급성 인후염환자에서 확인된 세균 및 바이러스 원인 병원체 분포양상
Respiratory bacteria and viruses in the aetiology of acute pharyngitis in Korea

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 결핵호흡기세균과             
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Ⅰ. 들어가는 말
  급성 인후염(acute pharyngitis)은 인후점막에 염증성 소견을 보이는 상기도 감염증으로 소아 및 성인에서 일차 의료기관을 방문하게 되는 가장 흔한 질환 중 하나이다. 일반적으로 인후통이 주된 증상으로 발열, 인후발적, 편도발적, 연하곤란, 콧물, 기침 등의 증상을 동반한다. 인후염은 다양한 세균 및 바이러스에 의해 발생하며, 호흡기바이러스(adenovirus, influenza virus, parainfluenza virus, rhinovirus, respiratory syncytial virus 등)가 가장 흔한 원인이다[1,2]. 한편, 가장 흔한 세균 병원체는 group A Streptococcus(GAS)이며, 소아의 15-30%, 성인의 5-10%에서 원인이 된다[1,3]. 최근에는 Mycoplasma pneumoniae와 Chlamydophila pneumoniae도 인후염과의 연관성이 제기되기도 하였다 [2].
  급성 인후염 환자에서 GAS 감염이 의심되는 경우 류마티스열, 급성 사구체신염의 합병증과 편도농양과 같은 급성 화농성 합병증 등을 예방하고 전염력을 저하시키고자 항생제 치료를 고려하게 된다[4]. 그러나 환자 내원 시 임상 소견만으로 GAS 감염의 감별진단이 쉽지 않으며, 신속 항원검사와 배양검사 결과를 토대로 항생제 처방을 하는 것이 원칙이지 국내 의료 현실에서 적용하기도 쉽지 않은 상황이다. 이로 인해 급성 인후염은 그 중증도는 낮지만 일차 의료기관에 내원하는 환자 치료 초기 경험적 항생제 처방이 빈번한 대표적인 상기도감염증으로 항생제 내을 증가시키는 주요 원인이 될 수 있어 국가 보건의료 정책에서 중요성이 크다.
  이에 국내 급성 인후염 환자 치료 시 불필요한 항생제의 처방 감소 및 적절한 항생제 선택에 대한  과학적 근거자료를 마련하고자 질병관리본부 결핵호흡기세균과에서는 2009년 7월부터 2011년 4월까지 전국 1, 2차 소아청소년과 및 내과를 연계하여 급성 인후염 실험실감시망을 구축, 운영하였다. 본 글에서는 급성인후염 실험실감시사업을 통하여 얻어진 호흡기세균 및 호흡기바이러스 원인 병원체 분포 현황 및 GAS 항생제 내성 실태에 대한 분석결과를 본 글을 통하여 소개하고자 한다.

Ⅱ. 몸 말
  2009년 7월부터 2011년 4월까지 전국 26개 1, 2차 병의원(소아청소년과, 내과)을 연계하여 급성인후염 실험실감시망을 구축하여 운영하였다. 검체채취는 해당병원에 첫 내원한 환자 중 인후통, 인후발적, 편도발적 등의 임상증상이 있는 급성 인후염 기준에 부합하는 환자 중 1주일 이내 항생제 처방을 받은 적이 없는 경우만을 대상으로 하였다.
  호흡기검체는 rayon-tipped dual swab으로 환자의 인후부를 문질러 인후도찰물(throat swab)을 채취하였으며 1개의 면봉(swab)은 세균용 수송배지, 다른 1개의 면봉은 바이러스용 수송배지에 넣어 냉장보관 상태로 수거되어 24시간 이내 검사실로 운송되었다.
  본 급성 인후염 감시사업의 대상 병원체는 호흡기세균 (4종)과 호흡기바이러스(9종)이었으며, 분리된 GAS에 대한 항생제 감수성 검사를 수행하였다(Table 1).

