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후성유전체와 국제협력연구컨소시엄
  • 작성일2014-04-04
  • 최종수정일2014-04-04
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7166
후성유전체와 국제협력연구컨소시엄
Epigenome and Internation research consortia

질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 형질연구과
배재범
Ⅰ. 들어가는 말

  후성유전체(Epigenome)는 Epi(접두사: 그 외의 것)와 Genome(유전체)의 합성어로 이루어진 용어이다. 구체적으로 염색체상의 DNA 염기서열 자체의 변화가 아닌, 염기서열의 주변 환경에 의해 유전자 발현이 조절되는 현상 (DNA 메틸레이션과 히스톤변형 등)을 체계적으로 연구하는 학문이다. 컴퓨터를 예로 들어 좀 더 쉽게 표현하면, 유전자서열(유전체)을 하드디스크상의 데이터로 비유를 할 때, 이 데이터를 읽고 쓰는(유전자의 발현 조절) 방법(예를 들어 마이크로소프트의 Windows 운영체제)에 해당하는 것이 후성유전체라고 할 수 있다. 동일한 염기서열을 가진 하나의 전구세포에서 분화한 인간의 250여개의 세포들이 다양한 기능과 구조를 가지게 되는 것이 후성유전체에 의해 나타나는 대표적인 현상이다. 또한 후성유전체는 식습관, 스트레스, 생활 습관 등 살아가면서 겪는 환경의 차이에 반응하여 가역적으로 변화하는 성질을 가지므로, 유전적 요인만으로 설명이 어려운 암이나 만성질환의 진단 및 치료에 새로운 전기를 가져다 줄 것으로 기대되고 있다.

  이 글에서는 후성유전체의 의미와 연구의 역사를 간단히 살펴봄으로써 후성유전체학에 대한 이해를 증진시키고자 한다. 또한, 인간유전체프로젝트와 유사하게 후성유전체의 연구를 촉진시키기 위한 건강과 질병에 관한 참조 표준 후성유전체 지도를 세포단위로 작성해서 제공하려는 국제적인 협력연구가 진행되고 있으므로 그 최신 경향도 살펴보고자 한다.

Ⅱ. 몸말

  후성유전체의 ‘후성’은 쉽게 이해되지 않는 단어인데. 다중의미적인(Polysemantic) 용어로 설명 될 수 있다. 후성이라는 단어의 연원을 살펴보면 발생학에서 사용하는 전성설(Preformation theory)과 후성설(Epigenesis)에서 어원을 추적할 수 있다. 전성설은 수정란이 발생하여 성체가 되는 과정에서 개개의 형태와 구조가 이미 다 갖추어져 있다는 이론으로 아리스토텔레스 시대부터 주장되어 왔다[1]. 이에 반하여 17세기 독일의 발생학자 Wolf는 배아의 발생과정을 추적한 결과 배아의 각 기관은 성체와 무관한 조직에서 만들어 진다고 주장하며 에피제네시스(후성설, Epigenesis)를 발생의 본질적인 원리로 주장하였다. 후성설은 19세기 세포가 발견되면서 널리 인정받게 되었다. Epigenetics라는 용어는 1942년에 영국의 생물학자 Conrad Waddington의 논문에서 세포분화는 세포운명이라는 산맥과 협곡을 통과하면서 성숙하게 된다고 주장하면서 Epigenesis와 Genetics를 융합하여 Epigenetic이라는 신조어를 사용하면서 처음 소개되었다[1].(Figure 1). 그 후 1960년대 초반에 세포분화와 발달과정에서 유전자 활성의 변화를 설명하기 위하여 본격적으로 사용되기 시작했다[2]. 그러나 70년대 초반까지는 연 3건 정도의 논문에서 Epigenetics라는 용어가 쓰일 뿐이었다. 1993년 이후 연간 수백편의 논문에서 언급되면서 대중화되기 시작한다. Epigenetics 용어의 정의는 관련 학문의 급속한 발달로 인해 점차적인 변화를 겪고 있는데, 현재의 정의는 DNA 서열의 변화로서는 설명되지 않는, 감수분열 또는 체세포분열에서도 유전되는 유전자 기능의 변화에 관한 학문이라고 할 수 있다[3]. Michel Morange는 그의 논문 The Relations between Genetics and Epigenetics[3]에서 Epigenetics라는 용어는 과학용어로서는 드물게 다중적인 의미로 쓰이고 있고, 단순히 Genetics에서 설명하기 어려운 분야를 포괄하고자 하는 의미일 뿐이므로 여러 분야의 연구가 축적이 되면 Epigenetics라는 용어 자체가 사라지고 다른 용어로 대체 될 것이라고 전망한다. Epignetics를 번역한 후성 또는 후생 유전학이라는 용어는 Epigenesis와 Genetics의 합성어로부터 Epigenetics가 탄생되었다는 어원에 근거하여 명명을 한 것으로 보인다. 현재의 정확한 의미로는 염기서열비의존유전학(Nucleotide sequence independent genetics, NSI-Genetics) 정도의 용어로 풀이될 수 있을 것이다. 후성유전연구의 대상은 일반적으로 DNA 메틸화, miRNA 발현, 히스톤변형, 염색질접근성(DNA methylation, miRNA Expression, Histone Modification, Chromatin accessibility)로 나뉜다. 대표적인 후성유전기작인 DNA 메틸화는 Promoter 부위에서 유전자발현을 억제하는 역할을 한다[4](Figure 1).

