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에이즈 완치방법들에 대한 최근연구동향 소개
- 작성일2014-07-10
- 최종수정일2014-07-10
- 담당부서감염병감시과
- 연락처043-719-7166
에이즈 완치방법들에 대한 최근연구동향 소개
Introduce of Current Strategies for HIV/AIDS Cure
질병관리본부 국립보건연구원 면역병리센터 에이즈 종양바이러스과
신영현, 윤철희
Abstract
Combination antiretroviral therapy (cART) has resulted in viral suppression, reduced viral transmission, improved quality of life, and prolonged life span. Despite the potency of cART to suppress virus replication, cART cannot eliminate viral reservoirs and the HIV patients still experience excess morbidity and mortality as well as long-term toxicities from cART. Thus, the eradication of the latent HIV-1 reservoir is considered as a major hurdle in the development of the cure for HIV-1 infection. Based on the mechanisms of HIV persistence during antiviral therapy, several therapeutic strategies are being developed such as intensification of cART, gene therapy, reactivation of HIV reservoirs and immunotherapy. Among them, compounds for the reactivation of HIV reservoirs in latently infected cells have been studied in many groups. This review described the new strategies to achieve HIV eradication and several molecules that are currently being or soon to be tested in clinical trials.
Ⅰ. 들어가는 말
항레트로바이러스 병합치료(Combination Antiretroviral Therapy, cART)법은 에이즈를 죽음으로 이르는 병이 아닌 잘 치료하면 오랫동안 증상없이 지낼 수 있는 만성감염질환으로 인식을 전환시키는데 크게 기여하였다. 하지만 HIV (Human Immunodeficiency Virus) 감염환자들은 여전히 높은 사망의 위험과 질병의 고통을 겪고 있으며, 항레트로바이러스 치료제의 장기 복용에 따른 부작용에 시달리고 있다. 따라서 에이즈 완치는 이제 개인적 문제와 동시에 사회적 문제로 인식되고 있다.
항레트로바이러스 치료제를 복용하는 동안에 HIV가 세포 속에서 제거되지 않고 살아남는 메커니즘이 하나씩 밝혀짐에 따라 이를 완전히 제거하기 위한 cART의 강화요법, 유전자치료, HIV 저장소의 재활성화 및 면역치료요법과 같은 새로운 치료 방법이 개발되고 있다. 그 중 HIV 저장소에서 잠복감염된 HIV를 재활성화하는 물질들이 에이즈 완치분야에서 최근 주목을 받고 있다. 이러한 재활성화를 통한 치료는 잠복감염된 HIV 프로바이러스를 활성화시켜 감염된 세포를 파괴함으로써 HIV 감염세포를 완전히 제거하는 방법이다.
본 글에서는 현재 연구 또는 임상시험이 진행 중인 에이즈 완치 방법들에 대해 소개하고, 특히 HIV 재활성화 전략이 에이즈 치료를 위한 확실한 방안인지를 알아보고자 본 분야의 가장 최신 정보를 담고 있는 “Eliminating the latent HIV reservoir by reactivation strategies-Advancing to clinical trials.” 논문 및 참고문헌들의 일부 내용 들을 인용하여 정리하였다.
Ⅱ. 몸말
항레트로바이러스 병합치료제(cART)를 장기간 복용하더라도 에이즈를 완전히 치료할 수는 없다. 현재 많은 연구자들은 잠복 감염된 HIV 저장소(reservoir)의 특성을 규명하고, 어떻게 HIV가 강한 항레트로바이러스 병합치료제와 숙주 면역반응을 수십년간 회피하며 잠복감염을 유지하는지에 대한 복잡한 메커니즘을 이해하고자 많은 노력을 기울이고 있다. 이러한 HIV 잠복감염은 휴지기 세포(resting cell) 안에서 침묵하는 프로바이러스(silent provirus) 상태로 존재하는 형태와 cART를 복용하는 동안 혈액내 HIV RNA가 검출한도 이하로 유지하는 형태(residual viremia)로 구분한다[1]. 이러한 잠복감염된 기억 CD4+ T 세포(memory CD4+ T cell)는 현재 가장 잘 연구된 HIV 저장소이며 이외 단핵세포(monocytes), 대식세포(macrophages), 성상세포(astrocytes), 조혈모세포(hematopoietic stem cells), 비감작 T 세포(naïve T cells) 그리고 조절 T 세포 (regulatory T cells)등이 세포내 HIV 저장소로 알려져 있다. 현재까지 개발 및 진행되고 있는 에이즈 완치전략들은 Table 1과 같다.
