사람 메타뉴모바이러스가 호흡기질환에 미치는 영향
Human metapneumovirus as the causal agent of human acute respiratory disease

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 호흡기바이러스과             
정향민             

Ⅰ. 들어가는 말
  호흡기감염증은 전 세계적으로 이환과 사망의 주요 원인이 되고 있다. 거의 모든 국가에서 5세 미만의 어린이에 대하여, 호흡기계 감염증은 두 번째 사망원인으로 꼽히고 있다[1]. 급성 호흡기질환의 임상적 특징은 쉽게 인지되는 반면, 그 질환에 대한 원인병원체는 확인하기 어려운 경우가 많다. 지역사회 획득 폐렴의 경우, 50% 미만의 경우만이 실험실 진단에 의해 원인병원체가 확인되고 있다. 소아군에서 사람 호흡기세포융합바이러스(human respiratory syncytial virus; hRSV), 사람 파라인플루엔자바이러스(human parainfluenza virus), 그리고 인플루엔자바이러스(influenza virus)는 모세기관지염과 같은   하기도감염증의 가장 잘 알려진 주요 원인이다. 그러나 소아 하기도감염증 환자의 1/3은 원인병원체가 확인되지 않고 있다. 특히, 하기도감염증 대부분의 병인이 아직까지는 40%만이 바이러스에 의한 것으로 확인되고 있다[2].
  2001년 van den Hoogen 등은 네덜란드에서 20년 동안 수집된 일반적인 호흡기질환을 나타내는   소아의 호흡기검체 중 총 28명의 소아 호흡기분비물로부터 새로운 바이러스를 최초로 검출하였다[3]. 이 바이러스는 바이러스 특이 항체와 유전자 특이 primer를 사용한 PCR 기반의 방법으로 검사하였을 때 일반적으로 알려진 호흡기바이러스와는 다른 것이었다[3]. 네덜란드 연구자들은 randomly primed PCR 기술을 이용하여 새로운 병원체의 유전자 염기서열을 확보하였으며, 제한된 염기서열 정보에 기초하여, 이 바이러스는 Metapneumovirus 속에 속하는 avian pneumovirus와 가장 가깝게 연관이 되어 있어, 사람 메타뉴모바이러스(human metapneumovirus; hMPV)로 명명하였다. 그러나 추가 연구를 통하여 hMPV가 새로운 바이러스가 아니라 이전부터 존재하던 일반적인 사람의 호흡기 병원체라는 증거를 확보하였다. 2000년 겨울에 수집된 68건 호흡기검체 중 7건(10%)이 RT-PCR 결과 hMPV에 양성이었다.   후향적인 혈청학적 연구에 의해 1950년대 초기부터 사람들에서 hMPV에 대한 항체가 존재하는 것으로 밝혀졌다[3].
  이 글에서는 hMPV의 특성과 사람의 호흡기질환에 미치는 영향에 대해서 설명하고자 한다.

Ⅱ. 몸 말
  1. 사람 메타뉴모바이러스의 특징
  hMPV는 Paramyxoviridae family의 Pneumovirinae subfamily에 속한다. 이 subfamily는 human respiratory syncytial virus(RSV)를 포함하는 Pneumovirus 속과 hMPV와 avian pneumovirus 2종으로 구성된 Metapneumovirus 속으로 이루어져 있다(Figure 1). G와 F 표면당단백질의 핵산염기서열 다양성에 기초한 유전학적 분석을 통하여 2개의 주요 group(A와 B)과 4개의“minor”sub-group(A1, A2, B1 그리고 B2)이 존재하며, 추가적으로 더 작은 subgroup (A2a와 A2b)이 존재한다는 증거들도 보고되고 있다[5].
  전 세계적인 역학적 연구를 통하여 5세 미만의 대부분의 어린이들이 이미 hMPV에 감염된 것을 확인하였다. hMPV는 다음과 같이 RSV의 역학적 특성을 공유한다. (1) 모든 대륙에 존재하며, (2) 계절적으로는 겨울철과 봄철에 주요 발생을 보이고, (3) 공기 중 호흡기 비말(airborne respiratory droplets)을 통하여 전파되는 것으로 보인다[6]. 질병관리본부에서 2010년 3차 의료기관에 입원치료를 받은 5세  미만의 중증하기도감염증 환자를 대상으로 수행한 감시사업의 결과를 보면 hMPV는 입원 환아의 약 13%에서 검출되었으며, 주로 봄에 유행하였고, 전반적으로 늦은 겨울에서 이른 여름까지 분포하였다(Figure 2).
                    
