Ⅰ. 머리말


  현재 전 세계 인구 중 약 1억 7천만 명 정도가 C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)에 감염되어 있고, HIV와 같이 감염인이 특수 지역에 다발적으로 분포되어 있는 것이 아니라 전 세계적으로 골고루 분포된 양상을 보이며 국가에 따라 감염률이 적게는 0.5%에서 많게는 10%를 상회하고 평균 감염률은 1-3% 정도로 추산 된다[11]. 국내에서는 40세 이상 인구의 약 1.3 % 이상이 C형 간염 바이러스에 감염되어 있다고 추정하고 있으며, 특히, B형 간염은 백신에 의해 감염인 수가 지속적으로 감소하고 있는 반면 C형 간염 감염인수는 매년 증가추세를 보이고 있다. C형 간염바이러스에 감염된 환자의 50-80%는 만성화로 진행되며(B형 간염바이러스는 성인의 경우 5% 미만이 만성화로 진행) 만성 감염인의 20% 이상이 간질환(간경변, 간암 등)으로 전이된다. 최근 C형 간염 치료제들이 개발되고는 있으나 전 세계적으로 아직 감염자 수가 매우 많고 또한 C형 간염바이러스에 대한 예방 백신은 아직까지 개발되지 못하고 있는 실정이어서 신규 치료제 및 백신 개발을 위한 지속적인 연구가 절실하다. 본 원고는 C형 간염 바이러스의 최신 연구 동향과 치료제 및 백신 개발에 대한 국내·외 연구 동향에 대해서 소개하고자 한다.

Ⅱ. 몸 말


C형 간염바이러스의 연구 현황 및 문제점
  C형 간염바이러스는 RNA 바이러스로서, 6개의 유전형(genotype)과 100개 이상의 아형(subtype)이 있으며, 유전형 간에는 34% 그리고 아형 간에는 23% 이상의 유전자 염기서열이 다른 양상을 보인다. C형 간염바이러스의 가장 큰 특징은 복제 과정에서 유전자의 변이가 자주 발생되고(error-prone replication) 다양한 유사종(quasi-species)을 생성함으로서 숙주 세포의 면역반응을 회피하고 만성감염을 유지시킨다는 것이다[1]. 이러한 잦은 변이체 발생은 백신 및 치료제를 개발하는데 있어 가장 큰 장벽 중 하나이다[2]. 또한 C형 간염바이러스의 단백질인 Core, NS3, NS5A 등이 숙주세포의 대사 작용이나 세포의 생존, 사멸과 관련한 신호전달 경로 등을 조절하여 간암을 유발하는 것으로 잘 알려져 있다[3]. 하지만 이러한 단백질들조차 유전형과 아형에 따라 유전자 염기서열이 큰 차이를 보이고 있고 아직까지 그 기능이 완벽히 밝혀지지 않아 치료제 개발에 어려움을 겪고 있다. 우리나라의 경우 유전형 1b 및 2a에 감염된 환자가 주종을 이루고 있으며, 유전형 1b 에 감염될 경우 만성감염으로 진행될 확률이 매우 높은 것으로 알려져 있다. 실제로 현재까지 가장 많이 사용되고 있는 인터페론/리바비린 병합치료에 대한 치료율도 유전형 1에 감염된 환자들에서 가장 낮으며, 치료 후 재발 확률도 매우 높아 만성감염을 통한 간경화 및 간암을 유발하는 주요 C형 간염바이러스 유전형으로 잘 알려져 있다.

