Abstract


Background: Dementia is the clinical syndrome, acquired brain disease that causes multifocal cognitive dysfunction. Alzheimer's disease, which is the common prevalent type of dementia, is persistent progressive.
Current status: The prevalence of dementia is increasing, and socioeconomic burden is so severe that it is important to detect the disease at an early stage. There is significance in terms of early diagnosis of dementia and development of proper management. Thus in line with this, the Korean Centers for Disease Control and Prevention and the National Institute for Health held a open forum on last March for the "National strategy of the early diagnosis of dementia development" to formulate and promote the indicator for early diagnosis and establish a national research network.
Future perspectives: On this review, I would like to summarize the newly developed biomarker of 1) genetics, 2) blood, 3) cerebrospinal fluid, and 4) brain imaging scan to diagnose the early stage of Alzheimer's disease.


I. 들어가는 말


  치매는 후천적 뇌질환에 의한 다발성 인지장애가 일상생활에 장애를 일으키는 상태로 70여 가지에 이르는 원인 질환들에 의해 유발되는 임상 증후군이다[1, 2]. 가장 대표적인 치매 원인 질환은 알츠하이머병으로 전체 치매의 60-70% 정도를 차지한다. 알츠하이머병은 발병 후 지속적으로 진행하는 경과를 취하므로 진행성(퇴행성, 비가역성) 치매로 분류된다[2]. 보건복지부의 치매 유병률 조사 결과에 따르면, 2012년 우리나라 노인의 치매 유병률은 9.18%로 환자수는 약 54만 명으로 추정되고 있으며, 급속한 고령화로 인한 초고령화 사회로의 이행에 따라 치매 유병률은 계속 상승하여 2030년에는 약 127만 명, 2050년에는 약 271만 명으로 그 환자수는 매 20년마다 약 2배씩 증가할 것으로 추산된다(Figure 1)[3]. 치매는 질병의 특성상 환자 본인뿐만 아니라 가족의 정신적․육체적, 경제적 부담이 매우 심각한 질병으로 조기 발견 시 질병의 진행 완화 또는 정체가 가능함에도 불구하고, 현재 적절한 조기 진단 및 치료 방법이 부재한 실정이다. 따라서 치매 인구의 증가는 심각한 사회적 문제를 야기하기 때문에, 국가적 현안으로서 치매의 조기진단 및 치료제 개발을 위한 연구는 매우 중요하고 시급하다.

현재 치매는 개인의 과거 병력 사항을 검토하고 신체검사, 신경학적 검사, 정신과 평가 및 병리 검사 등의 결과를 종합하여 다른 병리적 가능성을 배제 후 치매 가능성 진단을 내린다. 그러나 아직까지 임상적으로 적용 가능한 생물학적 진단지표는 미비한 실정이다. 이에 지난 3월 21일 질병관리본부 국립보건연구원은 치매 조기진단 지표 개발을 촉진하고 치매 연구의 국가 인프라 및 연구 협력 네트워크 구축 방안을 모색하고자 치매 병리 및 진단지표 개발 전문가들과 함께 “치매 조기 진단지표 개발 국가전략 토론회”를 개최하였다. 본 글에서는 당시 토론회에서 논의된 내용 중 치매 특히 알츠하이머병의 조기진단 지표를 유전자 진단지표, 혈액 진단지표, 뇌척수액 진단지표 그리고 뇌영상 진단지표로 각각 나누어 이에 대한 최신 국내․외 개발 현황을 기술하고자 한다.

