HIV 발생률 추정을 위한 진단법 개발 연구동향
Current status of laboratory diagnosis for Creutzfeldt Jakob disease in South Korea, 2008-2010

국립보건연구원 면역병리센터 에이즈종양바이러스과             
왕진숙, 기미경             

Ⅰ. 들어가는 말
  미국, 영국 등은 인간면역결핍바이러스(Human Immuno deficiency Virus, HIV)에 대한 혈청학적   진단법의 새로운 기법을 응용하여 발견된 HIV 감염인에 대하여 최근감염(Recent HIV infection)과   만성감염을 구별하고 있고, 최근에 감염된 사람 수를 중심으로 집단, 국가수준의 HIV 발생률을 추계하고 있다. HIV 감염은 인체 내의 HIV 자연사가 잘 알려져 있으며, HIV 감염인 중에서 최근감염 진단은   임상적, 예방학적 측면에서 중요성이 더욱 커지고 있다. 즉 감염초기에는 바이러스 농도 (viral load)가 높아 타인에게 전파 가능성이 높기 때문에 감염초기 감염자를 발견하여 관리한다면 타인에게 HIV 전파를 감소시킬 수 있는 예방효과가 있고, 감염인 개인에게는 조기치료 기회가 주어져 치료효과를 높일 수 있다. 또한 HIV 최근 감염인 발견은 감염시점을 파악할 수 있어 HIV 감염 자연사 자료가 제공되게 되므로  에이즈 환자의 효율적인 치료, 에이즈 예방 등 국가 정책수립에 과학적인 근거자료로 활용될 수 있다.
  그러나 현재까지 HIV 감염관련 연구는 HIV 진단시기를 중심으로 산출되었기 때문에 HIV 감이후 생존율, 질병 진전율, 시간경과에 따른 HIV 역학변동(dynamics) 등에 관한 자료를 산출할 수 없었다. 따라서 최근 감염인을 진단하는 것은 지역의 HIV 감염발생(incidence)을 파악하고, 위험군에서 HIV  감염패턴 변화와 HIV 감염예방을 위한 교육효과를 관찰할 뿐 아니라 치료제 또는 백신처리 집단에서 치료전략을 세우는데 매우 중요하다.    
  우리나라에서는 매년 700-800명의 HIV 감염인이 발견되나 대부분 감염시기를 알 수 없으며, 약 70% 가량은 치료를 요구하는 수준에서 발견되고 있다. 그러나 2005년부터 헌혈액에 대한 NAT 1)의 전면도입과 병·의원, 공공기관 HIV 실험실의 항원ㆍ항체검사법 도입 등으로 감염 초기단계에서 발견되는 HIV 감염인이 증가하고 있다.
  현재 전 세계적 연구동향이 HIV 유병률 모니터링 연구로부터 HIV 감염인의 감염발생을 추정하는   연구로 전환되고 있는데, 이는 HIV 발생률은 HIV 감염현황과 변화를 모니터링하는 지표이며, 또한   국가가  HIV/AIDS 2) 예방정책에 대하여 즉각적 이고 직접적인 평가가 가능하게 되어 새로운 정책수립을 위한 과학적인 근거자료로 활용할 수 있는 장점이 있기 때문이다. 이 글은 HIV 최근감염 진단법과 HIV 발생률 추정방법에 대한 외국의 최신동향을 연구한 것이다.