첫째, 항레트로바이러스 치료약제의 강화요법(intensification)은 현재 사용하고 있는 항레트로바이러스 병합 치료법에 항레트로바이러스 약제들을 추가함으로써 미량으로 남아있는 혈중바이러스(residual viremia)와 HIV 저장소를 모두 제거하려는 전략이다. 그러나 현재까지 HIV 삽입효소 저해제(integrase inhibitor)인 Raltegravir 또는 CCR5 억제제인 Maraviroc과 같은 약제들을 이용한 치료약제 강화요법은 남아있는 바이러스를 감소시키지 못하였다. Raltegravir를 추가적으로 처방한 약제강화 연구결과에서는 회장(ileum)에서 HIV RNA의 농도는 감소시켰지만, HIV DNA와 혈중 바이러스 농도는 감소하지 않았다[3]. 이는 항레트로바이러스 치료약제가 모든 조직으로 온전히 침투하지 못하기 때문으로 사료된다. 치료약제 강화요법이 성공하려면 중추신경계(central nervous system)와 림프조직(lymphoid tissue)으로의 항레트로바이러스 치료약제의 침투율을 높힐 수 있어야 하며, 더불어 장(gut), 생식기관(reproductive organ), 뇌(brain) 및 림프조직에서 잔존하고 있는 바이러스를 완전히 제거하는 것이 치료약제 강화요법의 최대 숙제일 것이다.
둘째, HIV의 보조수용체(coreceptor)인 CCR5 유전자내 32개 염기쌍이 제거된 골수를 이식받은 환자에서 에이즈가 완치된 사례가 보고되었다[4]. 이후 CCR5가 제거된 자가 CD4+ T 세포를 이식하여 에이즈를 완치시키고자 하는 전략들이 진행되고 있다. 이를 위해 DNA-편집효소들(zinc-finger nucleases, tranion activator-like effector nucleases, homing endonulcease 등)로 CCR5가 제거된 세포를 제작하는 방안들이 제시되고 있다. 더불어 이러한 DNA 편집효소들을 이용해 세포 내 잠복해 있는 HIV DNA를 제거하는 방법들도 연구되고 있다[5]. 그 중에서도 CCR5를 제거한 T 세포 치료방법은 현재 임상시험 중이다. 이 방법은 현재 안전하고 효과적으로 HIV 감염세포를 제거할 수 있는 방안으로 크게 주목받고 있다. 더불어 HIV의 RNA를 파괴하는 항 HIV 리보자임(ribozyme)이나 안티센스 RNA 올리고뉴클레오티드(antisense RNA oligonucleotide)를 이용하여 HIV 바이러스의 단백질 발현을 억제하는 유전자 치료방법도 효과적으로 바이러스를 감소시키는 것으로 알려져 현재 임상시험 중이다[6]. 이러한 유전자 치료법이 성공하려면 특정세포나 조직으로 유전자가 안정적이고 효과적으로 전달되어야 하기 때문에 효과적인 유전자 전달법(gene delivery) 개발이 앞으로 에이즈 완치성패를 가름할 중요한 과제로 대두 되고 있다.
