신종 대유행 인플루엔자바이러스(Novel pandemic influenza virus)는 대략 20-40년 주기로 발생하여, 전 세계적인 감염과 유행을 초래했다. 이러한 신종 인플루엔자바이러스의 대유행은 기존에 유행하던 계절 인플루엔자바이러스의 갑작스런 소멸(지구상에 공룡이 백악기 말 특정 시기에 순식간에 멸종한 것과 비슷한 현상)을 초래하는 경우와 맞물려 나타나는 것이 여러 차례 관찰되었다. 본 글은 어떠한 신종 대유행 인플루엔자바이러스가 발생하면 또다른 인플루엔자바이러스 아형(subtype 혹은 strain)이 사라져 자취를 감추는것에 대하여 2011년 mBio에 발표된 “Why do influenza virus subtypes die out?란 논문에 소개된 가설을 바탕으로 신종 인플루엔자바이러스의 출현과 소멸을 소개하고자 한다[1]. 이러한 신구(新舊) 인플루엔자바이러스 아형의 출현과 소멸현상이 발생하는 이유는 기본적으로 인구집단 수준에서 어떠한 개별 아형의 인플루엔자바이러스에 대해 형성되어 있는 체액성 면역반응(Humoral Immunity)의 수준에 기인하는 것으로 생각되고 있다. 새로운 항원형의 인플루엔자바이러스(신종 대유행 인플루엔자바이러스)가 인구집단에 유입 전파될 경우 기존의 계절인플루엔자바이러스의 감염이나 백신면역에 의해 생성된 면역반응 중 새롭게 유입된 신종 인플루엔자바이러스와 계절인플루엔자바이러스 사이의 공통된 항원 단백질 도메인에 대한 메모리 B세포의 면역반응을 자극하여, 이렇게 형성된 항 헤마글루티닌 스톡 도메인 항체(anti-Hemagglutinin stalk antibody) 및 항 뉴라미니데이즈에 대한 항체(anti-Neuraminidase antibody)가 기존의 계절인플루엔자바이러스를 멸종시키는 중요한 역할을 하는 것으로 설명하고 있다[1]. 이 글을 통해 1918년 이후 인류에 발생했던 신종인플루엔자의 출현과 소멸에 대한 간략한 소개와 더불어 향후의 추이를 예측해 보고자 한다.

Ⅱ. 몸말

1. 1918년 이후 신종 대유행 인플루엔자바이러스의 출현과 소멸
  1900년대 이전에도 신종 대유행인플루엔자의 발생으로 추정되는 기록들이 나타나지만, 근세 이후 과학기술이 발전하여 인플루엔자 아형이 밝혀진 첫 신종 인플루엔자는 1918년에 대유행한 H1아형의 헤마글루티닌(Hemagglutinin, HA)과 N1형의 뉴라미니데이즈(Neuraminidase, NA)를 갖는 H1N1형의 인플루엔자바이러스로, 당시 기록으로 추정해 보면 1918년 발생한 신종인플루엔자로 인해 5천만 명에서 1억 명 가량의 사망자가 발생하였으며, 정치 경제적으로도 큰 영향을 준 것으로 나타난다. 이러한 1918년 H1N1형 인플루엔자바이러스는 이후 39년간 외막 단백질 HA(Hemagglutinin)와 NA(Neuraminidase)의 항원변이를 통해 진화하며 생존하였으나, 1957년 신종 대유행 H2N2형 인플루엔자바이러스가 출현하면서 자취를 감추게 됐다. 1957년 H2N2형 인플루엔자바이러스는 이후 11년 동안 항원변이를 통해 계절인플루엔자로 매년 유행을 했고, 1968년 H3N2형의 신종 인플루엔자바이러스의 대유행과 동시에 급격하게 사라지게 된다. 한편 1968년에 발생한 신종 H3N2형의 바이러스는 1977년 다시 나타난 H1N1형의 바이러스와 함께 2009년까지 계절 인플루엔자바이러스로 매년 유행했고, 2009년 신종 대유행 H1N1형 인플루엔자의 유행과 함께 기존의 H1N1형 계절인플루엔자바이러스가 사라진 이후에는 2009년 H1N1형 인플루엔자와 함께 현재까지 매년 계절인플루엔자로 유행하고 있다(Figure 1).