C형 간염바이러스에 대한 최신 연구는 이러한 단점을 극복하기 위해 크게 3 분류로 나눌 수 있다. 첫 번째, 인터페론 치료제의 효과를 증진 시킬 수 있는 치료기술 개발 연구이다. 유전형 2, 3, 4, 에 비해 치료효과가 낮은 유전형 1 에 적합한 치료제를 개발하기 위해 인터페론의 활성유도 메커니즘과 활성인자들을 밝혀내고 바이러스가 어떻게 이를 차단하는지에 대한 연구 결과들이 보고되고 있고 유전형 1b 감염환자에 특이적인 인터페론 치료 인자들을 밝혀내고 있다. 두 번째, C형 간염바이러스를 직접적으로 목표하여 제거 할 수 있는 치료제(Direct-Acting Antivirals, DAAs) 개발 연구이다. C형 간염바이러스의 복제, 증식, 바이러스 복합체 형성 등에 관여하는 바이러스 단백질 NS3/4A, NS5A, NS5B 들의 활성을 저해하여 감염된 환자의 치료율을 증진시킬 수 있는 연구 결과들과 유전형 1b 에 감염된 환자에서 치료 효과를 증진시키는 결과들이 보고된 바 있으며 최근 FDA 승인을 받은 신규 치료제가 개발되었다. 세 번째, C형 간염바이러스가 복제 및 증식을 하기 위해 이용하는 세포 인자(cellular factor)들의 기능을 조절하여 바이러스를 제거 할 수 있는 치료제(Host-Targeting Antivirals, HTAs) 개발 연구이다. C형 간염바이러스는 간세포에 감염된 후 인간의 면역체계를 회피하면서 바이러스의 복제 및 증식을 원활히 하기 위한 수단으로 숙주의 세포주기 및 대사과정에 관련하는 다양한 인자들을 조절한다. 이와 관련된 세포 내 인자들을 탐색하고 그 기능 및 활성기전을 규명함으로서 C형 간염바이러스를 제어할 수 있는 기술개발을 바탕으로 최근에는 임상 2상, 3상까지 진행된 HTAs 후보물질들이 개발되고 있다.

현재 C형 간염바이러스에 대한 연구는 주로 미국, 유럽, 일본에서 가장 활발히 진행되고 있으며, 국내의 경우 소수의 연구자들이 기초연구 및 치료제 연구를 진행하고 있으나 아직 치료제 개발로까지 이어지지는 못하여 국내 C형 간염 연구 활성화가 시급히 요구된다.

C형 간염바이러스 치료제 개발 현황
  현재 전 세계적으로 C형 간염바이러스 감염자 수는 지속적으로 증가하고 있으며 감염자의 평균 70% 이상이 만성감염으로 진행되어 21세기의 가장 위험한 질병 중 하나로 지목 되고 있기 때문에 이에 대한 치료대책이 시급한 실정이다. 한편 세계 어느 나라를 막론하고 C형 간염환자수는 최소 1% 이상 존재하므로 신규 치료제를 개발할 경우 천문학적인 시장규모가 예상된다.

1991년 Schering 사에서 개발한 치료제 인터페론-알파(Interferon-alpha, Schering-Intron A)가 처음 FDA로부터 승인을 받고 C형 간염 감염환자에게 사용 되었으나 인터페론 치료의 치료율은 10%에 불과했으며 이를 극복하기 위해 1998년 Schering 사는 RNA 바이러스 합성을 저해할 수 있는 리바비린 (Ribavirin)과의 병합 요법(co-therapy)을 시도한 결과 치료 효과를 30-50% 까지 증가시켰다[4]. 그럼에도 불구하고 주사된 인터페론 치료제는 인체 내에서 12-24 시간 만에 효과가 빠르게 감소하여 치료효과가 높지 않고 자주 투여를 해야 하였다. 이를 극복하기 위해 2001년 Schering 사는 인체 내에서 장시간 치료효과를 나타내는 Pegylation 된 인터페론, 페그-인터페론-알파-2b(Peg-Interferon-alpha-2b)를 개발하여 FDA 승인을 얻게 되었다[5]. 또한 리바비린과의 병합 치료를 통해 유전형 1에서 41%, 유전형 2-6에서 82%까지 치료 효과를 증가시켰다. 최근까지도 페그-인터페론-알파-2b/리바비린 병합치료는 2002년 Roche 사에서 개발한 페그-인터페론-알파-2a/리바비린 병합치료와 함께 C형 간염바이러스 치료에 가장 많이 사용되고 있는 치료제이다.

