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국내에서 분리된 반코마이신 중등도내성 황색포도알균 특성
  • 작성일2012-09-08
  • 최종수정일2012-09-08
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7173
국내에서 분리된 반코마이신 중등도내성 황색포도알균 특성
Characterization of vancomycin intermediate Staphylococcus aureus (VISA) isolated from hospitals


질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 약제내성과
유재일, 강기수





Ⅰ. 들어가는 말
황색포도알균은 병원 뿐 아니라 최근에는 지역사회에서도 감염을 야기하는 주된 원인균중 하나이다 [1]. 황색포도알균 감염을 치료하는데 사용하는 메티실린에 대한 내성도 1960년대에 발생하여 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA)은 현재 병원 내 주요 감염균으로 보고되고 있으며, 국내에서도 병원 내 MRSA 분리율은 60-70%로 확인되고 있다[2-4]. MRSA 치료에 사용되는 반코마이신은 주요 글리코펩타이드계 항생제이며, 반코마이신 사용의 증대로 인한 반코마이신에 감수성이 저하된 황색포도알균, VISA균이 1995년에 프랑스에서 처음 분리되고 1996년 일본에서 처음 보고가 되었다[5]. 그 후 미국, 독일, 인도 등 전 세계적으로 VISA균 분리보고가 증가하고 있다[6,7]. 국내에서도 2000년에 처음 VISA균이 분리 보고된 이후 VISA균의 분리가 증가하고 있는 실정이다.
질병관리본부에서는 매년 VRSA(Vancomycin resistant Staphylococcus aureus) 실험실 표본감시 사업을 통하여 국내에서 분리되는 반코마이신 내성 황색포도알균을 확인하고 있으며[8], 실험실 표본감시 사업기간 이외에도 병원에서 의뢰되는 반코마이신 내성 의심 균주에 대한 감수성시험으로 반코마이신 내성균주의 출현을 모니터링 하고 있다. 본 연구에서는 2011년에 국내에서 분리된 VISA균을 대상으로 다양한 분자유전학적 특성을 확인하였다.







Ⅱ. 몸 말
대상균주는 2011년 질병관리본부에서 확인동정된 VISA 균주와 12주간(2011. 4. 18 - 2011. 7. 8) 전국 73개 종합병원을 대상으로 실시한 VRSA 실험실 표본감시에서 분리된 VISA 균주를 대상으로 특성을 조사하였다.
반코마이신에 대한 감수성 시험은 한천배지희석법(agar dilution method), 액체배지미량희석법(broth microdilution method) 혹은 E-test로 확인하였고, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 지침에 따라 반코마이신의 MIC ≤2 μg/mL이면 감수성, 4-8 μg/mL은 중등도 내성, ≥16 μg/mL은 내성으로 판정하였다. 그 외에 17개 항생제에 대한 감수성 시험은 E-test와 agar dilution 시험법에 의하여 확인하였다. 메티실린 내성 유전자형은 SCCmec I~IV형까지 알려져 있으며, 장독소 유전자형은 Staphylococcal enterotoxin SEA-SEI외에 독소쇼크증후군(toxic shock syndrome toxin, TSST)이 알려져 있으며 agr type 종류도 I~IV까지 보고되어 있다. 본 실험에서는 SCCmec형, agr형과 장독소 종류는 각각 multiplex PCR을 실시하여 결정하였으며, 독소쇼크증후군을 유발하는 TSST 유전자는 별도로 PCR을 실시하여 확인하였다.[8] 아울러 분리된 VISA균주간의 분자역학적 유연관계를 분석하기 위하여 pulse field gel electrophoresis(PFGE)를 실시하였으며, 7개의 house keeping gene(arcc, aroe, glpf, gmk, pta, tpi, yqil)을 이용한 분리균의 sequence type(ST) 형을 분석 비교하였다.
2011년에 확인된 VISA 35균주의 다양한 항생제에 대한 감수성 시험 결과 모든 VISA균은 daptomycin, linezolid, tigecycline, quinupristin/dalfopristin에 대하여 감수성을 나타낸 반면 erythromycin, tetracycline, ofloxacin 등에 대해서는 각각 94.3%, 85%, 82.8%의 내성을 나타냈다(Table 1).
분리된 VISA균의 SCCmec type의 분포는 SCCmec II type이 26균주(74%), SCCmec III type이 3균주(9%), SCCmec IV type이 6균주(17%)로 확인되었고, agr type은 type I이 6균주(17%), type II가 27균주(77%), type III이 2균주(6%)로 확인되었다. agr type I 균주에는 SCCmec III, IV 균주가, agr type II에는 1균주만 SCCmec IV type이고 나머지 26균주는 SCCmec type II 균으로 확인되었다. agr type III에는 SCCmec type III, IV가 1균주씩 분포어 있었다(Table 2). TSST-1 유전자는 26균주가 함유하고 있는 것으로 확인되었다. 장독소 유전자는 3가지 group으로 sec, seg, sei 유전자를 갖는 경우가 대다수이고(74%), 그 외 seg, sei 유전자가 있는 경우와 장독소 sea 유전자만 갖는 균주가 확인되었다. 특이적으로 sec, seg, sei 유전자를 갖는 균주는 SCCmec type II 균주, seg, sei 유전자를 동시에 갖거나 또는 sei 독소 유전자만을 갖는 균주는 SCCmec type IV 균주, sea 유전자만을 갖는 균주는 SCCmec type III 균주로 확인되었다.
분리된 VISA균의 분자역학적 연관성을 분석하기 위하여 PFGE을 실시한 결과 크게 4-5개의 패턴으로 분류되었고 MLST 분석 결과 17 (48.5%) 균주가 ST5 균주로 확인되었으며 그 외에 ST72, ST1등 다양한 ST 균주가 확인되었다(Figure 1).