Ⅱ. 몸 말
  HIV는 감염 후 무증상기간이 약 8-10년이므로 성접촉에 의한 HIV 감염인 경우, 감염시기를 예측하기 어렵다. 감염시기를 예측하는 방법으로는 HIV 검사력을 조사하거나, HIV 혈청학적 진단 중 HIV 항원검사 양성과 항체검사 음성결과가 반전될 때 감염시기를 예측할 수 있었다. 특히, 후자의 경우에 발견된 사람을 항체양전자(seroconvertor)라고 하며 대개 3개월 이전에 항체가 양전된다. HIV 최근 감염인은 HIV   감염된 후 5-6개월 된 경우를 말한다.
  HIV 최근 감염인 발견은 개인에게는 치료향상의 기회를 조기에 제공하고 집단에게는 전파예방과   위험군의 감염예방 교육효과를 평가하는데 매우 중요하다. 미국의 연구결과에 따르면, HIV 최근 감염인의 경우 약 40-90% 정도가 열, 피로, 인후염 등의 급성레트로바이러스증후군을 경험하는 것으로 알려져 있으나, 이 시기에 일상적인 HIV 항체검사로는 검출하기가 어려우므로 약 25%만이 양성결과가 나오는 것으로 알려졌다. HIV 초기감염 진단은 주로 환자에 대한 임상적 관찰에 의존해 왔으나 최근, 항체미형성기(preseroconversion)에도 HIV 감염여부를 진단 할 수 있는 HIV 항원검사, 또는 NAT 검사법이  상용화됨에 따라 감염초기의 환자발견이 가능하게 되었다. 
  영국 HPA(Health Protection Agency)는 NAT를 급성기증후군 환자 또는 HIV 감염 위험자를 대상으로 수행함으로써 HIV 최근 감염인을 발견하기도 하였다. 2008년부터 국가자원의 HIV 발생률  감시사업을 구축하여 이 자료를 기반으로 하여 HIV 발생률을 산출하고 있다.
  미국 질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)는 1998년부터 HIV  항체양전자, 즉 최근에 감염된 감염인 현황을 파악하기 위하여 국가적인 차원에서 STARHS(serologic testing algorithm for rescent HIV seroconversion) 프로젝트를 계획하여 실험실 기반의 통계 및   감시사업(statistical/surveillance work)을 병행하여 수행하고 있다. 그리하여 HIV 최근감염을 진단할 수 있는 시험법으로 2004년에 Detuned assay를 개발하였고, 또한 BED assay라는 상업용 키트도 개발하였다. 2005년부터는 이를 활용하여 인구집단을 근거로 한 감시사업을 수행하여 발생률 자료를 산출하고 있다. 또한 HIV 발생률을 추정하기 위하여 다양한 통계적 방법들을 적용하고 있다. 2008년 자료에 의하면 CDC의 새로운 감시체계를 이용한 자료에서 HIV 발생현황이 과거보다 높게 나타났는데, 이는 감시사업의 정책 전환이 필요함을 시사하였다. 
  세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 HIVIWG(Technical HIV Incidence Assay Working Group)을 조직하여 2008년 1월 이후로 연 2-3회의 정기적인 워크샵을 개최하고 관련 자료를 홈페이지에 공개하고 있다. HIVIWG의 주요기관은 미국과 호주의 대학, 남아프리카의 국책연구소, 글로벌 조직인 Blood Systems Research Institute, Family Health International, WHO 등이며, 역학자, 통계학자, 바이러스학자, 면역학자, 수혈전문가, 시험법개발자, 시험자, 보건관계자 등 다각적인 분야의 전문가들로 구성되어 있다. HIVIWG는 HIV 발생률 관련 정보를 공유하고, 지침을 제공하며 시험법을 평가하고, 시험법 알고리즘을 개발하고 있다. 2009년 7월 워크샵에서는 최근감염 관련 용어들을 정리하여 발표하였다.
  HIV에 감염되어 항체가 나타나기 전 급성기(window period, pre-seroconverson)의 진단실험은 p24 항원(antigen), HIV RNA, DNA를 검출한다. HIV 항체(antibody)가 나타나게 되면 3-5개월 이후엔 항체역가가 급격히 증가된다. 그리고 감염초기에는 일반적으로 약한 항체 결합력을 가지며, 감염이 진행됨에 따라 항체 결합력은 증가된다. 그러므로 HIV 감염은 항체가, 항체 결합력의 정도에 따라 최근감염인지, 만성감염인지 구분이 가능하다. WHO 등에서는 HIV 감염인 중 최근감염 유무를 확인할 수 있도록 HIV 최근감염 시험법을 권고하여 각 지역 또는 각 국가에서는 최근 감염을 발견할 수 있는 전략을 개발하여 사용하고 있다. HIV 감염인 중 만성감염과 최근감염을 구분하는 시험법으로 항체정량, 애비더티(항체결합력 응용법, avidity assay), ELISA, Rapid 시험법을 변형하는 등의 방법을 이용한다. Table 1은 최근 HIV 감염을 진단하는 방법과 그 원리이다.
  최근감염을 진단할 때, 선행되어야 할 과정은 HIV 최근감염 후 기준량의 항체 형성 기간을 결정하는 것이다. 이는 최근 감염기간(3-6개월)을 포함하는 기준값(cut-off points)을 결정하는 작업으로, 항체 형성기간이 개인 또는 인종이나 대륙에 따라 차이가 있으므로 기준 설정 과정에서 매우 중요하다(Figure 1).
  항체가 생성되기 시작한 HIV 감염인의 항체가를 측정하면 최근 시판중인 민감한 ELISA 방법으로는 초기 감염 시에도 결과값이 높아 환자의 감염시기를 구분할 수 없다. 그래서 민감도를 줄이기 위해   혈청을 희석한 후 실험을 하게 된다. 이와 같이 변형한 실험방법은 "Detuned assays" 또는“sensitive/less sensitive assay(S/LS)로 불린다. BED-CEIA(capture enzyme immunoassay)는 미국 CDC에 의하여 개발되었고, HIV 아형(subtype) A, B, C, D, E 검출이 가능하고, 항체양전으로부터 155일을 기준으로 한다. 애비더티 시험법은 ELISA 시약을 변형시킨 것으로, 감염혈청안의 항체 결합력   정도 차이를 구분하여 최근감염인지, 만성감염인지 구분이 가능하다. 상용화된 기존제품을 이용할 경우 항체양전으로부터 4~5개월(142일)을 기준으로 한다.
                                