2011년 5월, C형 간염바이러스를 직접적으로 목표하는 치료기술을 이용하여 만든 치료제, 보세프레비어(Boceprevir, Schering사 와 Merck사)와 텔라프레비어(Telaprevir, Vertex사 와 J & J사)가 FDA 승인을 받았고 첫 번째 C형 간염바이러스 특이 치료제라는 타이틀을 얻게 되었다[6]. 위 두 치료제는 C형 간염바이러스 NS3/4A의 단백질 분해효소기능을 차단(protease inhibitor) 함으로서 바이러스의 증식을 소멸하는 원리이다. 두 치료제를 기존 치료제인 페그-인터페론-알파/리바비린과 3중 병합 치료를 수행했을 때 C형 간염바이러스 유전형 1에 감염된 환자의 치료율이 70%까지 증가하는 효과를 나타내었다. 또한 C형 간염바이러스와 인간 면역결핍 바이러스(HCV/HIV)에 동시 감염된 환자의 경우에도 기존 40%였던 페그-인터페론-알파/리바비린 병합치료율이 3중 병합 치료 시 60-70%까지 치료율을 증가시키는 효과를 보였다.

2013년 12월, Gilead사에서 C형 간염바이러스 NS5B의 RNA의존 RNA 중합효소(RNA-dependent RNA polymerase)의 기능을 차단하는(Polymerase inhibitor) 치료제인 소포스부비어(Sofosbuvir, Gilead사)를 개발하여 FDA 승인을 받았다[7]. 소포스부비어는 DAAs 기술을 이용하여 만든 신규 치료제 중 유일하게 페그-인터페론-알파와 병합치료를 하지 않아도 되어 많은 각광을 받고 있다. 그러나 해당 치료제는 C형 간염바이러스 유전형 2 와 3 에만 적용이 되는 단점이 있고 만성감염의 주요 병원체인 유전형 1 에 감염된 환자를 치료하기 위해서는 다른 치료제와 마찬가지로 페그-인터페론-알파/리바비린/소포스부비어 3중 병합치료를 실시해야 한다고 보고되어 있다.

C형 간염바이러스는 간세포 내 다양한 인자들을 이용하여 복제 및 증식을 도모하며 숙주세포의 면역반응 회피 및 대사조절을 위하여 신호전달체계를 바이러스에게 유리하도록 조절한다. 대표적인 예로, C형 간염바이러스는 간세포에서만 발현이 되는 microRNA-122를 바이러스의 5‘UTR에 결합하여 바이러스 복제를 증진시킨다고 보고되었으며[8], Cyclophillin A 는 C형 간염바이러스 RNA 복제에 관여하는 단백질과 결합하여 복제능력을 향상시킨다고 보고되었다[9]. 현재 microRNA-122의 활성을 저해하는 치료제 Miravirsen은 임상 2단계가 진행 중이고 Cyclopillin의 활성을 저해하는 치료제도 개발 중에 있다. 이처럼 C형 간염바이러스에게 반드시 필요로 하는 세포 내 인자들을 조절하여 바이러스를 제거하는 신규 치료제가 개발되고 있으며, 아직까지 FDA 승인을 받은 관련 치료제는 없지만 2005년 이후 C형 간염바이러스의 세포감염모델 개발과 함께 임상단계에서 좋은 결과들을 보이고 있어 향후 효과적인 치료제로서의 가능성을 충분히 시사하고 있다.