후성유전체의 변이에 연관되어 질병이 발병한다는 보고는 유전적 각인(Genetic imprinting)을 비롯하여 수많은 예들에서 확인된다[5]. 현재 19종의 암에 대하여 환자의 증상과 연관이 있고 예진 마커로 쓰일 수 있는 DNA 메틸화 변이가 보고되어 있고, Alzheimer 병 같은 신경퇴행성질환(Neuro-developmental disease), 자가면역질환(Autoimmune disease), 인간의 각인현상 관련 질환(Human imprinting disorders), 비만(Obesity), 당뇨병(Diabetes), 알레르기질환(Allergic disease), 기도질환(Airway disease), 심혈관계질환(Cardiovascular disease), 감염성질환(Infectious disease) 및 노화(Ageing)등의 질병도 후성유전변이가 관련 있거나 영향을 미친다고 보고되고 있다[6].
구체적으로 암연구에서 후성유전체 연구가 두드러지는 데, 대표적인 사례가 두경부암에서의 MGMT(O-6-methylganine DNA Methyltsferase) 유전자 DNA 메틸화 마커이다. 항암화학요법후 두경부암의 전이를 판별하는 데 있어서 MGMT 유전자의 DNA 메틸화 조절에 의한 발현 여부가 중요한 마커로 발굴되어 임상적용 중이다[7]. 또한 CD7 유전자의 DNA Promoter 저메틸화 부위가 백혈병의 예측마커로 개발되었고[8], 복합후성유전치료제(Azacytidine:DNMTi + Etinostat: HDACi)의 투여가 비소세포성폐암에서 환자생존율을 증가시킨다는 보고, 유방암, 폐암, 대장암의 치료에 낮은 농도의 Azacytidine, Decitabine이 항암효과를 보인다는 연구결과가 발표되었다[9,10]. 현재 각종 암에 대해 후성유전저해치료제 DNMTi 14종, HDACi 24종에 대한 임상연구가 진행 중이다[11,12].