셋째, "Shock & Kill" 전략은 다양한 약제를 이용하여 잠복한 HIV를 재활성화하여 HIV의 저장소 세포를 파괴하고, 새로 생성된 HIV는 항레트로바이러스 치료를 통해 신규 감염을 차단하여 궁극적으로는 에이즈를 완치하겠다는 전략이다(Figure 1)[7-8]. HIV 재활성화를 위해 현재까지 개발된 약제들로는 히스톤탈아세틸화효소 저해제 (histone deacetylase inhibitors), 인터루킨 7 (IL-7), Disulfiram 또는 Prostratin 등이 있다. 이러한 재활성화 약제를 이용해 현재 다양한 모델에서 많은 치료연구들이 진행되고 있다.
마지막으로, HIV를 재활성화하는 것만으로 잠복감염된 저장소를 제거하기에 충분하지 않을 가능성이 있기 때문에 HIV 특이적 면역반응을 증가시키는 방법들이 지속적으로 개발되고 있으며 다양한 방법들이 현재 임상시험 중이다. 다음은 현재까지 잠복 감염 HIV를 재활성화시켜 HIV 감염 세포를 제거시키는 “Shock & Kill” 전략에 사용 가능한 약제들과 치료법들에 대해 다음과 같이 자세히 알아보고자 한다.
넷째, HIV를 재활성화하는 것만으로 잠복감염된 저장소를 제거하기에 충분하지 않을 가능성이 있기 때문에 HIV 특이적 면역반응을 증가시키는 방법들이 지속적으로 개발되고 있으며 다양한 방법들이 현재 임상시험 중이다. 다음은 현재까지 잠복 감염 HIV를 재활성화시켜 HIV 감염 세포를 제거시키는 “Shock & Kill” 전략에 사용 가능한 약제들과 치료법들에 대해 자세히 알아보고자 한다.
1. 히스톤탈아세틸화효소 저해제(Histone Deacetylase(HDAC) inhibitor)
Valproic acid 와 Vorinostat
Valproic acid (VPA)는 원래 항경련제로 개발된 약한 히스톤탈아세틸화효소 저해제로 HIV 저장소를 제거하고자 최초로 임상에 시험된 히스톤탈아세틸화효소 저해제이다. 초기 연구에서는 HIV가 감염된 휴지기 CD4+ T 세포의 지속적인 감소가 관찰되었지[9]. 이 후 더 높은 재활성화 능력을 가진 히스톤탈아세틸화효소 저해제들이 개발되고 있으며, 그 중 Vorinostat는 class I, II 히스톤탈아세틸화효소를 억제하는 통합 히스톤탈아세틸화효소 저해제이다. Vorinostat는 원래는 피부 T 세포 림프종을 치료하기 위해 2006년에 미국 FDA 승인을 받아 사용되어 왔다[10]. 이와 함께 HIV 분야에서 Vorinostat는 잠복감염 세포주, 인체 유래 배양 T 세포, cART 치료 중인 환자로부터 분리된 휴지기(resting) CD4+ T 세포들에서 HIV 재활성화를 효과적으로 유도하는 것이 관찰되어 최근 HIV 재활성화 분야에서 광범위하게 연구되고 있는 히스톤탈아세틸화효소 저해제이다. 최근 연구 결과에서 Vorinostat 400 mg 단일 농도로 처리했을 경우 8명의 환자에서 분리된 휴지기 CD4+ T 세포에서 HIV-RNA가 유의하게 증가되었는데 이는 Vorinostat가 잠복감염된 HIV를 재활성화 시킬 수 있다는 중요한 결과라고 할 수 있겠다[11]. 그러나 또 다른 연구에서는 HIV 감염 환자에서 분리한 휴지기 CD4+ T 세포에 히스톤탈아세틸화효소 저해제들(VPA, Vorinostat, Oxamflatin)을 처리하여도 HIV 재활성화가 유의하게 관찰되지 않았다[12]. 이러한 상반된 연구 결과들은 시험관 내 결과이므로 실제 체내에서 Vorinostat가 HIV를 재활성화시켜 잠복감염된 저장소를 제거하는지를 현재 평가하고 있다. 그 일환으로 현재 호주 멜버린에서 수행되고 있는 임상연구(NCT01365065)는 cART와 함께 Vorinostat 400mg을 14일 동안 HIV 감염 환자에 투여하는 방법으로 진행하고 있으며 그 결과를 기다리고 있다.
