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한국 바이오뱅크 사업 1기를 통한 병원체자원 수집현황
  • 작성일2014-08-07
  • 최종수정일2014-08-07
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-7166
한국 바이오뱅크 사업 1기를 통한 병원체자원 수집현황
Current state of regional pathogen resources banks from 1st Korea Biobank Project

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 병원체자원관리TF
이광준

Abstract
 
BACKGROUND: In health care research, infrastructure construction of human-related resources is very important for the next generation.
In preparation for the Bio-industry era, the Ministry of Health & Welfare planned to establish a comprehensive health care management of biological resources by June 2007. In 2008, the Ministry of Health & Welfare pursued the Korea Biobank Projects for the collection of biological resources and constructed a network consisting of 8 units for human resources and 3 units for pathogen resources. Now, we want to introduce the current state of regional pathogen resources banks (National Culture Collection for Pathogens branches, NCCP branches).
METHODOLOGY: We have estimated the status of pathogen resources collected and registered in NCCP branches during the period of the 1st Korea Biobank Project (2008-2012).
RESULTS: As for the results, we have identified the status of pathogen resources which had been in NCCP branches and analyzed the antimicrobial pattern of major pathogens, the sequence information of their 16S rRNA as well the intraspecific diversity between regions. We also made information standard codes for specimens, pathogens, and antimicrobials.
CONCLUSION: To promote the Bio-industry research, NCCP branches have systematically collected pathogen resources from regional hospitals and provided the resources with their associated clinical/epidemical information.
For the future, NCCP branches intended to develop standardized pathogen resources and operate as a differentiated and specialized pathogen resources bank.


Ⅰ.머리말


인체의 질병과 유전연구에 있어서 인체자원 및 인체유래자원의 인프라 구축은 차세대 관련연구와 산업적 활용을 위하여 매우 중요한 연구소재이다. 특히 OECD(Organisation for Economic Co-operation and Development) 등이 21세기를 본격적인 바이오산업시대로 예측한 가운데, 다양한 생물자원의 확보는 국가경쟁력 확보를 위해 필수적이다. 이에 보건복지부는 2007년 6월 보건복지부 보건의료 생물자원 종합관리방안을 수립하고, 2008년 생물자원확보 및 정보네트워크 구축을 위한 국고지원사업으로 한국바이오뱅크 사업을 추진하였다[1].

한국 바이오뱅크 사업은 권역별로 인체자원 단위은행 지역거점·협력은행을 지정, 육성하여 지역 특성화 자원의 수집 및 체계적인 관리체계를 위해 2008년 2월, 1기 사업으로 인체자원분야 8개소, 병원체자원분야 3개소의 단위은행을 운영하기 시작하였다[2,3].

병원체자원분야 단위은행은 인체자원과 달리 병원체자원의 보존방법 차이와 재생산 과정의 필요 등 병원체자원관리 시스템의 차이로 인하여 인체자원단위은행과 별도운영, 관리되어졌으며, 경북대학교병원 (대구), 경상대학교병원(진주), 전북대학교병원(전주) 3개 지역에서 지역별 감염성질환을 유발하는 병원체자원을 수집, 관리, 보존 및 분양할 수 있는 단위은행 체계를 구축 운영하였다(Figure 1).

Ⅱ. 몸 말


  한국 바이오뱅크 1기 사업(2008-2012년)을 통해 3개 지역거점병원체자원은행에서 감염성질환 의심환자의 임상정보 및 특성정보 등을 보유한 251종 7,898주의 병원체를 자원화 하였고, 관련 연구기관에 2,267주를 분양하였다. 1기 사업기간 동안 수집, 등록된 병원체자원 현황을 분석하고, 수집자원 특성화 방안 등을 모색하였다. 뿐만 아니라 지역거점은행 간의 등록자원 공유 및 활용을 위한 정보콘텐츠의 표준화, 중앙은행 및 지역거점은행 간 병원체 자원 정보의 연계를 위한 자원식별 표준코드의 생성기준과 신규자원의 DB 생성을 위한 필수 정보 표준코드를 마련하였다[4].

경북대학교병원 병원체자원은행
  경북대학교병원 병원체자원은행은 “정보를 가진 병원체자원을 수집하여 질병의 치료와 진단에 기여할 국가적인 소재산업으로 발전시킨다”는 비전을 가지고, 감염병을 일으키는 병원체 중에서 특히 항생제 내성으로 문제가 되는 세균에 대한 연구 및 관련 분야의 산업화를 지원하는 것을 목적으로 하고 있다.