유전적 영향 뿐 만 아니라 환경, 생활습관 등의 영향을 많이 받는 만성질환에 있어서도 후성유전변이는 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 동맥경화에 의한 관상동맥 질환은 전 세계적으로 사망환자의 상당수를 차지하는 심각한 질환이며, 대표적인 후성유전 관련 질환으로 알려져 있다[13]. 동맥경화는 저밀도지질단백질(Low density lipoprotein, LDL)의 증가와 고밀도지질단백질(High density lipoprotein, HDL)의 감소로 인하여 혈관에 혈전이 축적되는 질병이다. 스타틴(Statin)이라는 치료약이 개발되어 저밀도지질단백질의 합성을 감소시켜 증상의 악화를 방지할 수는 있으나, 그 효과는 30-40%에만 미치고 있다고 한다. 이에 저밀도지질단백질을 감소시키는 것뿐만 아니라, 또 하나의 위험인자인 고밀도지질단백질을 조절하려는 연구가 시도되고 있으나 표적단백질의 복잡한 조절기작으로 인해 효과적인 신약개발이 지체되고 있다. 현재 개발 중인 신약 RVX-208은 고밀도지질단백질만을 가역적이고 표적특이적인 후성유전현상(히스톤변형)을 이용하여 조절함으로써 전통적인 유전학으로 해결할 수 없는 분야를 후성유전학적인 접근으로 해결 가능함을 보여주고 있으며, 임상연구가 진행 중이다[13]. 이 발견에서 시사하는 바는 만성질병의 원인치료를 위해서 후성유전학적 기작으로 접근가능하며 효과적인 신약 개발을 위해서는 각 세포별 조직별 질환별 전장후성유전변이 지도가 작성되어야 한다는 것을 제시하고 있다.

인간세포는 수정란에서 250여종의 세포로 분화한다고 알려져 있다. 이러한 세포의 분화는 거의 동일한 DNA 서열을 가진 세포가 전통적인 의미의 유전적 영향을 받지 않고 이뤄지게 되는데 이를 조율하는 것이 후성유전에 의한 조절 기작이다. 세포마다 다른 후성유전체의 조절로 인해 서로 다른 운명의 세포로 분화해 나가는 것을 볼 수 있다. 분화되는 세포 종류는 Exocrine secretory epithelial cells, Hormone secreting cells, Integumentary system (body protection system), Metabolism and storage cells, Barrier function cells, Contractile cells, Blood and immune system cells, Germ cells, Nurse cells, Interstitial cells 등으로 나누어지고 그 하부에 200여종의 세부 기능세포와 그 아종세포로 나눠진다. 이러한 인체세포 250여종에 대해 후성유전체 지도 작성을 통해 세포분화 시 발생하는 다양한 차이를 후성유전학적으로 설명할 필요가 있고, 대표적인 몇 종과 질병연관성을 명확히 보이는 세포종(예를 들어 당뇨병에서의 beta세포, adipocyte, muscle cell 등)에 대해서는 각종 전장 후성유전체지도를 작성하여 전 세계 연구자들에게 제공하는 것은 과학적으로나 의학적으로 중요한 계기가 될 것이다[14].

인간게놈프로젝트(Human genome project)는 1988년 미국, 영국, 일본, 독일, 프랑스, 중국 등 18개국의 공동노력과 셀레라 게노믹스의 후속 참여로 시작되었다. 유전체의 각 크로모좀을 국가별로 분담하여 서열 분석하는 방법으로 시작하였으며 셀레라 지노믹스의 기술개발로 샷건분석방법을 도입하여 분석속도를 획기적으로 향상시켜 조기에 프로젝트를 완성하였다. 프로젝트의 목표는 인간유전체 서열을 분석하여 일반에 공개하는 것이고, 순수한 기반 창출 연구로 연구 성과는 국제과학계에 조건 없이 공개되었다. 총 연구비로 약 27억달러(약 3조원)를 투자하였고, 현재는 1000달러에 인간유전체분석이 가능한 시대가 도래 하였다. 그 후 유전체 서열 정보외의 다른 유전정보(유전자 조절 및 후성유전체)에 대한 연구 필요성이 제기된다. 인간의 게놈은 단일하고 고정화 되어 있는 반면 후성유전체는 조직과 세포에 따라, 또는 시간적 경과에 따라 유동적인 성격을 가지므로 단일 프로그램이나 국가에서 추진하기보다는 다양한 국제공동협력연구에 의해서 생산하고자하는 노력들이 개시되었다(Figure 2).
전통적으로 후성유전학연구가 활발했던 유럽에서는 2000년대 중반에 미화 7천6백만불이상이 EU나 개별국가의 지원으로 후성유전체 연구에 투자되었다. HEP (Human epigenome project)는 1999-2006년 사이 영국의 웰컴트러스트재단, 독일의 Epigenome A/G, 프랑스의 Center National de Genotypage가 참여하여 DNA 메틸화 변이부위(Methylation variation position)을 분석하는 것을 목표로 하였다. 또한 EU Framework Project 6 (FP6)의 일환으로 염색질면역침강분석법(ChIP-Seq)에 관한 데이터 생산을 목표로 하는 HEROIC(High throughput epigenetic regulatory organization in chromatin profiling) 프로그램이 2005년에서 2010년 사이에 1천3백만유로의 예산으로 수행되었고, 암세포에 대한 후성유전적 치료에 관한 연구프로그램인 EPITRON(EPIgenetic TReatment Of Neoplastic disease)는 2005년에서 2011년 사이에 1천3백만유로의 예산으로 수행되었다[15].