Ⅲ. 맺는 말


MRSA균을 치료하기 위하여 사용되는 반코마이신에 내성을 갖는 VRSA균이 세계적으로 분리되고 있으나, 국내의 경우 현재까지 VRSA 균주는 분리되지 않고 반코마이신에 감수성이 저하된 균주인 VISA균의 분리가 증가하고 있는 추세이다[8].
본 연구에서 2011년 분리된 VISA균 35균주를 대상으로 분자유전학적 특성을 조사한 결과 대부분의 VISA균은 다제내성균이며 유전학적으로 agr type II, SCCmec type II의 특성을 갖고 ST5 균주가 대부분인 것으로 확인되었다. 또한 분석된 VISA균이 나타내는 장독소는 SCCmec type에 따라 다르게 분포하였다. 현재까지 국내에서 분리되는 MRSA균과 VISA균 간의 뚜렷한 분자유전학적 차이는 구분되지 않고 있으나 전 세계적으로 VISA균의 분리가 증가하고 있고 치료에도 영향을 미치고 있어 지속적인 국내 분리 VISA균의 특성 분석이 필요할 것으로 사료된다.









Ⅳ. 참고문헌

1. Wiersma P, Tobin D'Angelo M, Daley WR, Tuttle J, Arnold KE, Ray SM, Ladson JL, Bulens SN, Drenzek CL. Surveillance for severe community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Epidemiol Infect 2009;137:1674-1678.
2. Kim HB, Jang HC, Nam HJ, Lee YS, Kim BS, Park WB, Lee KD, Choi YJ, Park SW, Oh MD, Kim EC, Choe KW. In vitro activities of 28 antimicrobial agents against Staphylococcus aureus isolates from tertiary-care hospitals in Korea: a nationwide survey. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:1124-1127.
3. Ko KS, Lee JY, Suh JY, Oh WS, Peck KR, Lee NY, Song JH. Distribution of major genotypes among methicillin-resistant Staphylococcus aureus clones in Asian countries. J Clin Microbiol 2005;43:421-426.
4. Ko KS, Kim YS, Song JH, Yeom JS, Lee H, Jung SI, Jeong DR, Kim SW, Chang HH, Ki HK, Moon C, Oh WS, Peck KR, Lee NY. Genotypic diversity of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates in Korean hospitals. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3583-3585.
5. Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T, Yabuta K, Oguri T, Tenover FC. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997;40:135-136.
6. Bierbaum G, Fuchs K, Lenz W, Szekat C, Sahl HG. Presence of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin in Germany. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:691-696.
7. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin--Illinois, 1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000;48:1165-1167.
8. Chung G, Cha J, Han S, Jang H, Lee K, Yoo J, Yoo J, Kim H, Eun S, Kim B, Park O, Lee Y. Nationwide surveillance study of vancomycin intermediate Staphylococcus aureus strains in Korean hospitals from 2001 to 2006. J Microbiol Biotechnol 2010;20:637-642.
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