발의 국내외 동향과 국립보건연구원 국가병원체자원은행에서 진행하는 표준품 관련 현황을 기술하고자 한다.

Ⅱ. 몸 말
  1. 국외 현황
  국제표준 물질을 생산 및 공급하는 대표적인 기관에는 NIBSC(National Institute for Biological Standards and Control; 영국), CDC(Centers for Disease Control and Prevention; 미국), ATCC(American Type Culture Collection; 미국), NATA(National Association of Testing Authorities; 호주), CRP(Critical Reagents Program; 미국) 등이 있다[3-7]. 미국의 경우 USP(United States Pharmacopeia) Panel on Reagent라는 위원회에서 각 표준품들의 표준을 결정하며, 여기서 규정된 각 표준품의 표준에 따라 미국화학회와 공동으로 정확히 규정된 표준에 의해 표준품이 제조되고, 확인된 표준품을 각 의약품의 USP Reference Standard(RS)로 규정하고 이를 사용하여 각 의약품의 검사와 분석을 수행하고 있다. 특히 미국 국립보건원과 국방부는 Cryptical Reagent Program(CRP)의 공동 운영을 통해 감염병 관련 연구자원을 다양하게 개발, 수집하고 엄격한 관리를 통해 일정 요건을 갖춘 연구자에게 양질의 표준품을 제공하고 있으며, WHO의 경우 공급하는 calibration용 국제 표준품은 2010년까지 401종이 있으나, 그 양이 극히 적고, 상용 표으로서 사용할 수 있는 공급과 관리에 대한 체계가 없어 안정적인 공급이 불가능하며, 구입비용이 고가이기 때문에 국가검정 및 품질관리를 위한 필요량을 전량 구입하는 것도 불가능하다. NIBSC의 경우 바이러스, 세균, 혈액제제 등의 표준품을 관리하고 이들의 생물학적 활성도를 검사하고, 검증된 시험법으로 지속적인 품질관리를 하며, 국가검정(lot-release)에 대한 품질평가를 통하여 승인하는 권한을 가지고 있다.

  2. 국내현황
  국내에서는 국가측정표준대표기관 한국표준과학연구원이 인증표준품을 생산하고 있으며, 국제표준 ISO Guide 34 인증표준물질생산기관으로 인정된 한국화학융합시험연구원 등 8 기관에서 인증표준물질(Certified Reference Material; CRM)을 공식적으로 생산 COMAR(COde d'Indexation des MAteriaux de Reference) 등록을 완료하여 세계적으로 공급을 활성화하고 있다[8]. 또한 식품의약품안전청 등은 기관 자체 표준에 의거 표준물질을 생산 관리하고 있다. 특히 식품의약품안전청에서는 1998년 소마트로핀에 대한 국가표준품을 시범적으로 제조하였으며, 이후, 2001년부터 년 1-5품목을 제조하여 왔다. 현재 2차 제조된 국가표준품을 포함하여 36품목을 제조하여 관리·하고 있으며 연도별 제조현황은 Table 1과 같다[9].

  현재까지 식품의약품안전청에서 제조·보유하고 분양하는 표준품은 제한적인 분야에서 진행되어 감염병 관련 표준물질은 매우 부족한 실정이다. 현재 일부 국내기업에서는 질병 관련된 표준품을 자체생산 사용하고 있으나, 표준품 인증기관으로부터 인증 받지 않아서 인증표준물질로 사용할 수 없는 문제점이 있다. 질병관리본부에서는 인체자원중앙은행 및 국가병원체자원은행이 ISO 9001을 인증 받아 품질관리경영시스템을 운영하고 있으며 시험법 분야에서는 한타바이러스 환자진단(IFA) 등 총 8종에 대한 ISO/IEC 17025를 받아 표준화된 시험법을 적용, 운영하고 있다.

  3. 인플루엔자 표준품 생산 및 개발
  WHO에서 지정한 국제 표준품 위탁기관인 NIBSC에서는 인플루엔자 관련 국제표준물질(International Standard material) 또는 참조물질(reference reagents) 242 종을 판매 및 공급하고 있다(Figure 1)[4].  이들 표준품은 인플루엔자 항원과 항혈청이 대부분이며, 최근 단일 항원에 의한 항혈청을 생산 공급하고 있다.

  반면 국내에서는 인플루엔자 관련 표준품 생산 및 확보는 미미한 실정이며 관련 연구자들이 이를 확보하기에는 많은 시간과 비용이 소요되고 있다. 따라서 국립보건연구원에서는 2007년부터 인플루엔자 바이러스 백신주를 대상으로 족제비에서 인플루엔자 A/H1N1, A/H3N2, 및 B형에 대한 다클론항체를 생산하여 연구에 사용하고 있다. 족제비는 인플루엔자 바이러스에 대한 특이성이 높고 항혈청의 다른 바이러스와 교차 반응 스펙트럼이 좁아 널리 사용되는 실험동물이다. 이렇게 생산한 항혈청은 모두 1:80 - 1:1280 정도의 자가 역가를 나타내었으며, 교차반응 검증 대상의 다른 바이러스에 대해서는 반응성을 전혀 보이지 않는 결과를 확인할 수 있었다.
  국립보건연구원에서 2011년 신종인플루엔자 범부처 사업으로 인플루엔자 바이러스 및 항혈청을 생산, 표준화 과정을 거쳐 분양하고 있다. 총 6년 과제로 구성된 사업은 1차년도에 2009/2010 절기 인플루엔자 백신주 3주(A/H1N1, A/H3N2, B)에 대한 바이러스와 족제비 항혈청을 생산하였고, 품질검사를 통한 표준화를 거쳐 분양하고 있다(Figure 2). 2년차에는 2010/2011 절기 인플루엔자 백신주 3주와 국내 환자에서 분리한 바이러스 3주에 대하여 생산하고, 백신주에 대한 단클론항체와 다클론항체를 생산 분양하고자 한다.
                         