미국에서는 2005년 미국 암연구협회(American association of cancer research, AACR)의 임시계획인 AHEAD (Alliance for human epigenome analysis and disease)에서 인간게놈프로젝트(Human genome project) 종결 이후 인간질병의 극복을 위하여 Genome의 조절을 연구해야 한다는 필요에 의해 2년간 미국 국립보건원 주도로 후성유전체에 관한 연구 계획이 작성되었다[15]. 그 결과보고서는 암후성유전체(Cancer epigenomics)와 참조후성유전체(Reference epigenomics)의 두 분야에서의 컨소시엄 구성을 제안하며, 암분야에서 암유전체지도작성계획( The cancer genome atlas, TCGA)를 거쳐 국제암유전체컨소시움(International cancer genome consortium, ICGC, 5억불예산)의 설립에 기초가 되었고, 참조후성유전체(Reference epigenome) 분야에서는 미 국립보건원 Roadmap Epigenomics Program (1억9천만불예산, 2007-계속)이 설립되고 이후 국제인간후성유전체컨소시엄(International human epigenome consortium, IHEC) 설립의 기초가 되었다(Figure 2).

또한 암유전체지도작성계획(The cancer genome atlas, TCGA)는 2006년 미 국립암연구소(National institute of cancer, NCI)와 국립인간유전체연구소(National human genome research institute, NHGRI)로부터 각각 5000만 달러의 연구비를 지원받으며 3년간의 시험 프로젝트로 시작되었다. TCGA pilot 프로젝트는 특정 암종의 타입에 대하여 변이의 아틀라스(지도)를 작성하고, 규모의 경제를 이룩하며, 데이터의 대중 접근이 가능한 인프라를 만드는 것을 계획하였다. 그리고 데이터의 자유공개가 세계 각국에서의 연구자들이 중요한 발견과 검증을 하는데 중요하다는 사실을 인지하였다. 파일롯 프로젝트의 성공으로 NHGRI는 TCGA에 주된 연구 역량을 집중하게 되고 2009년 이후 20여종 이상의 암종에 대한 시료수집과 분석을 수행하게 된다. TCGA는 조만간 10,000명 이상의 암환자 시료로부터 DNA Sequencing, RNA Sequencing, mRNA, miRNA expression, DNA Methylation, DNA copy number variation (CNV)의 데이터 생산을 완료할 계획이다[16].

국제암유전체컨소시엄(International cancer genome consortium, ICGC)은 휴먼게놈프로젝트 이후 생명공학·의학 분야에서 가장 규모가 크고(5억불) 의욕적인 연구 프로젝트이다. 임상적·사회적 중요성이 있는 50여종의 암에 대하여 유전체, 전사체, 후성유전체 등에 관한 국제 공동연구를 수행하는 것을 목표로 한다. 2008년 8개국이 참여한 컨소시엄으로 출발하여 현재 미국, 영국, 일본 등 15개국 연구팀이 47개의 프로젝트를 수행하고 있다. DCC (Data coordination center)를 운영하는OICR (Ontario institute of cancer research)이 4000만 달러를 공여하였으며, 각 가입 프로그램은 데이터 생산에 2000만 달러를 투자하는 것을 조건으로 멤버로 가입하였다. 현재 25,000건의 암시료에 대하여 유전체, 후성유전체, 전사체에 관한 정보생산 및 분석을 산하 7개의 위원회와 실무그룹을 통해 추진 중이다(Table 1). 현재 9개국의 데이터는 DCC를 통해 공개중이며, 후성유전체 분야에 대해서는 DNA와 RNA의 분석에만 집중하고 있는 컨소시엄의 정책상 DNA 메틸화 분야에만 집중하고 있다[17].