                    
  hMPV는 우선 사람 호흡기의 섬모상피세포를 표적으로 한다. 바이러스의 잠복기는 4-6일 사이이며, 5일에서 2주의 기간을 거쳐 바이러스가 배출(shedding)된다. hMPV의 임상적 증상은 소아에서 모세기관지염과 유사하고, 일반적으로 하기도감염증으로 입원한 환자의 5-15%에서 검출된다. 한 연구결과를 보면 입원치료가 필요한 호흡기질환 중에서 약 10%가 hMPV에 의한 것이고, 40%가 hRSV, 그리고 5%가 아데노바이러스(adenoviruse)에 의한 것이었다[7]. hMPV는 성인의 중증 급성호흡기감염증의 4-5%에서 검출 되고 있었다. 감염된 젊은 성인은 일반적으로 독감유사 증상을 보일 뿐이다: 그러나 노인이나 면역력이 결손된 환자에서는 더 심각하게 전환될 수 있다. hMPV는 어린이에서 더 많이 진단되지만 노인들에게서는 재감염이 일어난다[4].
 
  2. 사람 메타뉴모바이러스의 실험실 진단
  hMPV는 처음에 레서스 원숭이 신장 세포주(rhesus monkey kidney cell line; LLC-MK2)에서 분리가 되었으며[3], 후에 아프리카 녹색원숭이 신장 세포주(African green monkey kidney cell line; Vero)상에서도 분리되고 배양되었다[7]. 세포배양을 통한 바이러스의 성장은 매우 느리며(14-21일), 분리를 위해서는 트립신(trypsin) 1)이 포함된 배지를 사용해야 한다[3].
  이러한 특성들 때문에 분리를 통한 hMPV 바이러스의 진단은 시간이 많이 소요되는 등 어려움이 있고,  더 신속한 진단방법으로 직접 면역형광염색법(direct immunofluorescence; DFA) 혹은 ELISA기반   항원 검출법 등과 같은 방법들도 사용되고 있다[7]. 직접적인 항원 진단과 shell vial culture를 위한  상품화된 항hMPV 항체도 사용가능하다.
  hMPV 감염의 분자생물학적 진단법으로 신속하고 정확한 역전사 중합효소연쇄반응(reverse tranion PCR; RT-PCR)기반의 방법들을 많이 사용하고 있다. 최근에는 기술의 발달로 민감도와 특이도가 뛰어날 뿐 아니라 검사시간 단축 및 편리성이 향상된 실시간 중합효소연쇄반응법(real-time polymerase chain reaction; real-time PCR)을 개발하여 사용하고 있다. 현재 질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 호흡기바이러스과에서는 RSV와 동시에 hMPV를 검출할 수 있는 multiplex real-time RT-PCR 체계를 개발하였으며, 2011년 7월부터 급성호흡기감염증의 전국적인 감시사업인“인플루엔자 및 호흡기바이러스 실험실감시사업”에 적용하여 사용하고 있다.