그러나 C형 간염 감염환자에게 가장 많이 사용되고 있는 페그-인터페론-알파/리바비린 병합 치료의 경우 간암에 걸린 간세포뿐만 아니라 인간 체내의 모든 세포들의 면역 활성을 유도하기 때문에 이는 C형 간염바이러스의 특이적 치료제라고 할 수 없으며 초기 치료 시 감기와 비슷한 증상을 나타내다가 발열, 우울증, 피로, 불안, 심박급속증 등 다양한 후유증을 동반한다. 또한 총 24-48주 이상의 장기 치료를 필요로 하며 고비용의 치료비(대략 3,000만 원 정도)가 들고, 치료에 무반응을 보이는 환자(non-responder)들이 있고, 치료를 중단 했을 시 재발되는 재발환자(relapser)가 많이 발생한다. 이러한 이유로 최근에는 페그-인터페론-알파/리바비린의 치료기간을 단축시키고 효과를 극대화 시킬 수 있는 치료제 개발 연구가 진행되고 있다. 대표적인 연구는 인터페론에 의해 유도되는 면역인자들의 활성을 동시에 증가시킴으로써 치료의 효과를 극대화하는 것이다.
신규 치료제인 보세프레비어와 텔라프레비어의 경우 C형 간염바이러스를 직접적으로 목표하는 치료제 이기는 하나 단독치료 시 치료효과가 낮고, 유전형에 따라 치료효과가 큰 차이를 보이며 면역세포의 비활성화 및 부작용이 발생하고 있다. 현재는 페그-인터페론-알파/리바비린과의 3중 병합 치료만을 허용하고 있다. 미국에서 보고된 결과에 의하면 총 112명의 치료환자 중 2명이 피부반응 이상으로 사망하였고 치료효과도 인종 간 차이가 큰 것으로 알려져 있다. 또한 3중 병합 치료 시 발생하는 치료비 부담도 상당할 것으로 예상된다. 소포스부비어의 경우 유전형 1 에 감염된 환자에는 페그-인터페론-알파/리비바린/소포스부비어 3중 병합치료만을 권고하고 있기 때문에 단독 치료제로서 한계가 있다. 또한 2013년 말에 FDA 승인을 받았기 때문에 치료제로서의 효능, 부작용을 실제 의료현장에서 검증하기까지 많은 기간이 소요될 것으로 예상한다. 또한 치료비용은 미국 기준 $84,000/12주, $168,000/24주, 한국 기준 12주에 약 9,000만 원 이상으로 환자에게 상당한 경제적 부담이 되어 많은 환자에 적용할 수 없으므로 보다 저렴하고 효과적인 치료제 개발이 시급하다.

C형 간염바이러스 백신 연구 현황
  C형 간염 바이러스에 대한 백신은 아직까지 개발되지 못하였다. 그 이유는 첫 번째, 사용이 제한적인 침팬지를 제외하고는 활용할 실험동물모델  이 없다는 점이고 두 번째, 동일인의 C형 간염바이러스에 감염된 환자에서도 지속적인 변이체가 발생하여 일차적으로 생성된 항체가 변이체를 인식하지 못하고 더 이상의 중화능력을 나타낼 수 없게 되는 바이러스 특성을 들 수 있다. 세 번째, 바이러스의 항원으로 가장 많은 타겟이 되고 있는 바이러스 막 단백질(envelop protein)인 C형 간염바이러스의 E2 표피 단백질에는 다중변이체 발생부위(hypervariable region)가 존재하기 때문에 항체가 생성되더라도 중화능력을 잃게 되는 특성이 있다[10]. 마지막으로 C형 간염바이러스는 여러 유전형과 아형간에 유전자 서열 차이가 커 모든 유전형에 포괄적으로 효과가 있는 백신을 만드는데 있어 큰 어려움이 있다.