II. 몸말


유전자 진단지표
알츠하이머성 치매는 크게 산발성 치매(sporadic Alzheimer's disease)와 가족성 치매(familial Alzheimer's disease)로 나뉘어진다. 이 중 75% 정도의 대부분이 발병 원인이 알려지지 않은 산발성 치매이다. 가족성 치매는 거의 65세 이후에 발병하는 만발성(late-onset)으로서 복잡한 유전적 특성을 보인다. 그러나 가족성 치매 환자의 5% 정도는 65세 이전에 발병하는 조발성(early-onset) 단일유전자 유전 특성을 나타낸다[4]. 조발성 치매(early-onset Alzheimer's disease)를 유발하는 대표적 유전자로서 Amyloid Precursor Protein (APP), Presenilin 1 (PS-1), Presenilin 2 (PS-2)가 알려져 있으며, 이들 중 PS-1 유전자의 유전적 변이에 의한 알츠하이머병 발병율이 50%를 차지한다[5]. PS-1 유전자 변이에 의한 알츠하이머병은 30대부터 발병하는 것으로 보고되었으며, APP 또는 PS-2 유전자의 변이에 의해서는 40대부터 발병하는 것으로 알려져 있다[5].
 
만발성 치매(late-onset Alzheimer's disease)를 유발하는 유전적 위험 인자로 Apolipoprotein E 유전자 (APOE)가 대표적이다. APOE 유전자는 다형성에 의해 APOE2, APOE3, APOE4 세가지의 주된 변이체를 형성하며, 특히 대립유전자 변이체들 중 APOE4 대립유전자가 알츠하이머병의 주요 위험인자로 알려져 있다[6]. 최근 genome-wide association studies (GWAS)를 통해 clusterin (CLU), phosphatidylinositol bind clathrin assembly protein (PICALM), complement receptor 1 (CR1), sortilin-related receptor 1 (SORL1) 그리고 amphiphysin II (BIN1)과 같은 유전자들 외 여러 유전자들의 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이 만발성 치매의 위험 인자로 밝혀지고 있다[7]. 그러나 GWAS를 통해 알츠하이머병의 유전적 변이에 의한 영향을 조사하기 위해서는 대량의 시료 확보 및 연구가 필요한 만큼 많은 시간과 비용이 요구되며, 유전 검사 이후 결과를 해당 개인에게 통보하는 것에 대한 윤리적 문제는 여전히 고려해야 할 과제로 남아있다.

혈액 진단지표
알츠하이머병 환자 뇌에서 발견되는 노인반(senile plaque)과 신경세포의 다발성 병변(neurofibrillary tangle)이 알츠하이머병을 진단하는 가장 특징적인 병리학적 소견으로 알려져 있으며(Figure 2)[8], 노인반의 주성분인 아밀로이드 베타(Amyloid beta, Aβ)의 응집물이 신경세포 독성을 나타내므로 아밀로이드 베타를 알츠하이머병의 주요 원인 물질로 추정하고 있다. 아밀로이드 베타는 자체가 가지고 있는 점성으로 중합체를 형성하고 최종적으로 노인반을 형성하여 뇌 조직 손상과 뇌 수축을 일으키는 것으로 알려져 있다. 이러한 아밀로이드 베타에 대해서 전 세계적으로 가장 많이 연구되고 있으나 혈액에서 아밀로이드 베타를 검사, 측정하는 것으로 치매를 진단하는데 이용하지는 못하고 있다. 그 이유는 뇌 조직에서 뿐만 아니라 하부 조직에서도 아밀로이드 베타가 생성되고, 중합체 형성 시 수용성(hydrophobic)을 지닌 부분이 안쪽으로 들어가면서 항원 결정 부위(epitope)가 사라지는 현상 때문에 실제적으로 아밀로이드 베타를 검사 및 측정하는데 현 기술적 측면에서 한계가 있기 때문이다. 또한 수용체(soluble form)의 유리 형태(free form)는 전체 아밀로이드 베타의 15% 정도에 불과하기 때문에 아밀로이드베타의 측정 수치를 임상적으로 치매 진단에 반영하는데 문제가 있다. 특히 아밀로이드 베타 펩타이드의 응집과정에서 생성되는 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)가 직접적인 알츠하이머병의 발병 원인으로 밝혀지고 있으나 아직 표준화된 측정 방법이 없는 실정이다. 혈액에서 지표 및 진단 방법을 개발한다면 검진 비용의 절감과 손쉽고 빠른 방법으로 알츠하이머병을 조기진단 할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