  3. 사람 메타뉴모바이러스와 하기도감염증
  많은 연구를 통해서 hMPV가 영아와 어린 소아들에서 상당부분의 하기도감염증을 유발하는 것으로 알려졌다. Williams 등은 20년 동안 2,000명이 넘는 5세 미만의 소아들로부터 호흡기검체를 스크리닝했다[8]. 배양이 가능한 바이러스가 검출되지 않은 하기도질환아(천명음, 수포음, 빈삭호흡, 그리고 호흡곤란의 특징을 가진)의 20%에서 hMPV가 검출되었다. 대부분의 연구에 의하면 어린소아에서 hMPV 관련 하기도감염증의 발병률은 5-15%범위로 추정되지만, 더 높은 발병률이 보고되기도 하였으며, 국내에서 수행된 다른 연구에서도 소아환자의 4.7-8.7%에서 hMPV가 검출되었다[9, 10].
  어린 소아에서 hMPV 감염의 임상적 특징은 RSV 감염의 임상적 특징과 유사하다. hMPV 감염의   특징은 빈호흡, 발열, 기침 저산소증(hypoxia), 그리고 침윤과 과대팽창(hyperinflation)과 같은 흉부  방사선사진상의 변화를 포함한다[8, 11]. hMPV의 무증상 감염은 어린소아에서 일반적인 현상으로   보이지 않는다. Wiliams 등의 연구에서, 86 무증상 소아 중 1명(1.2%)만이 hMPV에 양성으로 검사되었다[8].
  영아나 어린 소아의 hMPV와 관련된 하기도감염증은 입원치료가 필요하며, 이 연령군에서 입원치료가 필요한 하기도감염증의 원인으로써 RSV 다음으로 2번째 사유가 된다[8, 11]. hMPV 양성인 입원환아는 일반적으로 모세기관지염, 폐렴 그리고 기관지염으로 진단된다. 일반적으로 hMPV감염에 의한 하기도감염증은 RSV보다 중증도가 낮은 것으로 보인다[11, 12]. 몇몇 연구에서는 RSV관련 하기도감염증보다 hMPV관련 하기도감염증이 발생한 평균연령이 다소 높은 것으로 보였으나, 영아와 어린 소아가 RSV나 hMPV에 의한 중증질환에 대해 가장 감수성이 높은 집단인 것은 분명하다. 그러므로 효과적인 치료법과 백신전략을 수립할 때 이 환자집단을 주요 대상으로 해야 할 필요성이 있다. 출생 시 미숙아 기록, 심장 혹은 폐의 기저질환, 그리고 면역결핍과 같은 중증 RSV 질환의 위험인자들은 또한 중증 hMPV 질환에 대한 위험인자인 것으로 보인다(Table 1)[12, 13].

  4. 사람 메타뉴모바이러스와 상기도감염증(upper respiratory tract infection)
  다른 일반적인 호흡기바이러스와 같이, hMPV는 상기도 감염증과도 연관이 있다. 상기도 감염증의  정의가 다양함에도 불구하고, 소아에서 상기도감염증의 5-15%정도는 hMPV에 의한 감염에 의해 발생한다[8]. 최근, Williams 등은 20년 동안 수집된 5세 미만의 코감기, 결막염, 인후염, 중이염, 구내염과 같은 상기도감염증 환자 호흡기검체를 조사한 바 있다.  Real-time RT-PCR에 의해 조사된 2,000개 이상의 검체중에서 상기도감염증의 1-5%는 hMPV 감염이었다. 이러한 비율은 연구가 이루어진 해에 따라 다양하지만, 전체적으로 influenza virus, parainfluenza viruses, adenovirus 그리고 RSV보다 hMPV가 상기도 감염증에서 차지하는 비율이 다소 낮은 것으로 관찰되었다[14].
  일반적으로 호흡기바이러스는 중이염의 병리기전과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, hMPV도 급성중이염을 앓는 소아에서 확인이 되었다. 한 연구에서, hMPV 관련 상기도감염증을 가진 소아의 50%가 중이염으로 진단되었다[14]. 또 다른 연구에서는 hMPV와 관련된 하기도감염증 환아의 1/3이 수반중이염(concomitant otitis media)으로 진단되었다. 급성 중이염을 보이는 환아 중 6%의 비강세척액에서 hMPV가 검출되었는데 이는 이 바이러스가 상당부분 급성 중이염의 원인이 될 수 있음을 암시한다.

