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간 효소수치 및 대사관련 형질에 대한 다면 발현적 유전 연관성 연구 동향
  • 작성일2014-07-31
  • 최종수정일2014-07-31
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7166
간 효소수치 및 대사관련 형질에 대한 다면 발현적 유전 연관성 연구 동향
Pleiotropic Genetic Association with Liver Enzyme Level and Metabolic Trait

질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 형질연구과
박 태 준

Abstract 


  The increase of liver enzyme level is a representative indication of liver injury and it is closely linked to metabolism-related traits, such as diabetes, obesity, and hypertension. The representative liver enzyme includes alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), γ-glutamyltransferase (GGT), and alkaline phosphatase (ALP). It has been known that liver enzyme level is affected by environmental and genetic factors; nonetheless, there have been few studies made on its dielectric substance. Therefore, this study intends to introduce outcomes obtained in domestic and foreign studies on representative Genome-Wide Association Study (GWAS) on liver enzyme as well as pleiotropic genetic association in terms of metabolic traits such as diabetes, hypertension, and lipid. For the study conducted on GWAS on liver enzyme, four studies were considered and those were conducted targeting Asian cohort including Europeans, Indians, and Koreans. From these studies, the following were discovered; 6 ALP related genetic variation, 19 ALT related genetic variation, 33 GGT related genetic variation, and 9 AST related genetic variation. Meanwhile, 8 variations that were discovered among the liver enzyme related genetic variations showed traits related to metabolic disease including diabetes, lipid, hypertension, and cardiovascular diseases as well as pleiotropic association. Although further assessment is required regarding the functional verification of the discovered genetic variations, those study achievements are expected to serve a pivotal role that can reveal genetic association between the rise of liver enzyme level and metabolic diseases while predicting a disease at an early stage.


I. 들어가는 말


  높아진 간 효소(liver enzyme) 수치는 간 기능 이상을 알려주는 대표적인 지표이며, 주로 알코올 오남용, 간염 바이러스 감염, 약물독성, 자가면역질환, 비만, 그리고 대사 질환 등이 그 원인으로 지목되고 있다. 특히 높은 농도의 간 효소는 간경화, 간암 등의 간 질환과 관련이 있으며, 제2형 당뇨 및 심혈관 질환의 발병과도 연관되어 있다[1]. 간 효소는 여러 종류가 있는데 그 중 대표적인 간 효소로는 alanine aminotransferase(ALT), aspartate aminotransferase(AST), γ-glutamyltransferase(GGT) 및 alkaline phosphatase(ALP)등이 있다. ALT와 AST는 간세포의 손상이나 간의 지방축적 정도를 측정하는 지표이며, GGT와 ALP는 담즙성 질환 및 알코올 섭취와 관련된 지표이다[2]. 한편, 한국인 청소년 대상의 대사질환연구에서 ALT, AST, GGT의 체내 수치 상승이 인슐린 수치, 인슐린 저항성, 공복 혈당 등 당뇨 관련 지표의 상승, 고혈압 그리고 고밀도 콜레스테롤(HDLc) 감소 등과 유의한 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다[3].

간 효소 수치는 환경적, 유전적 요인의 영향을 받는다. 간 효소 수치의 유전률은 약 33%(ALT)-61%(GGT)로 추정되며 이러한 유전적 결정 요인을 이해하는 것은 독성이나 대사 증후군에 의한 간기능 장애의 개인 간 차이를 연구하는데에 도움이 될 것으로 기대된다[2].
이 글에서는 전장 유전체 연관성 분석 연구를 통하여 현재까지 보고된 간 수치 연관성 단일염기변이(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)에 대한 국내․외 연구 현황을 소개하고 보고된 간 수치 연관 유전 변이들에 대한 대사관련 형질에 대한 다면 발현성에 관하여 살펴볼 것이다.