Givinostat, Panobinostat, Belinostat
Givinostat, Panobinostat, Belinostat는 모두 통합 히스톤탈아세틸화효소 저해제이다. Givinostat는 잠복감염 세포주에서 VPA보다 HIV 재활성화를 10배 이상 유도하였으며, Vorinostat 보다도 HIV 재활성화에 더 높은 효과를 보였다. 더욱이, Givinostat는 염증유발 사이토카인의 생성을 억제하여 전신성 염증을 감소시키며, CXCR4 와 CCR5 발현을 감소시키는 것으로 관찰되었다. HIV 감염환자에서는 높은 염증인자들이 관찰되며 만성적인 면역활성이 나타나는 특징을 보이는데, 이는 HIV 질병 진전을 촉진하는데 기여한다. Givinostat의 HIV 재활성화를 통한 HIV 저장소 제거능력과 항염증작용이 HIV 질병진전에 어떠한 효과가 있을지는 조만간 임상시험을 통해 평가되어야 할 것이다. Belinostat는 잠복감염 세포주 (ACH2 와 U1)에서 Givinostat와 비슷하게 class I, II HDAC에 대한 저해활성을 가진다. 그리고 Rasmussen의 연구에서는 잠복감염 인체 유래 배양 T 세포 모델에서 HIV 생성을 유도하는 능력을 보였다. 하지만 Belinostat는 원래 정맥주사용으로 사용되기 때문에 경구용 제형으로 사용하기에는 제한적이다. Panobinostat는 가장 강력한 pan-HDAC 저해제 중의 하나로, 최근에 잠복감염 세포주와 인체 유래 배양 T 세포 모델에서 다른 히스톤탈아세틸화효소 저해제들과 비교했을 때 치료약제로서의 상당한 가능성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 또한 최근 연구에서 Panobinostat는 낮은 농도 (8-32 nM)에서도 HIV를 충분히 재활성화 시키는 것이 관찰되는 등 최근 HIV 치료제로서 많은 관심을 받고 있다. 현재 HIV 발현과 HIV 저장소 제거에 대한 Panobinostat의 체내 효과를 증명하는 임상시험이 덴마크의 아허스 대학병원(Aarhus University Hospital)에서 진행 중이다(NCT01680094).
그 밖의 히스톤탈아세틸화효소 저해제들
이외에도 수많은 히스톤탈아세틸화효소 저해제들이 HIV를 재활성화 시킬 수 있는지를 검증하기 위해 다양한 연구 모델에서 시험 중이지만, 이들 대부분은 사람에게 투여가 불가능하다. 연구 중인 화합물들로는 sodium butyrate (세포주), Entinostat (세포주, 인체 유래 배양 T 세포), trichostatin A (세포주, 배양 T 세포), Oxamflatin (세포주, 환자 세포), Apicidin (세포주), NCF-51 (세포주) 그리고 aid (세포주) 등이 있다. 또한 Merck사에서는 선택적 히스톤탈아세틸화효소 저해제로서 MRK1, MRK4, MRK10-14를 개발하였고 이들은 환자에서 분리된 휴지기 CD4+ T 세포에서 HIV 재활성화를 효과적으로 유도하였다. 이와 함께 Givinostat 유사체인 ITFa, ITFb, ITFc가 class I 히스톤탈아세틸화효소에 큰 저해능력을 보이며, 잠복감염 세포주에서 HIV 재활성화를 증가시켰다. Istodax®사에서 개발된 Romidepsin은 Vorinostat와 같이 피부 T 세포림프종을 치료하기 위해 FDA 승인을 받은 히스톤탈아세틸화효소 저해제이지만 잠복감염 HIV의 재활성화에 효과가 있는지는 연구가 진행되어야 한다.