  5. 천명음 및 천식(Wheezing and Asthma)과 사람 메타뉴모바이러스
  천식의 개시 및 진행과 관련하여 호흡기바이러스가 원인인지에 대해서는 논란이 있다. 그러나 사람 rhinovirus와 같은 일반적인 호흡기바이러스가 소아에서 천명음(wheezing)을 유발할 수 있으며, 이들 바이러스 감염이 반응성 기도질환이나 천식을 악화시킬 수 있다는 사실은 이미 잘 알려져 있다. hMPV 관련 소아들의 호흡기 분비물 내에서도 Interleukin-8의 수준이 증가된 것을 관찰할 수 있었다[15]. 한 연구에서는 hMPV 감염이 천식을 악화시키는 것과 관계가 있음을 보고하고 있다. 추가적으로, 천명음은 hMPV관련 하기도감염증에서 관찰되는 일반적인 증상이다[8]. 또한 hMPV는 성인에서 입원치료를 요구하는 급성 천식의 악화와도 연관이 있다. hMPV에 감염되어 있는 동안 유발되는 염증 관련인자들과   사이토카인(cytokine) 2)들의 연구를 통하여 hMPV감염으로 유발되는 천명음의 기전을 밝히고 있다[6]. 그러나 천명음을 유발하는 이런 잠재적인 기작이 hMPV에 특이적인 것인지 아니면 다양한 호흡기 병원체에 대한 일반적인 반응인지는 아직 더 연구가 진행되어야 할 문제이다.

  6. 성인군에서 사람 메타뉴모바이러스
  성인에서 hMPV는 인플루엔자의사질환, 기관지염, 폐렴 그리고 천식과 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)의 악화와 관련이 되어 있다[16]. 성인에서 hMPV 감염 비율은 전체적으로 소아에서 관찰되는 수준보다는 낮아 보인다. hMPV 관련 질환은 모든 연령의 성인에서 발생한다. Falsey 등은 호흡기 질환을 앓는 성인의 3.4%에서 hMPV를 검출하였다. 호흡기 증상을 보이지 않은 대조군에서는 hMPV가 검출되지 않았다. 인플루엔자의사질환으로 진단을 받은 환자대상의 연구에서 hRSV와 influenza virus에 음성이었던 환자의 2.2%에서 hMPV가 검출되었다[17]. COPD가 아닌 성인에서 hMPV관련 호흡기질환에 대한 주요 위험인자는 나이가 증가할수록 그리고 심폐질환을 기저질환이 있을 때 더 높은 것으로 알려져 있다. hMPV가 COPD의 악화에 어떤 역할을 하는 지는 아직 불분명하다[6]. 그러나 COPD를 앓는 환자에서 바이러스가 배출(shedding)되는 기간은 아직 확인지 않았으며, 그에 따라 hMPV가 어떤 역할을 하는 지 결정하기도 어렵기 때문에 이에 대한 보다 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.