  2. 어떻게 신종 대유행 인플루엔자바이러스가 발생하는가?
  1918년도 대유행 인플루엔자를 포함한 모든 신종 대유행 인플루엔자바이러스의 생성은 사람이 아닌 조류나 돼지 집단에 유행하는 둘 이상의 다른 아형의 인플루엔자바이러스가 같은 숙주의 세포에 동시에 감염(Co-infection)되어 유전자가 재조합(Reassortment)으로 발생한다. 인플루엔자바이러스는 8조각의 유전자를 갖고 있기 때문에 서로 다른 아형의 두 인플루엔자바이러스가 하나의 세포에 동시에 감염되어 유전자 조각이 섞여 재조합된 바이러스가 생성될 경우 이론적으로 256가지(28의 경우)의 다른 유전자 조합을 갖은 새로운 인플루엔자바이러스가 생성된다. 이렇게 생성된 인플루엔자바이러스가 지속적으로 생존하기 위해서는 우선 유전자 섞임에 의한 신종인플루엔자가 생성된 숙주에서 성공적으로 증식을 해야 한다. 한편, 이렇게 조류나 돼지에서 발생한 신종 인플루엔자바이러스가 실제로 사람 인구집단에 유입되어 대유행하기 위한 요건으로는, 인플루엔자바이러스가 사람과 사람 사이에 쉽게 전파(Human to human transmission)될 수 있고, 사람 세포에서 성공적으로 감염 증식할 수 있는 분자생물학적, 유전학적 구조와 특성을 갖추고 있어야 하며 사람 인구집단의 해당 인플루엔자바이러스에 대한 집단면역의 상태가 새로운 인플루엔자바이러스가 인구집단에서 퍼져나가는데 방해가 되지 않아야 한다. 이러한 모든 요건을 갖춘 신종 인플루엔자바이러스가 사람의 인구집단에서 대유행 하는 경우는 매우 낮은 빈도로 나타나며, 1918년 이후 100여 년 동안 평균 약 20년에 한번 꼴로 5차례 발생하였다(Figure 1).

이렇게 사람 인구집단에서 발생한 신종 대유행 인플루엔자바이러스는 한번 나타난 후 사라지지 않고, 그 인구집단에서 신종 인플루엔자바이러스에 대해 형성된 집단면역(Herd immunity)과 상호작용을 하며 이를 피하기 위한 지속적인 항원변이를 통해 살아남아 계절인플루엔자바이러스로 매년 유행하게 된다. 이러한 신종인플루엔자 발생 이후의 지속적인 항원변이를 항원소변이(Antigenic drift)라 하며, 이 항원 소변이는 주로 HA 단백질의 헤드(Head, globular region)에 발생하게 된다. 반면 HA단백질의 스톡 도메인(Stalk domain)은 비교적 변이를 일으키지 않고, 아형 간에도 유전자 및 단백질 공통서열을 유지하게 되며, H1형-H16형의 HA단백질 스톡 도메인 아미노산 서열의 유사성에 의한 계통분류를 통해서 크게 그룹1(Group1, Gr1)과 그룹2(Group2, Gr2)의 둘로 나누며, H1과 H2형 인플루엔자 HA는 모두 Gr1에 속하게 되며 H3형의 경우 Gr2에 속한다[2].
사람 인구집단에서의 집단면역반응은 특정 인플루엔자바이러스에 대한 중화항체가로 측정하여 평가 및 정의하며, 그 집단면역의 어떤 인플루엔자바이러스에 대한 집단면역도의 수준이 결정되게 된다. 과거에 이러한 중화항체는 인플루엔자바이러스 아형 특이적으로 작용하는 인플루엔자바이러스 HA 단백질의 헤드에 대한 항체(Virus specific neutralizing antibody)가만을 평가, 고려하였으나 최근에는 HA의 스톡에 대한 중화항체 및 NA단백질에 대한 항체에 대해서도 평가하고 고려하고 있는 추세이다. HA의 헤드에 대한 항체는 주로 인플루엔자 아형 특이적인 항체로 인플루엔자바이러스가 세포에 감염되는 것을 막는 역할을 하는 강력한 항체이며, HA의 스톡에 대한 중화항체는 보다 광범위한 아형 및 스트레인에 작용하며 인플루엔자바이러스가 세포에 감염하는 것을 막지는 못하지만 세포에 감염된 바이러스가 증식하는 것을 억제하여 중화하는 기능을 하는 것으로 밝혀지고 있으며[3-5], NA항체와 함께 인플루엔자 감염을 억제하고 인플루엔자바이러스 감염에 의한 병증을 완화하는데 일정 부분 역할을 한다는 연구결과가 나오고 있다[6-7].