히스톤탈아세틸화효소 저해제들의 면역 조절 효과
초기 히스톤탈아세틸화효소 저해제들은 악성종양 세포의 세포사멸(apoptosis)을 유도하고 세포주기 정지(cell cycle arrest) 효과를 보이면서 암 치료 관련 분야에서 큰 관심을 가졌다. 하지만, 최근 들어 HIV 재활성화를 통한 HIV 치료제와 항염증 능력을 보이는 면역치료제로서도 히스톤탈아세틸화효소 저해제들이 주목받고 있다. 임상적/실험적 연구들에서 수많은 히스톤탈아세틸화효소 저해제들의 면역제어 (immune modulatory) 효과를 증명하고 있으며, 이러한 효과는 후생유전학적 기전(epigenetic mechanism) 뿐만 아니라 특이적 염증 신호전달 경로와의 관련성을 보이고 있다[13]. 과도한 염증성반응은 HIV를 치료받지 않은 감염자의 질병진전을 촉진시킬 뿐만 아니라 치료를 받은 환자에서는 면역쇠퇴 (immunosenescence) 및 사망률을 높일 수 있다. 그러므로 히스톤탈아세틸화효소 저해제들은 HIV가 감염되었을 때, 항염증작용을 유도하여 HIV 질병진전을 조절할 수 있을 것으로 기대된다.
2. 면역 조절자를 이용한 HIV 재활성화
싸이토카인 (Cytokines)
초기 연구자들은 IL-2 치료법이 아마도 복제 가능한 바이러스를 가진 휴지기 세포의 수를 줄일 수 있을 것으로 생각하였다. 하지만 IL-2로 치료하더라도 항레트로바이러스 병합요법을 중단하자마자 바이러스의 증식이 크게 증가하고 HIV가 잠복된 CD4+ T 세포의 수를 줄이지 못했다. 최근에는 CD4+ T 세포의 항상성을 조절하는 IL-7에 대한 많은 연구가 진행 중이다[14]. 여러 연구에서 IL-7이 항레트로바이러스 병합 치료 중인 환자로부터 얻어진 휴지기 CD4+ T 세포에서 바이러스생성을 유도하였다. 또한 HIV 감염된 환자에서 수행된 두 번의 작은 임상연구에서 IL-7을 투약하였더니 기억 CD4+ 와 CD8+ T 세포가 증가하고 혈장내에서 일시적으로 HIV RNA가 각각 13명의 환자 중 4명에서, 11명의 환자 중 6명에서 증가되었다. 이와는 다르게 최근 IL-2와 IL-7의 병합 치료는 잠복감염된 HIV를 일부분 재활성화 시키지만 HIV 저장소의 사이즈는 감소시키지 않고 오히려 이런 사이토카인들이 항상성을 증진시켜 HIV 저장소를 더욱 유지시키는데 기여하는 것으로 보고되기도 하였다[15]. 이와 유사하게 32명의 HIV 감염된 환자를 대상으로 재조합 인간 IL-7를 투약한 결과 비감작 (naïve) T 세포와 중앙 기억(central memory) CD4+T 세포가 증가되었지만, 안타깝게도 혈액내 잠복감염된 세포의 수도 증가되는 결과를 초래하기도 하였다. 여전히 현재 HIV 저장소에서 IL-7의 효과를 보고자 임상시험이 진행 중이다 (ERAMUNE).