  7. 면역결핍된 환자에서 사람 메타뉴모바이러스 감염
  hMPV는 면역력이 저하된 환자에서 감염기간이 길어지고, 중증도가 심해질 수 있다. 일부 보고들은 중증 폐질환을 앓는 면역결핍 환자로부터 hMPV가 검출됨을 보여주고 있다[18]. 폐이식 환자를 대상으로 1년 동안 진행된 연구에서 스크리닝된 25명의 환자 중 9명에서 적어도 한번 이상 hMPV가 검출되었다. 이들 환자 대다수는 현재 세균이나 진균 감염(fungal infections)이 있는 상태이기 때문에 hMPV 감염증의 임상적 특징을 결정하는 것에는 어려움이 있다[18]. 대다수가 혈액조양 환자 군에서 호흡기계 감염을 가진 성인들을 대상으로 4년간 전향적 연구에서는, 이들 집단에서 발생한 호흡기감염 중 9%가 hMPV에 의한 것으로 확인되었다. hMPV에 양성으로 진단된 22명 환자 중 16명(73%)은 조혈모세포이식 수여자였다. 20명의 hMPV 양성환자는 상기도감염증 증상을 보였지만 이들 중 8명은 하기도감염증으로 진행되었다. hMPV관련 하기도감염증 환자 중 3명은 사망하였고 이들 중 2명은 동시에 세균감염이   있었다. 사망한 환자 중 한명에서 hMPV는 실험실적으로 확인된 유일한 병원체였고, 하기도감염증이   발병한 후 1달 안에 사망하였다. HIV에 감염된 소아에서도 hMPV가 검출되었는데. 이 연구의 대상이 소수의 어린이였기 때문에 hMPV관련 질환이 HIV 감염환아에서 더욱 중증을 보이는 지를 결정하기는 어려웠다[19].

  8. 사람 메타뉴모바이러스와 다른 호흡기병원체와의 공감염 (coinfection)
  hMPV와 RSV는 계절적으로 유행하는 시기가 비슷하여, 이 2가지 병원체가 중첩되고, 한사람이 두  바이러스 모두에 감염될 수 있는 이중감염이 발생할 잠재력이 존재한다. 실제로 몇몇 연구에 의하면   동시 감염율이 10%인 것을 볼 수 있다[8]. 일부의 연구에서는 중환자실 치료가 필요한 RSV 감염환자의 상당수에서 hMPV가 동시에 검출되었다고 보고하여 건강했던 어린이에서  하기도감염증이 발생했을 때 RSV와 hMPV가 동시에 감염되었을 경우 증상을 악화시킬 수 있음을 제안하였으나, 또 일부의 연구를 통해 이 두 바이러스의 공감염이 일반적이지 않다는 주장이 있어 아직도 논란이 되고 있다.
  2002년에 새로운 호흡기 질환인 중증 급성호흡기증후군 (SARS)이 동남아시아에서 출현하고, 신종 coronavirus(SARS coronavirus)가 원인 병원체로 밝혀졌다. 이때, 중국과 Canada 일부 지역에서만 SARS를 앓는 환자의 상당부분에서 hMPV가 검출되었다[20,21]. 그러나 이중감염이 질환의 중증도를 더 심하게 하는 지는 분명하지 않으며 이 이중 감염의 중요성은 아직 알려진 바가 없다.
세균성 폐렴은 hRSV 감염과는 달리 인플루엔자 감염 시 빈번하게 발생하는 합병증으로 알려져 있다. 현재까지의 연구들은 hMPV 감염을 동반하는 세균성 감염은 RSV처럼 일반적인 합병증이 아님을 보여주고 있다.

  9. 사람 메타뉴모바이러스 감염증의 그 외 다른 잠재적인 특징들
  hMPV에 대하여 현재까지 알려진 바는 바이러스에 의해 유발된 질병이 호흡기 질환에 국한되어 있다는 것이다. 이것은 부분적으로는 다른 체내기관이나 체액에서 hMPV에 대한 특이적인 스크리닝을 한 연구가 상대적으 부재한 때문일 수도 있다. 과거 병력이 없이 건강했으나 뇌증으로 사망했던 14개월 된 환아에서, hMPV RNA가 뇌와 폐조직 모두에서 검출된 보고가 있었다[22]. 일본에서 호흡기질환을 앓는  환아들을 대상으로 한 연구에서, hMPV에 양성인 29명의 환아 중 한명이 뇌증을 보였다. 이 환자의   뇌척수액에서는 hMPV가 검출되지 않았지만, 호흡기분비물에서는 검출이 되었다. hRSV의 경우 혈액내에서 hRSV 유전자가 검출되었지만, 바이러스의 복제는 호흡기에만 제한되는 것으로 생각되고 있다. hMPV에 감염되는 동안 호흡기계 이외에 다른 기관이나 조직으로 퍼질 수 있는 지는 더 연구가 진행되어야 할 문제이다[6].