  채취된 인후도찰물은 24시간 이내 검사실에 수송된 후 Figure 1과 같은 절차(protocol)에 따라 세균 분리배양과 세균 및 바이러스의 유전자 검출 검사를 수행하였다. 세균용 수송배지의 면봉(swab)은 꺼내어 혈액한천배지(Blood agar plate)에 도말접종하여 배양하였고, 일차적으로 베타용혈성 집락을 선별하여 GAS와 Group B streptococcus(GBS) 여부를 최종 확인동정하였다. 또한, 바이러스 수송배지에 담긴 검체는 Puregon DNA isolation kit(GENTRA)과 QIAGEN viral RNA kit(QIAGEN)을 이용하여 각각 DNA와 RNA를 추출하여 PCR 검사에 사용하였다. M. pneumoniae와 C. pneumoniae 및 호흡기바이러스(9종) 진단은 국립보건연구원에서 고안한 병원체별 중합효소연쇄반응(PCR)법 또는 다중 역전사 중합효소연쇄반응(multiplex PCR/RT-PCR)법을 이용하여 특이 유전자를 증폭하여 검체 내 각 병원체별 특이 유전자 존재 유무를 확인하였으며, 각 반응 시 멸균증류수를 음성 대조군으로, 각 병원체별 표준주로부터 추출한 핵산을 양성 대조군으로 사용하였다.
                               
  2009년 7월부터 2011년 4월까지 급성 인후염 환자 기준에 적합한 총 3,865명의 환자로부터 인후도찰물을 채취하였다(Table 2). 대상 환자의 연령은 0세부터 84세까지 다양하게 분포하였으며, 평균연령은 9.1세(±12.2)였다. 1세 이하가 178명(4.6%)이었으며, 1-2세가 841명(21.8%), 3-5세가 1,031명(26.7%), 6-10세가 933명(24.1%), 11-20세가 451명(11.7%), 21-30세가 122명(3.2%), 31-40세가 175명(4.5%), 40세 이상이 134명(3.5%)으로 전체적으로 10세 이하 소아가 77.1%에 해당하였다. 남녀 성비는 1.03 : 1(남:여=1,965:1,900)로 유사한 분포를 보였다. 환자들의 주요 임상증상으로는 발열(91.5%), 인후발적(58.9%), 인후통(33.1%), 기침(41.1%), 편도발적(31.1%), 오한(21.7%), 복통(7.8%) 순이었다.
                                  
  대상 환자 3,865명의 인후도찰물을 대상으로 실시한 호흡기세균(4종) 및 호흡기바이러스(9종)에 대한 검사 결과, 2,116명(54.7%)에서 1종 이상의 세균 또는 바이러스가 확인되었다(Table 3). 급성 인후염의 주요한 세균성 원인균인 GAS는 306건(7.9%)이 분리되었고, GBS는 15건(0.4%) 분리되었다. M. pneumoniae는 57건(1.5%), C. pneumoniae는 27건(0.7%)이 확인되어 낮은 검출률을 보였다. 호흡기바이러스(9종)에서는 아데노바이러스(ADV)가 579건(15.0%)으로 가장 높은 검출률을 보였으며, 라이노바이러스(hRV)는 550건(14.2%), 인플루엔자바이러스(IFV)는 512건 (13.2%), 엔테로바이러스(hEV)는 309건(8.0%), 코로나바이러스(hCoV)는 163건(4.2%), RS 바이러스 (RSV)는 55건(1.4%), 보카바이러스(hBoV)는 39건 (1.0%), 메타뉴모바이러스(hMPV)는 33건(0.9%), 파라인플루엔자바이러스(PIV)는 4건(0.1%) 순으로 검출되었다.