톨-유사 수용체 활성자(Toll-like receptor(TLR) agonists)
현재 Toll-like receptor (TLR)를 통한 선천성면역(innate immune) 치료법은 특정 바이러스 매개 질병을 치료하거나 면역보조제(adjuvant)로 이용되고 있다. 최근에는 TLR을 자극하는 TLR 리간드가 잠복감염된 HIV를 재활성화 시킬 수 있음이 다음과 같이 보고되고 있다[16]. 첫째, TLR-5 활성자 (agonist)인 플라젤린(flagellin)은 NFκB를 활성화시키고 HIV 잠복감염 세포주와 휴지기 중앙 기억 T 세포(resting central memory T cell)에서 HIV의 발현을 유도하였다. 둘째, TLR7/8 활성자(agonist)인 R-848 또한 NFκB를 활성화시켜 골수계 단핵세포(myeloid-monocyte)에서 HIV 발현을 높였다. 마지막으로 TLR9를 통해 면역세포를 자극하는 합성 CpG oligodeoxynucleotide (CpG ODNs)가 잠복감염 세포주에서 HIV를 효과적으로 재활성화 시켰다. 덴마크의 아허스 대학교팀은 최근에 CpG ODN이 체내에서 HIV 저장소에 영향을 주는지를 알아보기 위하여 합성 CpG ODN 또는 CPG7909가 포함된 폐렴균 백신 (pneumococcal vaccine)과 대조군 백신(control vaccine)을 95명의 HIV 감염환자에게 접종하였다. 그 결과 CPG7909를 투여받은 환자에서 통계적으로 유의하게 HIV 잠복감염 저장소가 감소하였다. 흥미롭게도 세포실험에서는 CpG ODN 과 히스톤탈아세틸화효소 저해제 Panobinostat를 병합 사용하였을 때 더 큰 효과를 보였다(Figure 2).
3. 단백질인산화효소 C 활성인자 (Protein Kinase C(PKC) activators)
Bryostatin-1은 해양 매크로라이드계(macrolide class)에 속하는 천연 단백질인산화효소 C (PKC) 활성인자이다. 이것은 바다이끼류인 부귤라네리티나(Bryozoan Bugulaneritina)에서 분리되었고 항암효과에 대한 수많은 임상연구가 시도되어왔다. 세포주에서 PKC활성자인 Bryostatin-1을 처리하였을 때 Prostratin과 Vorinostat 보다 강력하게 잠복감염된 HIV가 재활성화 되었다. 게다가 Bryotstatin-2가 포함된 지질 나노입자(lipid nanoparticle)가 개발되었고 인체 유래 배양 T 세포와 인간화 생쥐 모델 (humanized mouse model)에서 분리된 잠복감염 T 세포에서 HIV 생성을 효과적으로 유도하였다. 하지만, 자연에 존재하는 Bryostatin-1 양이 매우 적어 임상적으로 사용하기에 어려움이 있어서 최근에는 잠복감염된 HIV를 재활성화하는 Bryostatin-1 유사체를 개발하고 있다. 또 다른 천연 PKC 활성인자인 Prostratin은 사모아의 열대우림에서 자라는 마말라나무(Homalanthusnutans)에서 추출되었으며, 잠복감염 세포주나 cART로 치료중인 환자로부터 얻어진 세포에서 HIV-1의 발현을 유도하였다. 하지만 체내실험에서 Prostratin의 독성과 안전성은 잘 알려지지 않아 연구가 더 진행되어야 할 것이다.
4. 다른 HIV 재활성화 물질들
최근 배양 CD4+ T 세포 모델에서 세포활성 없이 잠복 감염된 HIV-1을 재활성화 시키는 물질들이 발견되고 있다. 그 중 Disulfiram은 원래 알코올 중독자를 치료하기 위해 사용되었던 아세트알데히드탈수소효소(acetaldehyde dehydrogenase)의 저해제로 알려졌으나, 기존에 알려진 기작과는 달리 PTEN (phosphatase and tensin homolog)을 감소시켜 Akt 신호전달을 활성화하여 잠복 감염된 HIV-1을 강력히 재활성시키는 것으로 알려졌다. 현재 cART와 함께 2주 동안 매일 Disulfiram 500 mg을 복용하였을 때 체내에서 HIV를 재활성화 시켜 HIV 저장소를 감소시킬 수 있는 지를 조사하고 있다. 