Ⅲ. 맺는 말

  이상으로 hMPV의 특징과 이 바이러스가 사람의 호흡기질환에 미치는 영향에 대하여 문헌들을 토대로 알아보았다. 정리하면 hMPV는 2001년에 발견되었지만 이미 오래전부터 사람에게 호흡기감염증을 일으킨 일반적인 호흡기바이러스이며, 주로 봄에 유행하나 늦은 겨울에서 이른 여름 사이에 분포하는 것으로 보인다. RSV와 임상적 특징이 유사하며, 전 세계적으로 유행할 뿐 아니라 입원치료가 필요한 소아 하기도감염증의 5-15%정도의 병인론적 원인이 된다. 또한 노인이나 면역력이 결손된 성인환자에서도 감염의 위험이 있어 보건학적으로 의미가 있는 병원체이다. 질병관리본부에서는 지난 2008년부터 2010년까지 5세  미만의 소아중증하기도감염증 환자를 대상으로 hMPV를 포함한 8종의 호흡기바이러스에 대한   감시사업을 통하여 원인바이러스의 발생 동향 및 임상적 특성을 규명하는 연구를 수행하였다. 소아   중증 하기도감염증 감시결과, 하기도감염증으로 입원치료중인 소아환자의 13%에서 hMPV가 검출되었으며, 이들의 주요 진단명은 폐렴과 모세기관지염이었다. 또한 2011년 7월부터는 급성 상기도감염증  환자들을 대상으로 원인 바이러스의 발생 동향을 감시하는“인플루엔자 및 호흡기바이러스 실험실 감시”사업을 통하여 hMPV에 대한 감시를 실시하였다. 본 감시사업을 통하여 국내 급성 상기도감염증에서의 hMPV의 역할과 임상 및 분자역학적 특성을 파악할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 
  hMPV의 진단수준과 병리학적 기전에 대한 이해도를 향상시키기 위한 많은 진보가 있었으나, hMPV 감염의 관리에서 치료 혹은 예방적 치료를 위한 방법은 아직 개발되지 않았다. 현재 여러 연구자들에 의해 잠재적인 예방 및 치료적 접근법에 대한 연구들이 진행중이다. hMPV 감염증 치료에 효과를 보였던 항바이러스 물질들 대부분은 hRSV에 효과를 보였던 치료제들이었다. 실제로, 두 바이러스 간에 유전적 그리고 표면단백질 기능상에서의 유사성은 hRSV감염증에 효과적인 치료적 전략이 hMPV감염증에도  가능성이 있을 것으로 예상된다. 오늘날까지 리바비린(ribavirin)과 면역글로블린(immunoglobulins) 만이 중증 hRSV와 hMPV 염을 치료하는 최후의 수단으로써 사람에게 사용되어 왔으나 그 유용성은 제한적이었다.
  그 외에도 예방을 위한 생백신, 재조합 단백질, DNA-encoding 바이러스 단백질 등의 개발연구가  진행되고 있다. 특히 최근 발전하고 있는 역유전학(reverse genetics)의 활용은 바이러스 병리기전에 대한 이해를 향상시키고, 생-약독화 백신(live-attenuated vaccine)의 개발을 촉진시킬 수 있을 것이라 기대하고 있다.

1) 트립신: 췌액 중의 단백질 분해 효소
2) 사이토카인(cytokine): 신체의 방어체계를 제어하고 자극하는 신호물질로 사용되는 당단백질이며, 펩타이드 중 하나임

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