NIH Roadmap Epigenomics 프로젝트는 2007년 Epigenome mapping center의 설립을 시작으로 2008년 본격적인 투자가 시작되어 Reference epigenetic mapping center 와 Data analysis / Coordination center를 설립하고 3개의 연구프로그램을 출범하였다. 5년간 1억9천만 불의 투자를 계획하였다. 향후 국제적인 컨소시엄 설립의 필요성이 제기되어 IHEC을 제안하게 된다[18].
ENCODE 프로그램은 인간게놈프로젝트(Human genome project) 종료 후, 2003년에 미 국립인간유전체연구소(National Human Genome Research Institute, NHGRI)에 의해 인간 게놈의 기능적 요소를 파악하는 Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE)라 불리는 국제적인 연구 프로젝트로 시작되었다.

ENCODE는 2003년 시험단계(Pilot phase)와 기술개발단계(Technology development phase), 데이터생산단계 (The production phase)로 구성되어 있다. 시험단계에서는 폐쇄적 컨소시엄으로 구성되었고, 30Mb의 표적서열(1% of Genome)를 선별하여 여러 가지 연구방법을 시험하고 DNA의 기능적요소를 발굴하는 토대가 되었다. 그 결과는 2007년 Nature지 등에 인간 게놈의 기능에 대한 총괄적인 보고서로 게재되었다. 2007년 9월 NHGRI는 ENCODE 프로젝트의 데이터생산단계 계획에 대해 4년간 8000만 불의 추가 연구비 지원을 개시하였다. 목표는 전체 게놈에 대하여 추가적인 시험단계의 연구를 하는 것으로, 이 단계에서는 개방적 컨소시엄으로 전환하였다. 데이터생산단계 계획에는 Data coordination center와 Technology development effort가 추가 되었다. 2010년까지 1000건 이상의 유전체수준의 데이터 세트가 생산되었으며, 주된 데이터 세트는 ChIP-Seq, DNaseI Hypersentivity, RNA-Seq과 DNA methylation assay들이었다. 이 결과는 2013년 30여개의 연구논문으로 발표되었으며, 1640여개의 데이터세트, 147종의 세포주에 대한 초기 분석으로 쓰레기 DNA (Junk DNA)라고 불리는 게놈 영역(총 게놈의 80%)도 세포타입에 따라 기능적인 역할을 한다는 사실을 발표하였다. ENCODE Data는 Data coordination center에 의해 정도관리, 표준화 및 데이터 무결성을 검토 후 공개 웹사이트에 오르게 된다. ENCODE 프로젝트의 중요한 미래 목표는 현존하는 데이터 세트를 추가적인 전사인자, 히스톤변형과 세포종에 대해 확장하는 것이다. 이러한 노력은 관련 영역의 다른 프로젝트들(Roadmap epigenomics와 International human epigenome consortium)과 상호보완적으로 수행될 수 있을 것이다[19].