II. 몸 말


  현재 간 효소 수치와 유전자 변이의 연관성에 대한 전장 유전체 연관성 분석 연구결과는 많지 않다(Table 1). Yuan 등(2008)은 유럽인 및 인도인 코호트를 대상으로 간 효소 관련 전장 유전체 연관성 분석 연구결과를 최초로 보고하였다. ALP, ALT 그리고 GGT 세 가지의 간 효소에 대한 유전적 연관성을 조사한 결과, ALP와 관련되어 있는 5개 유전자에서 6개 SNPs를 발굴하였으며, ALT와 관련이 있는 3개 유전자에 위치한 3개 SNPs 그리고 AST의 2개 유전자 상의 2개 SNPs를 발굴하였다(Table 1)[2]. 2011년에 네이처제네틱스 학술지에 발표된 전장 유전체 연관성 분석 연구에서도 유럽인과 인도인 코호트를 대상으로 전장 유전체 연관성 분석 연구를 수행하였으며 GGT와 연관된 26개 SNPs, ALT와 연관된 4개 SNPs를 보고하였다(Table 1)[1]. 이 두 연구 결과에서 한 가지 주목할 만한 사항은 비록 발견 된 SNP는 서로 다르지만 PNPLA3 유전자와 ALT의 연관성이 공통적으로 나타났다는 점이다. PNPLA3는 인지질 가수분해 활성(phospholipase activity)를 지닌 막관통단백질(transmembrane protein)로서 지방 조직 및 간에서의 에너지 이동과 지질 저장에 중요한 역할을 하는데 특히 간의 지방 함유량 변화 및 비알코올성 지방간 등의 간 질환과 밀접하게 연관되어 있다[2, 4].

한편, 한국인과 여타 아시아인 집단 대상의 대표적인 간 효소 수치 연관 유전체 연구결과는 2013년에 발표된 한국인 소아 코호트 전장 유전체 연관성 분석 연구로서, 11개 ALT 연관 SNPs와 8개의 AST 연관 SNPs가 발굴되었다. 이 중 ADAMTS9 유전자에 위치한 rs80311637 변이, CELF2 유전자에 위치한 rs596406 변이 그리고 ST6GALNAC3 유전자의 rs4949718 변이는 ALT와 AST 모두에 영향을 주는 것으로 나타났다(Table 1)[5]. ADAMTS9 유전자는 췌장에 주로 발현되고 췌장 베타세포의 기능 손상과 인슐린 저항성에 영향을 주는 것으로 알려졌으며, CELF2 유전자는 인슐린 수용체 발현에 영향을 줌으로써 인슐린 저항성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 또한 ST6GALNAC3 유전자는 간에서 주로 발현되며 비알코올성 지방간 등의 간 질환을 유발하는 fetuin-A 단백질과 상호 작용을 하는 것으로 알려져 있다[5].

한국인의 성인 코호트를 포함하여 중국, 일본, 싱가포르 등 동아시아 지역 여러 코호트들을 대상으로 수행한 간 효소관련 전장 유전체 연관성 분석 연구에서도 GGT 연관 SNP 5개 그리고 1개의 ALT 및 AST 연관 SNP가 발굴되었다. 이 가운데 ZNF827 유전자는 혈장 내 GGT 수치에 영향을 주는 전사 조절 단백질을 암호화하며 OAS1 유전자는 C형 간염 바이러스 감염 및 제 1형 당뇨병 등의 질병 진행에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다[6].

지금까지의 간 효소 연관 유전변이들 중 일부는 당뇨와 지질대사이상 등 대사질환 관련 형질과도 연관성을 보이는 다면 발현적 특성을 나타낸다. ALP와 관련이 있는 것으로 보고된 ABO 유전자의 rs657152 변이는 저밀도 콜레스테롤(LDLc) 수치의 증가와 연관성을 가지며[7], ALT와 관련이 있는 것으로 조사된 PNPLA3의 rs738409 변이는 낮아진 triglyceride(TG) 수치와 관련이 있는 것으로 알려져 있다(Table 2)[4]. 앞서 언급되었듯이 PNPLA3 유전자는 간 지방 함유량 및 비알코올성 지방간과 연관되어 있으며 PNPLA3 유전자의 암호화 지역에 위치한 rs738409 변이는 아미노산의 치환(isoleucine → methionine)을 유도하는데, 이러한 변이는 비만으로 인한 TG의 간 내 지방 축적과 밀접한 연관이 있는 것으로 알려져 있다[4]. 이 외에도 GGT 연관성 유전변이로 보고된 6개의 SNPs들은 저밀도 및 고밀도 콜레스테롤, 제2형 당뇨(T2D), 공복 혈당(FPG), 관상동맥질환(CAD), 심혈관질환(CVD), 고혈압 등과도 유전적 연관성을 가지는 것으로 보고되었다(Table 2)[4, 8–12]. 특히 GCKR 유전자에 위치한 rs1260326 변이가 다양한 대사질환 관련 형질과 연관이 있는 것으로 보고되었다. GCKR은 간 또는 췌장의 베타 세포에 주로 발현되며 포도당 자극으로 인한 인슐린 분비를 유도하는 glucokinase(GCK) 단백질에 결합하여 이에 대한 저해제 역할을 한다. GCKR 유전자의 암호화 지역에 위치한 rs1260326 변이는 proline에서 leucine으로의 아미노산 치환을 유발하는 비동의 돌연변이이다. 이를 통해 GCKR의 GCK 단백질 저해작용 조절과 연관된 fructose-6-phosphate 및 fructose-1-phosphate에 대한 결합 부위의 구조를 변화시켜 GCKR 기능에 영향을 미치는 것으로 추정되고 있다[9].