현재까지의 예비 연구 결과에서 Disulfiram의 효과는 아직 뚜렷이 관찰되지 않고 있지만, 혈장내 HIV-RNA의 양이 유의하게 증가되었기에 전체 결과는 기대해 볼만하다. HIV 프로모터에서 HIV-1 전사를 억제하는 히스톤탈아세틸화효소의 역할과 더불어 히스톤메틸전달효소(Histone Methyl Transferases, HMTs)는 뉴클레오솜-1 (nuc-1)에서 히스톤의 메틸레이션을 증가시켜 바이러스의 발현을 억제시키는 것으로 알려져 있다. HMT의 억제제로 Chaetocin과 BIX-01294가 지금까지 밝혀졌으며 이 약물들 또한 cART로 치료받고 있는 HIV 감염환자로부터 얻어진 휴지기 CD4 T 세포에서 HIV을 재활성화시키는 것으로 보고되었다. Hexamethylbisacetamide (HBMA)는 인산화효소 활성자(kinase agonist)로서 혈액암(hematologic malignancy) 분야에서 20여년 동안 항암효과에 대한 임상연구가 진행되었던 약제이다. HBMA는 잠복감염된 세포주에서 HIV의 전사인자인 Tat와는 별개로 HIV-1의 발현을 촉진시키는 것으로 밝혀졌으며 cART 치료중인 HIV 감염환자로부터 얻어진 휴지기 CD4+ T 세포에서 HIV-1의 생성을 효과적으로 유도했다. 비록 HMBA는 임상적으로 사용하기엔 많은 한계가 있지만, 이 물질이 단백질 인산화 효소 C (PKC) μ 와 PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)를 통한 세포신호전달 경로로 HIV를 재활성화 시키는 것으로 알려진 만큼, HMBA와 유사한 기능을 갖고 임상적으로 이용이 가능한 인산화효소 활성인자를 개발할 필요성이 있다.
Ⅲ. 맺음말
아직까지 에이즈를 완치시키는 치료법은 없다. 하지만 에이즈를 완치시키고자 하는 다양한 연구와 임상시험들이 진행되고 있다. 본 원고에서는 이러한 에이즈 완치 전략들을 간단히 소개하고, 특히 HIV를 제거하기 위해 가장 많이 시도되고 있는 HIV 재활성화 전략 및 재활성화 약제들에 대해 자세히 살펴보았다. 그러나 HIV를 잠복감염으로부터 재활성화 시키는 많은 물질들이 현재까지 개발되고 있지만, 이러한 치료 방법은 여러 한계들이 존재한다. 먼저 잔존하는 HIV 저장소까지 약제가 잘 전달되도록 하는 약물 전달기술(Drug delivery technique)이 향상되어야 한다. 게다가 이러한 재활성화 치료법들이 성공하려면 HIV 잠복감염 세포에서 유도된 HIV의 발현이 바이러스성 세포독성 효과(viral cytophatic effect)를 충분히 유도하거나 면역 매개 기작(immune-mediated mechanism)에 의해 감염 세포가 원활히 제거되어야 한다. 면역기작을 통한 감염세포를 제거하기 위해선 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte)인 CD8+ T 세포의 기능이 필수적인데 HIV 만성감염 환자에서는 이러한 세포독성 림프구의 기능이 현저히 낮아져 있으며, 이는 cART 치료로도 회복되지 않는다. 특히 최근 세포기반 연구결과에서는 HIV 잠복감염 휴지기 세포에서 HIV가 재활성화 되어도 세포독성 T 림프구에 의해 원활히 제거되지 않았고, 단지 HIV-1 특이적 세포독성 T 림프구를 충분히 자극한 후에야 HIV 잠복감염세포를 제거할 수 있었다. 이것은 세포독성 T 림프구의 세포사멸능력을 증가시키는 치료법과 HIV 재활성화를 유도하는 약물요법이 함께 시행되어야함을 의미한다. 이와 더불어 HIV 재활성화를 충분히 유도할 수 있는 히스톤탈아세틸화효소 저해제가 더 다양하고 자세히 연구되어야 할 것이다. 또한, HIV 저장소를 제거하는 효과를 보이는 치료제라도 장기간 복용할 경우 독성을 보이거나 아직 밝혀지지 않은 부작용 등이 있을 수 있기 때문에 예측 가능한 위험요소들에 대해 주의 깊게 고려하여야 할 것이다.
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