3. 왜 H1N1형 계절인플루엔자바이러스들이 1957년과 2009년에 사라졌나?
  1957년에 H2N2형의 신종인플루엔자바이러스가 발생하여 대유행하였으며, 이때 1918년에 발생하여 계절인플루엔자로 유행해 오던 H1N1형의 인플루엔자바이러스가 급격하게 사라지게 된다(Figure 1A). 흥미롭게도 비슷한 현상이 2009년 H1N1형의 신종 인플루엔자바이러스 대유행시 기존에 계절인플루엔자로 1977년 이후 매년 유행해오던 H1N1형의 바이러스가 급격하게 자취를 감추는 현상이 관찰되었다(Figure 1A). 왜 이런 현상이 발생할까? 누가 H1N1형의 바이러스를 죽였을까? 마치 백악기의 공룡이 순식간에 사라진 것처럼 흥미롭고 신비한 현상이 발생했으며, 이를 설명한 하나의 가설이 있다. 1957년 H2N2 신종인플루엔자 발생시에, 나이 많은 연령대의 사람들은 이미 항원 소변이에 의해 계절인플루엔자로 매년 유행하는 1918년 H1N1형의 인플루엔자바이러스(1918-like virus)에 대한 반복적인 감염에 의한 항원 소변이에도 불구하고, 그 아미노산 서열이 보존된 공통항원인 HA의 스톡 도메인 항원에 대한 지속적인 B세포 면역반응의 부스팅(Boosting)에 Gr1에 속하는 HA 스톡(H1, H2의 HA 스톡 포함)에 대한 중화항체가가 높은 수준으로 형성되어 있었고, 이러한 현상을 반영하듯 1957년과 2009년 신종인플루엔자 유행 시 나이 많은 연령대의 사람들에게서는 비교적 낮은 수준의 신종인플루엔자바이러스 감염율과 낮은 병증과 사망률을 나타내었던 것으로 드러났다. 반면 젊은 연령대에서는 신종인플루엔자바이러스의 높은 감염율과 전파속도 역시 계절인플루엔자바이러스에 비해 비교적 높은 수준의 병증을 나타냈다는 많은 보고들이 있다[7]. 한편, 이러한 1957년의 H2N2(Gr1) 혹은 2009년의 H1N1 인플루엔자바이러스(Gr1)는 각각 기존에 유행하던 H1N1이 속하는 Gr1 HA 스톡에 대한 면역반응을 극대화하여, 이러한 항 Gr1 HA 스톡 항체의 집단면역형성에 의해 기존의 H1N1 바이러스가 멸종한 것으로 설명하고 있다. 이러한 가설을 뒷받침하는 실험결과가 최근에 보고되고 있다. 실험동물에서 H1N1형 HA 헤드의 항원형이 다른 동일계열의 계절인플루엔자바이러스들로 차례차례 감염 후 2009년 H1N1형 신종인플루엔자바이러스로 감염될 경우 Gr1 HA 스톡에 대한 항체가가 증가하였으며 이러한 스톡항체는 Gr1에 속하는 계절인플루엔자바이러스들의 세포감염 및 증식을 억제하는 중화능을 갖는 것으로 나타났다[3-5].

4. H3N2는 어떻게 H2N2를 사라지게 했는가?
  1968년 H3N2형(Gr2) 신종인플루엔자가 대유행했고, 1957년 이후 계절인플루엔자로 유행했던 H2N2형(Gr1) 바이러스가 사라지게 된다. Gr1 신종인플루엔자바이러스의 발생에 의해 Gr1 인플루엔자바이러스가 멸종하는 현상과는 달리 Gr2 신종인플루엔자바이러스의 유행에 의한 Gr1 인플루엔자바이러스의 멸종은 어떻게 설명할 수 있을까? 이것에 대한 설명은 NA에 대한 항체의 역할로 설명한 가설이 있다. H3N2형 신종인플루엔자의 사람 인구집단에서 대유행한 H2N2에 의해 기존에 형성되었던 N2형에 대해 메모리 B세포의 면역반응이 부스팅되게 되고 이에 대한 항체 수준이 인구집단에서 증가하게 되어 이러한 N2에 대한 항체가 기존의 H2N2형의 인플루엔자바이러스를 멸종에 이르게 했다는 가설이다(Figure 1B). 이에 대한 실험적인 연구결과들은 미흡한 상태이나 NA에 대한 항체가 인플루엔자바이러스의 감염을 어느 정도 억제하고 인플루엔자 감염증을 완화한다는 결과들은 보고되고 있다[6-7].