국제인간후성유전체 컨소시엄(Internatonal human epigenome consortium, IHEC)에서는 인간 세포 250여종의 1000여 후성유전체(Epigenome)에 대해서 참조표준후성유전체 (Reference epigenome) 데이터를 생산하여 과학계에 제공 및 향후 질병 등에 연구 기반을 제공하고자 한다. 이를 위하여 1억 3천 만불의 예산확보를 목표로 각국의 재단 및 연구기관의 참여를 추진 중이다. 각 기관은 7-10년간 1000만불 이상의 데이터 생산/기탁을 의무로 하며, 현재 미국 NIH Roadmap Epigenomics 프로그램, 유럽 Blueprint 프로그램, 독일, 캐나다, 일본, 한국 국립보건연구원 등을 비롯한 6개국/기관이 정식회원으로, 미국의 ENCODE 프로그램과 이탈리아가 준회원(Associate 멤버)로 활동 중이고 산하에 9개의 위원회와 실무그룹을 가동하고 있다(Table 2). IHEC 프로젝트가 출범 하게 된 역사는 2008년 NIH Roadmap Epigenomics 프로그램에서 국제적인 공조에 의해 인간참조후성유전체정보를 생산할 필요성에 대해 과학자들이 공감한 후, 2010년 1월 프랑스 파리에서 열린 IHEC 준비 모임에서 IHEC의 필요성과 구조, 관리체계, Data 정책과 가이드라인에 관해 논의하였고, 2010년 12월 미국 워싱턴에서 열린 IHEC 출범 심포지엄에서 컨소시엄 구성계획이 구체화되었다. 2011년 10월 네덜란드 암스테르담에서 열린 Blueprint 출범미팅 및 IHEC 연합 미팅에서 한국 등의 가입이 확정되었다. 2014년 현재 IHEC의 Reference Data중 NIH Roadmap Epigenomics, Blueprint 프로젝트들의 데이터들이 일반에게 공개되고 있다[20](Figure 3).

Ⅲ. 맺는 말

  후성유전체는 세포의 분화와 발생 뿐 만 아니라 환경 및 생활습관 등의 영향으로 발생하게 되는 질병의 원인 탐구에 유용한 접근방법이다. 후성유전체의 의미와 후성유전체 연구에 관한 국제컨소시엄들의 연구 활동을 개략적으로 살펴봄으로써 향후 후성유전체 관련 국제적인 연구동향에 대한 혜안을 확보하는데 도움을 받을 수 있을 것이다.

Ⅳ. 참고문헌

1. Waddington, C.H. 1942. Canalization of development and inheritance of acquired characters. Nature 3811: 563-565.
2. Morange M. 2006. The Relations between Genetics and Epigenetics Ann N Y Acad Sci, 981, 50-60.
3. Russo V.E.A. et a.l. 1996. Epigenetic mechanisms of gene regulation, Book.
4. Bae J.B. et al. 2008. Cancer and Epigenetics, Animal Cells & Systems, 12, 117-125.
5. Portela A, Esteller M. 2010. Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol. Oct;28(10):1057-68.
6. Tollefsbol T. 2012. Epigenetics in Human Disease. Book.
7. Weller M. et al. 2010. MGMT promoter methylation in malignant gliomas: ready for personalized medicine? Nature Review Neurology, 6, 39-51.
8. Kagey et al. 2010. Long-term stability of demethylation after transient exposure to aza correlates with sustained RNA polymerase II occupancy. Molecular Cancer Research, 8, 1048-1059.
9. Juergens et al.. 2011. Combination Epigenetic Therapy Has Efficacy in Patients with Refractory Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Cancer Discovery.
10. Tsai et al. 2012. ransient Low Doses of DNA-Demethylating Agents Exert Durable Antitumor Effects on Hematological and Epithelial Tumor Cells. Cancer Cell. Mar 20;21(3):430-46.
11. Hatzimichael et al. 2013. Cancer Epigenetics: New Therapies and New Challenges, Journal of Drug Delivery, 9.
12. Kumar Y. et al. 2014. Role of HDACs and DNMTs in cancer therapy : A review, Asian J. of Adv Basic Sci,1, 62-78.
13. McLure K. et al. 2013. RVX-208, an Inducer of ApoA-I in Humans, Is a BET Bromodomain Antagonist, Plos One, 8(12), e83190.
14. Eukaryotic cell types in COPE database, www.copewithcytokines.de
15. Moving AHEAD with an international human epigenome project. 2008. Nature. 454.
16. TCGA : www.cancergenome.nih.gov
17. ICGC : www.icgc.org
18. NIH Roadmap Epigenomics : www.roadmapepigenomics.org
19. The ENCODE Project : www.genome.gov/10005107
20. IHEC, International Human Epigenome Consortium : www.ihec-epigenomes.net
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