  연령군별 세균 또는 바이러스 양성률을 비교한 결과 Table 3에서 보는 바와 같이 GAS균은 전반적인 영·유아 및 청소년에서 높은 양성률이 보였는데, 특히 학동기 전후 연령인 6-10세군(16.0%, 149/933)에서 특별히 높게 확인되었다. 그러나 1세 이하 영아에서는 GAS균이 전혀 분리되지 않았다. 인후염의 주된 원인인 아데노바이러스(ADV)는 영·유아 연령층인 1-5세군(23.6%, 442/1,872)에서 가장 높은 빈도를 보였으며, 6-10세군(10.4%, 97/933)과 1세 이하(12.4%, 22/178)에서도 비교적 검출률이 높았다. 라이노바이러스(hRV)도 영·유아 연령층인 1-5세군(17.8%, 334/1,872)에서 가장 높은 검출률을 보였으며, 1세 이하(15.7%, 28/178)와 6-10세군(10.8%, 101/933)에서도 검출률이 높았다. 인플루엔자바이러스(IFV)는 전 연령층에서 검출이 되었지만 청소년층인 11-20세(25.7%, 116/451)와 학동기 전후 연령층인 6-10세군(20.7%, 193/933)에서 높은 빈도로 검출되었다.
  본 감시에서 주요 병원체로 확인된 group A streptococcus, 아데노바이러스(ADV), 인플루엔자바이러스(IFV), 라이노바이러스(hRV)의 월별 검출 현황을 비교하였다. Figure 2에서 보는 바와 같이 아데노바이러스(ADV) 검출률은 3.4%에서 40.4%까지 비교적 다양하며 2009년 8-9월과 2010년 1-2월에 검출률이 약간 상승하였고, 2010년 7월 이후 급격하게 검출률이 12월말까지 높은 검출률을 보였다. 이는 2010년 국내에서 아데노바이러스(ADV)가 유행성으로 발생한 특이적인 상황이 반영된 것으로 여겨지며 향후 다른 실험실감시망 결과와 비교가 필요할 것으로 사료된다. 주로 겨울철에 발생하는 인플루엔자바이러스는 12월에 높은 검출을 보였으며, 2009년 9월부터 2010년 4월까지는 인플루엔자 대유행시기로 본 감시에서도 매우 높은 인플루엔자바이러스 검출률이 확인되었다. 특히, 2009년 9월부터 2010년 2월까지는 인플루엔자바이러스 A형이, 2010년 3월과 4월에는 B형이 주로 유행한 것으로 본 감시 결과 확인할 수 있었다. 라이노바이러스(hRV)는 여름과 가을철인 5월에서 8월에 걸쳐 비교적 검출률이 상승함을 확인하였다. 이런 특징적인 유행주기를 보이는 호흡기바이러스들에 비해 GAS균은 비교적 월별 분리률이 현격하게 차이를 보이지는 않았지만 연중 지속적(3-16%)으로 분리되었으며, 겨울철과 봄철에 다소 높은 분리율을 보였다.

  본 감시에서 협력의들에 대한 설문 조사를 근거로 대상 환자의 치료 과정에서 항생제를 투여하였는지를 분석한 결과, 환자 총 3,865명 중 1,665명(43.1%)에서 항생제가 처방되었다. 사용한 처방 항생제는  페니실린(penicillin)계가 59.9%로 가장 높았고, 마크로라이드(macrolide)계 23.6%, 세팔로스포린(cephalosporin)계 13.9%, 퀴놀론(quinolone)계 2.0%를 순서였다. 협력의들이 처방한 구체적인 항생제 종류를 보면 아목시실린/클라불라네이트(amoxicillin/clavulanate)가 46.2%로 가장 빈번하게 처방되었으며, 그 다음으로는 클래리스로마이신(clarithromycin)(10.4%), 아목시실린(amoxicillin)(9.5%), 아지트로마이신(azithromycin)(8.7%), 암피실린/설박탐(ampicillin/sulbactam) (6.4%), 세프록심(cefuroxime) (5.6%) 등의 순으로 사용하고 있었다(Figure 3).

  본 감시에서 분리한 GAS균(총 306주)은 마크로라이드 (macrolide)계열인 아지트로마이신(azithromycin)에 대한 내성률이 7.2%, 에리트로마이신(erythomycin) 내성률이 6.9%였다. 또한, 클린다마이신(clindamycin) 내성률이 4.9%, 테트라사이클린(tetracycline) 내성률이 4.2%임을 확인하였다. 본 감시에서 분리된 GAS균에서는 급성 인후염 환자 치료 시 주로 사용되는 베타락탐계 항생제인 페니실린(penicillins)계와 세팔로스포린(cephalosporin)계 항생제들에 대한 내성은 확인되지 않았으며, 전반적으로 항생제에 대한 내성률이 현저하게 낮은 결과를 나타내었다 (Figure 4).