5. 어떻게 1968년 홍콩독감 H3N2는 지금까지 살아남았는가?
  1968년 H3N2형의 신종인플루엔자바이러스가 대유행한 이후 지금까지 1968-H3N2형의 인플루엔자바이러스가 지속적인 항원소변이를 거쳐 계절인플루엔자바이러스로 유행하고 있다(Figure 1A). H1N1형과 H2N2형과는 다르게 H3N2형이 지금까지 멸종하지 않고 계절인플루엔자로 살아남을 수 있는 이유는 앞의 가설에 의해 설명될 수 있다. 1968년 이후 H3N2를 사라지게 할 수 있는 면역반응인 Gr2 HA 스톡에 대한 집단면역이나 N2에 대한 집단면역을 활성화 시킬 수 있는 신종인플루엔자의 발생 및 인구집단에의 유입이 없었고, 1977년 이후 H3N2와 계절인플루엔자로 동시에 매 절기 유행한 H1N1형의 경우에는 Gr1에 속하며 N1에 속해 H3N2와 공존할 수 있는 것으로 설명된다[1].

Ⅲ. 맺음말

  지금까지 소개된 가설을 바탕으로 현재 계절인플루엔자로 유행하고 있는 H3N2와 H1N1형의 인플루엔자바이러스의 미래에 대한 예측을 할 수 있다. 향후 H1N1(Gr1, N1)형의 신종인플루엔자바이러스가 출현하여 인구집단에 대유행하게 된다면 Gr1인 2009년에 신종인플루엔자바이러스로 대유행하여 지금까지 계절인플루엔자로 유행한 H1N1형 바이러스가 사라질 것으로 예상되며, H2N2(Gr1, N2)형의 신종인플루엔자가 대유행하게 되면 현재 계절인플루엔자인 N2를 갖는 H3N2, Gr1의 H1N1 모두 사라질 것으로 예측이 된다. 한편 H3와 H1과도 거리가 있는 그룹에 속하는 HA 스톡을 가지고 있으며 N1이나 N2가 아닌 다른 형의 NA를 갖는 인플루엔자바이러스가 신종인플루엔자로 사람에게 대유행하게 되면 지금의 H3N2, H1N1과 함께 공존하여 계절인플루엔자로 유행할 가능성도 있다[1]. 이러한 가설과 관련되어 많은 연구가 여러 그룹에서 진행되고 있어 가까운 미래에 신종인플루엔자가 인구집단에서 발생하고 사라지는 것과 관련된 가설의 수정 및 보강이 될 가능성은 충분히 열려 있다. 또한, 이러한 신종인플루엔자 대유행의 출현과 소멸과정 가설의 이해 및 연구는 보다 효과적이고 다양한 아형에 작용할 수 있는 인플루엔자 백신과 치료제의 개발에 적용 가능할 것으로 생각된다.

Ⅳ. 참고문헌

1. Palese P, Wang TT. 2011. Why do influenza virus subtypes die out? A hypothesis. mBio. 30:e00150-11.
2. Xu R, et al. 2010. Structural basis of preexisting immunity to the 2009 H1N1 pandemic influenza virus. Science 328:357-360.
3. Miller MS, et al. 1976 and 2009 H1N1 influenza virus vaccines boost anti-hemagglutinin stalk antibodies in humans. J Infect Dis. 2013. 207(1):98-105.
4. Pica N, et al. Hemagglutinin stalk antibodies elicited by the 2009 pandemic influenza virus as a mechanism for the extinction of seasonal H1N1 viruses Proc Natl Acad Sci USA. 2012. 109(7):2573-2578.
5. Krammer F, et al. Hemagglutinin Stalk-Reactive Antibodies Are Boosted following Sequential Infection with Seasonal and Pandemic H1N1 Influenza Virus in Mice. J Virol. 2012 86(19):10302-7.
6. Kilbourne ED, et al. 2004. Protection of mice with recombinant influenza virus neuraminidase. J. Infect. Dis. 189:459-461.
7. Chen Z, et al. 2000. Cross-protection against a lethal influenza virus infection by DNA vaccine to neuraminidase. Vaccine 18:3214-3222.
8. Bodewes R, et al. 2011. Prevalence of antibodies against seasonal influenza A and B viruses in children in Netherlands. Clin. Vaccine Immunol. 18:469-476.