현재까지는 재조합된 E2 단백질 등을 이용한 recombinant subunit vaccine, 바이러스 단백질 유사 부위 재조합 백신 등 막 단백질 백신과, C형 간염바이러스 RNA를 DNA로 전환하여 만든 DNA 백신, 치료용 백신 개발 및 서로 다른 유전형을 동시에 인지할 수 있는 다중인지 백신(multiple vaccine) 등에 대한 개발 연구가 진행되고 있어 앞으로 백신 개발에 의한 효과적인 C형 간염 예방 및 치료 효과 변화를 기대해본다.

국내 연구 동향
최근 KAIST 신의철 교수팀은 C형 간염바이러스 감염 후 세포 내 인자, PKR의 활성을 조절하여 면역 T 세포의 활성기전을 조절할 수 있다는 연구결과를 보고하였고, 한림대학교 황순봉 교수팀은 C형 간염바이러스의 증식에 관여하는 다양한 세포 내 인자 FDFT1, Pin1, c-Fos, CycA2 등을 발굴하고 이러한 세포 인자의 활성 조절을 통한 C형 간염바이러스의 제어기술을 보고하였다. 한국파스퇴르 연구소에서는 바이러스 증식과정을 억제하는 새로운 C형 간염 바이러스 억제제인 2-iminobenzimidazole (IBI) analogs를 찾아 감염률이 억제되는 항바이러스 효과를 보고하였다. 이 외에도 동국대의 이충호 교수 연구팀은 indole에서 유래한 12e라는 물질이 바이러스 RNA를 감소시키는 효과를 확인하였고, 단국대 이성욱 교수팀은 NS5B 중합효소의 활성을 저해하는 RNA aptamer를 개발하여 C형 간염바이러스의 복제를 억제하는 결과를 보고하였다. 연세대학교 오종원 교수팀은 바이러스 단백질 NS5B의 활성 인산화 (phosphorylation)에 관여하는 세포 내 인자 PRK2 의 활성 저해제를 처리하였을 경우 C형 간염바이러스의 복제가 차단됨을 보고하였다. 포항공대 장승기 교수팀은 효율적인 항 HCV제 스크리닝 시스템을 개발하여 다양한 치료제 후보물질의 활성을 검증할 수 있는 기반을 마련하였다.

질병관리본부에서는 2006년부터 HCV 환자들을 대상으로 한 HCV 코호트를 구축하여 HCV 감염에 따른 질병 진전 및 위험요인 규명, 치료효과, 바이러스 변이를 위한 연구인프라를 운영하고 있다.

국내 C형 간염 바이러스연구 수준은 C형 간염 치료제 및 백신 개발의 전 단계에 있지만 글로벌 시대에 접어들면서 많은 국내·외 연구자들과의 공동 연구를 통하여 치료제 후보물질 발굴 및 치료제 기술 개발, 진단 기술 개발 등의 연구를 활발히 진행하고 있어 국제 경쟁력이 있는 연구 결과를 창출하고 있다.

Ⅲ. 맺음말


국내․외 많은 연구자들은 바이러스의 생활사 기전 연구를 통해 C형 간염 바이러스의 증식 및 병인성을 규명하여 C형 간염의 발병을 차단함과 동시에, 좀 더 효과적이고 안정적인 바이러스 치료제 및 백신을 개발하고자 노력하고 있다. 이러한 지속적인 연구들을 통해 기존 치료제들의 한계를 극복할 수 있는 기술개발이 더욱 절실하다. 즉, 모든 유전자형의 C형 간염환자에 적용할 수 있고, 단기간에 치료효율을 극대화 할 수 있으며, 치료비용이 저렴하여 모든 환자에 적용할 수 있는 신규 치료제의 개발이 요구된다. 장기적으로는 백신개발에 노력하여야 하며, RNA 바이러스 특성상 내성문제를 해결할 수 있는 숙주세포를 이용한 치료제(HTAs) 개발에 주안점을 두는 것이 우리나라의 신성장 동력 산업을 위한 블록버스터(blockbuster)가 되리라 사료된다.

Ⅳ. 참고 문헌


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www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/hepatitis-guidelines