뇌척수액 진단지표
알츠하이머병의 조기 진단을 위해 진행되는 치매 병리 현상을 반영하고, 실제 조기 진단의 가능성을 보이는 지표 중 하나가 뇌척수액 진단 지표이다. 뇌척수액(Cerebropinal Fluid, CSF)에서 잘 알려져 있는 생물학적 진단 지표는 타우 단백질(tau protein) 및 과인산화 타우 단백질(phosphorylated tau protein), 아밀로이드 베타 1-42 펩타이드(Aβ1-42 peptide)가 있고 이들은 실제 알츠하이머병의 병리와 직접적 상관성이 높을 뿐만 아니라, 다른 진단 지표들에 비해 민감도가 뛰어나 알츠하이머병의 진행 정도를 예측하고 모니터링 할 수 있는 것으로 밝혀져 있다[9]. 특히 이 중 전체 타우 단백질 및 과인산화 타우 단백질은 그 양이 알츠하이머병이 진행함에 따라 증가하기 때문에 알츠하이머병의 진행 정도를 모니터링 하는데 유용하다. 아밀로이드 베타 1-42 펩타이드는 알츠하이머병 진행에 의해 뇌척수액에서는 그 양이 감소하는 것으로 알려져 있으며, 이는 뇌조직에 축적되는 노인반 형성으로 인한 뇌척수액의 배출이 안되기 때문인 것으로 추정된다. 그러나 뇌척수액을 채취하는 요추천자(lumber puncture)는 침습적 (invasive) 진단 방법이라는 단점이 있다. 또한, 조사 기관별 측정값의 큰 편차와 조사 기관 내 반복 측정시 결과가 다르게 나오는 문제점이 있다. 그러므로 최근 뇌척수액 생물학적 치매 진단 지표 개발에 있어 주요하게 해결해야 할 두 가지는 뇌척수액 정도 관리와 요추천자의 안전성 문제이다. 국내 여러 병원 등에서 공동으로 뇌척수액 채취 과정 및 분석 방법에 대해 합의 및 표준화 작업을 통해 안정적이고 재현성 있는 치매 조기 진단 방법 개발이 가능할 것이다.

뇌영상을 이용한 알츠하이머병의 조기진단
뇌의 구조와 기능을 측정하는 뇌영상 기법은 여러 해에 걸쳐 다른 신경퇴행성 질환과 알츠하이머병을 구별하여 진단하는 방법으로 사용되고 있고, 정상적인 노화, 경도인지 장애(mild cognitive impairment, MCI) 및 알츠하이머병에 따른 뇌 구조 변화를 이해하는데 중요하게 여겨지고 있다(Figure 3)[10]. 뇌영상 기법은 비침습적(non-invasive) 방법으로서 최근 알츠하이머병의 진단 기준이 변경되면서 치매의 전 단계를 진단하는 지표로서 그 중요성이 부각되고 있다. 치매 진단을 위한 뇌영상 기법에는 크게 MRI (Magnetic Resonance Imaging, 자기공명영상)과 PET (Positron Emission Tomography, 양전자단층촬영)이 있다. 알츠하이머성 치매의 진단을 위한 MRI에는 T1이라는 볼륨 영상으로 3차원 형태의 구조를 볼 수 있는 영상과 FMRI (Functional Magnetic Resonance Imaging, 기능적 자기공명영상)이 있으며, PET에는 포도당 대사 항진 부위를 검출하는 FDG-PET (Fludeoxyglucose-Positron Emission Tomography) 및 아밀로이드 베타를 직접 확인할 수 있는 PIB-PET (Pittsburgh compound B-Positron Emission Tomography)가 알츠하이머병의 조기 진단을 위하여 사용될 수 있다[11]. 이러한 뇌영상에 기반한 알츠하이머병의 조기진단 가능성을 높이기 위해서는 대규모 뇌영상 데이터 및 종적(longitudinal) 임상 데이터를 획득하기 위한 연구가 필요하다. 또한 각 병원 및 장비에 따른 측정값의 변화 등을 표준화 하는 것이 요구된다. 더불어 영상 데이터들에 적용할 수 있는 다양한 영상처리 방법들과 통계적 분석 방법들의 개발을 통해 실제 알츠하이머병의 조기 진단의 유용한 지표로 활용될 수 있도록 해야 한다.