Ⅲ. 맺는 말

  미국 CDC를 비롯한 다양한 국가 및 관련 협회에서 제공하는 급성 인후염환자에 대한 치료 지침에서는 배양검사나 신속진단항원검사를 통한 GAS균 진단 결과를 근거로 항생제 처방이 이루어지도록 하는 원칙을 제시하고 있다[3]. 이를 통해 급성 인후염 중 대부분을 차지하는 바이러스성 인후염에 대한 부적절한 항생제의 사용을 감소시키고자 하는 전략이다. 하지만 국내 현장에서 GAS균 감염을 확진하기 위해 처음 내원한 환자에 대한 배양검사나 신속진단항원검사가 활발하게 이루어지고 있지 못한 상황에서 임상의들이 환자 증상만을 토대로 경험적 판단에 의해 GAS균에 의한 인후염과 바이러스성 인후염을 임상적으로 구분하기는 어려워 초기 항생제 사용여부의 판단이 쉽지는 않다. 그러나 열이 나고 목이 아파 내원하는 환자 중 이학적 검사 상 목젖이 붓고 발적이 있으며 연구개에 비전형적인 형태의 발적이 있으며 편도선에 농양이 발적 중간중간에 있는 경우는 GAS균 감염을 강력히 의심할 수 있으며, 두통, 오심 및 구토, 경부 종창 및 압통, 복통 등을 동반할 수도 있다. 목안에 병변이 일정한 형태의 궤양이 있는 경우나 편도선에 농양이 아주 심하고 연구개의 발적이 없는 경우는 바이러스 감염을 고려할 수 있으며, 기침, 목쉼, 눈꼽, 설사, 콧물 등의 증상을 동반하기도 한다.
  현재까지 몇몇 의료기관에서 급성 인후염 환자를 대상으로 바이러스 검출만 또는 GAS균 분리만을 시도한 경우는 있었지만 전국적인 규모의 급성 인후염 감시사업을 통해 동일 환자를 대상으로 세균과 바이러스 검사를 동시에 실시한 경우는 없었다. 본 감시사업 결과, 세균 또는 바이러스가 1종 이상이 확인된 2,116명의 인후염 환자 중 약 83% 정도는 바이러스가 주요 원인으로 국내 급성 인후염 발생도 바이러스 감염에 의한 빈도가 높음을 확인하였다. 그리고 외국 보고와는 달리 GAS감염에 의한 급성 인후염의 빈도가 낮았고 특정 바이러스의 유행으로 인한 환자의 급격한 증가가 있을 수 있음을 확인할 수 있었다. 본 감시를 통해 바이러스성 인후염의 비율이 높게 확인되었지만 실제 의료현장에서는 환자의 43.1%에서 항생제 처방이 이루어졌다. 한편, 급성 인후염 환자에 사용된 처방 항생제들은 일반적인 급성호흡기 감염증 치료 시 사용되는 경우와 유사하였다. 이는 실제 불필요한 항생제 처방이 많았음을 시사하는 것이며 따라서 급성 인후염 환자의 진단에 있어 신속항원검사, 균 배양 검사 등을 활성화하여 적절한 처방이 이루어지도록 해야 할 것이다. 본 감시에서 분리된 GAS균의 항생제 내성률은 일부 마크로라이드(macrolide)계를 제외하고 빈번하게 사용되는 베타락탐계 항생제에 대한 내성은 매우 낮은 수준으로 확인되어 인후염 치료 시 GAS균의 항생제 내성이 큰 문제가 되지는 않을 것으로 추정되었다. 그러나, 우리나라는 호흡기세균에서 마크로라이드계 항생제에 내성률이 매우 높은 위험지역에 해당하므로 본 감시에서 확인된 최근 사용량의 증가를 보이는 클래리스로마이신(clarithromycin)이나 아지트로마이신(azithromycin) 항생제에 대한 내성률이 10% 정도에 근접한다는 것은 충분한 주의가 필요함과 동시에향후 지속적 감시의 중요성을 의미한다. 

Ⅳ. 참고문헌

1. Bisno AL. Acute pharyngitis. N Engl J Med 2001;344:205-2110
2. Esposito S. Blasi F, Bosis S, Droghetti R, Faelli N, et al.Aetiology of acute pharyngitis: the role of atypical bacteria. J Med Microbiol 2004;53:645-651.
3. Gerber MA. Diagnosis and treatment of pharyngitis in children. Pediatr Clin North Am 2005; 52:729-747.
4. Chiappini E. Regoli M, Bonsignori F, Sollai S, Pareretti A,et al. Analysis of different recommendations  from international guidelines for the management of acute pharyngitis in adults and children. Clin Therapeutics 2011;33:48-58.