  최근 감염으로 확인된 HIV 감염인 수에 근거한 집단별 HIV 발생률을 추정하는 과정은 혈청학적 연구와 역학적 연구가 종합적으로 연계되어 결과물이 산출되는 것으로, 총 HIV 검사 건수(양성, 음성)에서 검출된 최근감염 수를 기반으로 HIV 발생률 추계모델을 적용하여 집단별 HIV 발생률을 비교한다. 보고된 여러 유형의 HIV 발생률 추계모델들을 평가한 후, 우리나라 상황에 적합한 모델을 선정하거나 변형하여 이용할 예정이다.
  영국 HPA는 2008년에 최근 감염인(recent HIV infection, acute infection, seroconverter)을 측정할 수 있는 HIV 발생률 시험법을 사용하여 남성동성애(MSM) 집단에서 3%의 최근 감염인이 있음을  보고하였고, 미국 CDC는 2006년에 최근 감염인 수를 약 56,300명(95% CI: 48,200-64,500)으로 보고하여 10만명당 22.8명/년(95% CI, 19.5-26.1)인 것으로 예측하였다. 2008년 새로운 감시체계를 도입한 결과, 이전 자료(연 40,000명; 당시는 정확도가 낮음)보다 약 40%로 높은 결과를 보였다. 프랑스에서는 2008년 초기 감염인 수를 약 6,940명(95% CI: 6,200-7,690)으로 보고하여 발생률이 10만명당 17명/년으로 추정하였다(Figure 3).
                              
                               

Ⅲ. 맺는 말

  우리나라의 생존 HIV/AIDS 감염인은 2011년 12월 말까지 7,000여명 정도이며, 새로 발견되는 HIV 감염인 수는 2006년 이후 매년 750여명 정도의 발생을 보이다가 2011년에는 850여명으로 증가하는 추세를 보였다. 전국 시·군·구 보건소, 병·의원, 혈액원 등에서 발견되는 감염인 수와 HIV 검사자료로 국가차원의 유병률 추계는 가능하지만 HIV 발생률 추정이 이루어지지 않아 직접적인 에이즈 예방정책을 평가하기는 어려운 실정이다. 새로 발견된 HIV 감염인 중 최근감염을 확인함으로써 개인에게는 조기  치료를 유도하고 국가적으로는 HIV 관리를 위한 발생률 추계가 필요하다. 
  국립보건연구원에서는 감염시기를 알 수 없는 HIV 감염인 중에서 최근감염을 진단할 수 있도록 HIV 최근감염 시험법을 적용하는 연구를 2011년부터 시작하였다. 이 연구를 통해 국가 통계지표인 HIV   발생률을 확보하게 됨에 따라 첫째, HIV 전파위험이 가장 높은 최근 감염인의 조기 발견으로 HIV 전파위험 사전방지 및 조기치료에 기여, 둘째, 우리나라 실정에 적합한 HIV 감염시기 추정 진단법에 대한 의과학 기술확보, 셋째, 치료 및 백신투여 집단에서 치료전략의 수립과 감염양상의 변화 관찰에 기여, 넷째, 과학적 근거중심의 에이즈 예방전략 수립에 기여하고자 하였다. 다섯째, 새로운 HIV 혈청학적  진단법에 의한 신규감염인의 감염시기를 추정 등의 기대효과가 있다. 나아가서 이를 응용하여 HIV 발생률, 질병 진전률, 생존률 산출의 기초자료로 활용 할 수 있는 성과도 기대할 수 있다.

1) NAT(Nucleic Acid Amplification Test): 핵산증폭검사, 혈액 내 바이러스에서 직접 핵산을 분리, 증폭하여 바이러스 감염여부를 진단
2) AIDS: Acquired Immunodeficiency Syndrome 에이즈

Ⅳ. 참고문헌

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