  전 세계적으로 높은 발병률과 치사율을 보이는 인플루엔자 바이러스에 대한 신속한 검출을 위하여 항원의 개발이 요구되며, 국내 미발생 및 해외 유입 가능 병원체에 대한 실험실 진단체계 구축을 위한 진단 항원에 대한 요구도 증가하고 있는 추세이다. 이에 국립보건연구원 국가병원체자원은행에서는 자연항원 및 재조합 단백질 등 다양한 인플루엔자 바이러스에 대한 항원을 확보함으로써 진단제 및 백신 개발을 위한 기초 연구에 활용할 수 있도록 분양하고자 한다. 국립보건연구원에서는 이러한 국가 차원의 표준품 뱅크 구축 관리를 통한 연구기반 활성화 방안으로 연구자들에게 다양한 표준품을 분양하여 자원 확보 문제점 해결 및 표준품들을 이용한 연구 결과의 신뢰도를 올릴 수 있도록 하고, 나아가 외국 수입에 의존하는 표준품의 국내 생산을 통한 연구비용 감소방안을 마련하고, 국제표준(ISO Guide 34)에 적합한 표준품 생산 관련 방법 표준화 및 품질평가체제 운영 방안을 마련하고자 하였다.

Ⅲ. 맺는 말


  표준품은 일반적으로 품질관리의 일관성·적합성· 신뢰성을 확보하기 위해 요구되고 있으며 국제표준품 국가표준품 상용표준품 등 다양한 형태로 공급되고 있다. 생물의약품 표준품의 경우 생물학적 특성으로 인해 제조가 어렵고 장기간 보관이 어려워 표준품 사용이 원활하지 않은 문제점이 지적되고 있다. 또한 세계보건기구(WHO)에서는 국제표준품을 소량으로만 제조하여 공급하므로 각 제조업체에서 품질관리에 이용될 정도로 충분한 양으로 제공하기에는 어려운 한계가 있다. 이에 WHO에서는 각 나라의 국가기관에서 국제표준품을 1차 기준물질로 하여 교정된 국가표준품을 확립하도록 권고하고 있다. 이에 따라 국립보건연구원 국가병원체자원은행은 2009년 ISO 9001을 인증 받아 품질경영 시스템의 기반을 갖추고, 계속적인 관리를 하고 있으며, 표준품 생산기관으로 인정받기 위해 한국화학융합시험연구원 용역으로 ISO/IEC 17025를 비롯한 ISO Guide 34 요구사항을 충족하는 표준 시스템을 구축하고 인정절차를 마련하고자 필요한 문서시스템을 작성 중에 있다.
  전세계적인 인플루엔자 유행에 따라 인플루엔자에 대한 진단법 및 백신/치료제 개발 등 연구 전반에 걸쳐 기본적으로 수행해야할 바이러스 역가측정, 항체가 측정에 필수적인 인증표준품의 개발이 매우 시급하다고 판단된다. 개발된 인증표준품을 연구자들에게 분양하여 자원 확보 문제점 해결 및 표준품을 이용한 연구 결과물의 수집, 기탁 환경을 조성하는 선순환 시스템 구현이 필요하다. 또한 표준품 생산 관련 방법 표준화 및 품질평가체제 운영 방안을 강구하고, 표준품 인정기관으로서 시험기관 검사결과에 대한 측정소급성(traceability) 확보 등을 통한 보건의료분야 표준 물질개발이 절실하다  하겠다. 따라서 국립보건연구원 국가병원체자원은행에서 추진하는 표준품 생산계획에 따라 다양한 인플루엔자 연구자원 확보 및 국제표준품 생산기관 인증으로 양질의 충분한 표준품을 제공하여 인플루엔자 연구에 활용토록 하고자 한다.


Ⅳ. 참고문헌

1. Ghedin, E., et. al. Large-scale sequencing of human influenza reveals the dynamic nature of viral genome evolution. Nature 437. 1162-1166 (2003)
2. Medina, R.A. and Garcia-Sastre, A. Influenza A viruses:new research developments. Nature Review Microbiology 9. 590-603 (2011)
3. http://www.nibsc.ac.uk/
4. http://www.cdc.gov/
5. http://www.atcc.org/
6. http://www.nata.asn.au/
7. http://www.beiresources.org/About/CriticalReagents Program/tabid/218/Default.aspx
8. http://www.comar.bam.de/
9. 2010 Annual Report on Korea National Biological Standard. Korea Food&Drug Administration (2011)

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