III. 맺는말


  현재 치매 예방, 치료에 있어 그 효과를 극대화 시킬 수 있는 단계는 치매의 발병 전 단계이다. 발병 전 단계부터 관리를 시작해야 질병의 발생을 지연할 수 있으므로 조기 치매 진단의 중요성이 더욱 대두되고 있다. 따라서, 치매의 가장 대표적 원인 질환인 알츠하이머병의 극복을 위해서 이 질환에 대한 생물학적 조기 진단지표 개발은 가장 시급하게 해결해야 할 문제이다. 더불어 현재 알츠하이머병를 예방하거나 치료 할 수 있는 방법이 개발되어도 이를 확인하거나 입증할 수 있는 방법이 없기 때문에 질병 경과 변형(disease modifying)을 치료 표적으로 하여 최근 이루어지고 있는 임상 시험 및 약제의 효과를 검증할 수 있는 생물학적 지표(monitoring efficacy of intervention biomarker) 개발 현안 또한 주목할 필요가 있다. 치매의 극복 문제는 우리나라 뿐만 아니라 전 세계적으로 해결해야 할 보건 현안으로서 미국을 비롯한 세계 여러 나라가 함께 Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) 사업을 통해 알츠하이머병 환자들을 매년 검사․분석하는 종적 연구를 시행하고 있고, 우리나라 또한 K-ADNI 사업을 시작하여 한국인 대상으로 진행하고 있다. 이와 함께 노인코호트, 치매코호트 등의 인프라 구축 및 활용 등을 통해 알츠하이머병의 극복을 위한 연구 결과들을 토대로 구조화된 임상자료 수집 및 연구 네트워크 구축의 필요성이 있으며, 그에 따른 국가 공공 기관의 일관성 있는 치매 관련 연구 정책과 지원의 장기성 보장이 요구되어진다. 그러므로 국가적으로 범부처 국내 치매 연구 인프라의 융합적 연계를 적극 지원하고, 향후 각 기관에서 연구된 성과들의 시스템화 및 익명을 보장한 개방성을 극대화 할 수 있는 체계 구축을 통해 치매 연구를 촉진하고 치매로부터 자유로운 나라를 준비해야 할 것이다.

IV. 참고문헌


1. Mayeux R, Ottman R, Tang MX, Noboa-Bauza L, Marder K, Gurland B, Stern Y. 1993. Genetic susceptibility and head injury as risk factors for Alzheimer's disease among community-dwelling elderly persons and their first-degree relatives. Ann Neurol 33:494-501.
2. 구본대, 김신겸, 이준영 등. 2011. 한국형 치매임상진료지침 소개. J Korean Med Assoc 54(8):861-875.
3. 보건복지부. 2013. 2012 치매 유병률 조사.
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5. Bird TD. 1999. Early-Onset Familial Alzheimer Disease. GeneReviews
6. Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G. 2013. Apolipoprotein E and Alzheimer disease:risk, mechani는 and therapy. Nat. Rev. Neurol. 9(2):106-118.
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8. Thomas P and Fenech M. 2007. A review of genome mutation and Alzheimer's disease. Mutagenesis 22(1):15-33.
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10. Weiner MW, Aisen PS et al. 2010. The Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative:Progress report and future plans. Alzheimer's & Dementia 6:202-211.
11. Retrella JR. 2013. Neuroimaging and the search for a cure for Alzheimer disease. Radiology 269(3):671-691.