III. 맺음말


  간 효소 수치의 상승은 간의 손상에 기인하며, 이러한 간의 손상은 비만 혹은 알코올 오남용으로 인한 지방 축적이 그 원인이 되는 경우가 대부분이다. 지방의 축적은 당뇨, 고혈압, 심혈관 질환 등의 대사 관련 질환을 유발하는 요인이 되며 이러한 특성들이 간 효소 수치와 당뇨를 비롯한 대사 질환과의 연관성을 설명할 수 있는 요소가 된다.

간 효소 연관성 유전변이에 대한 연구 및 이를 통한 대사질환 관련 형질과의 다면 발현성에 대한 연구는 간 효소와 대사 질환과의 상호 연관성을 유전적 측면에서 살펴봄으로써 질환의 조기 예측에 기반이 될 수 있는 근거를 제시할 수 있다는 면에서 큰 의미를 지니고 있다.
그러나 현재까지의 전장 유전체 연관성 분석 연구결과로 발굴된 유전변이들의 기능에 대해 아직 명확히 규명되지 않은 것이 한계로 지적되고 있다. 따라서 단백질 구조 변이에 직접적인 영향을 미치는 암호화 지역 유전변이 위주의 연구가 필요하며, 발굴된 유전변이에 대한 기능 연구 또한 앞으로의 과제로 남아 있다. 또한 간 효소 수치 상승 및 대사 질환과 관련된 pathway 분석 및 유전자간 상호작용 연구를 통하여 기존에 보고된 다면 발현성을 보이는 유전변이에 대한 추가적인 규명이 필요할 것이다.

IV. 참고문헌


1. Chambers JC, Zhang W, Sehmi J, et al. 2011. Genome-wide association study identifies loci influencing concentrations of liver enzymes in plasma. Nat Genet. 16:1131-1138.
2. Yuan X, Waterworth D, Perry JR, et al. 2008. Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes. Am J Hum Genet. 83:520-528.
3. Lee K, Yang JH. 2013. Which liver enzymes are better indicators of metabolic syndrome in adolescents: the Fifth Korea National Health and Nutrition Examination Survey, 2010. Metab Syndr Relat Disord. 11:229-235.
4. Stojkovic IA, Ericson U, Rukh G, et al. 2014. The PNPLA3 Ile148Met interacts with overweight and dietary intakes on fasting triglyceride levels. Genes Nutr. 9:388.
5. Park TJ, Hwang JY, Go MJ, et al. 2013. Genome-wide association study of liver enzymes in korean children. Genomics Inform. 11:149-154.
6. Kim YJ, Go MJ, Hu C, et al. 2011. Large-scale genome-wide association studies in East Asians identify new genetic loci influencing metabolic traits. Nat Genet. 11:990-995.
7. Silbernagel G, Chapman MJ, Genser B, et al. 2013. High intestinal cholesterol absorption is associated with cardiovascular disease and risk alleles in ABCG8 and ABO: evidence from the LURIC and YFS cohorts and from a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 23:291-299.
8. Middelberg RP, Benyamin B, de Moor MH, et al. 2012. Loci affecting gamma-glutamyl transferase in adults and adolescents show age × SNP interaction and cardiometabolic disease associations. Hum Mol Genet. 15:446-455.
9. Mohás M, Kisfali P, Járomi L, et al. 2010. GCKR gene functional variants in type 2 diabetes and metabolic syndrome: do the rare variants associate with increased carotid intima-media thickness? Cardiovasc Diabetol. 29;9:79.
10. Guo S, Zheng F, Qiu X, et al. 2011. ChREBP gene polymorphisms are associated with coronary artery disease in Han population of Hubei province. Clin Chim Acta. 18:1854-60.
11. Hong EP, Kim DH, Suh JG, et al. 2014. Genetic risk assessment for cardiovascular disease with seven genes associated with plasma C-reactive protein concentrations in Asian populations. Hypertens Res. [Epub ahead of print]
12. Kathiresan S, Willer CJ, Peloso GM, et al. 2009. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. Nat Genet. 41:56-65.
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