경북대학교병원 병원체자원은행은 2008년에 운영되기 시작하여, 2010년 병원체자원은행 운영에 관한 품질경영시스템 인증을 받아 인증유지하고 있으며, 2011년에는 칠곡경북대학교병원으로 이전하여 운영하게 되면서 대구 본원과 칠곡 분원 2개 병원에서 분리되는 다양한 지역사회 유행균주와 항생제 내성균을 확보할 수 있게 되었다.

한국 바이오뱅크 1기 사업 동안 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis 등 항생제 내성균을 비롯한 주요 병원체자원을 97종 2,107주 수집하였다.

경상대학교병원 병원체자원은행
  경상대학교병원 병원체자원은행은 “인체유래 병원체의 연구자원을 확보, 관리 및 활용하는 효과적인 체계를 구축하여 감염병관리, 의학연구 및 산업화를 지원한다”는 비전을 가지고, 지역사회 감염 급성병변 유래 병원체를 중심으로 지역사회와 병원 내에서 발병하는 소아와 성인의 호흡기계, 소화기계, 피부 및 비뇨기계 감염환자로부터 병원체를 수집, 발굴, 자원화 및 관리하여 관련 연구자들에게 분양하고자 한다.

2008년 경상대학교병원 병원체자원은행을 개소하였고 병원체자원의 생산, 보존, 분양, 기탁에 관한 표준운영체계를 구축하기 위하여 2010년 품질경영시스템을 인증 받았다. 그리고 2010년부터 병원전산프로그램 EMR시스템과 자원정보를 연계하여 운영함으로서 병원체자원관리를 더욱 체계적으로 관리하게 되었다. 2011년도에는 수집자원 특성화를 위해 주로 호흡기질환인 Mycoplasma pneumoniae를 대상으로 Mycoplasma 감염증 관련 병원체자원화 연구에 착수하였다.

경상대학교병원 병원체자원은행은 지난 2008년부터 2012년까지 급성병변 원인병원체를 중심으로 E. coli, K. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis, A. baumannii, P. aeruginosa, E. faecium, E. faecalis, C. albicans 등을 149종 2,822주 수집하였다.

전북대학교병원 병원체자원은행
  전북대학교병원 병원체자원은행은 “침습성 균주의 체계적 발굴 및 자원화를 통한 고품질 병원체자원의 구축 및 특성화 한다”는 비전을 가지고, 자원화된 병원체를 관련 산학협력단에 분양함으로써 병원체의 미생물학적 연구와 감염병 기전연구, 그리고 관련 보건분야의 연구에 기여하고자 한다.

전북대학교병원 병원체자원은행은 2008년부터 운영되기 시작하여, 2010년 병원체자원의 생산, 보존, 분양, 기탁에 관한 표준운영체계를 구축하고자 품질경영시스템 인증을 획득하였다. 2011년도에는 국내 연구자들에게 병원체자원은행을 홍보하고 국내 보건의료 연구개발 활성화에 기여하고자 3개 지역거점병원체자원은행의 보유자원을 “균주목록집”으로 발간하였다.

한국 바이오뱅크 1기 사업 동안 S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, A. baumannii, S. pneumoniae, S. agalactiae, E. faecium, C. albicans, C. parapsilosis 등의 균주를 중심으로 167종 2,969주를 수집하였다.

병원체자원 수집현황 분석
지역거점병원체자원은행의 운영시스템은 감염내과, 진단검사의학과 및 의학전문대학원 미생물학교실이 함께 참여하며 그 역할을 분담하고 있다. 진단검사의학과 미생물검사실에서의 검체로부터 원인미생물을 분리하면 감염내과에서는 병원체와 관련된 병력과 치료에 관련된 임상정보를 분석하여 감염증 원인균임을 확인하며, 미생물교실을 통해 자원을 최종 확인하여 병원체를 장기적으로 안전하게 보관하고 있다.

수집된 병원체는 생화학적 및 분자생물학적 동정을 통해 자원화를 결정하며, 생존능, 오염여부 및 원인 병원체 가능성 여부를 확인하고 품질확인시험을 시행한다. 또한 분리된 검체의 기본정보와 분리주의 항생제감수성 결과, 환자의 임상 및 역학 정보 등을 함께 수집하여 제공하고 있다.
한국 바이오뱅크 1기 사업 수행으로 수집 및 자원화한 병원체자원 수는 총 251종으로 보유균주 수는 7,898주이며, 55종의 검체로부터 분리되었다(Table 1).

지역거점은행별 수집 병원체자원의 주요 검체별 분포를 분석한 결과(주로 혈액, 객담, 소변, 농에서 분리된 균들로), 경북대학교병원의 경우, 혈액과 소변에서 E. coli, 객담에서는 A. baumannii가 주로 수집되었고, 경상대학교병원의 혈액과 소변에서는 E. coli, 객담에서는 S. aureus가 주로 선택 수집되었다. 전북대학교병원 병원체자원은행의 경우 혈액에서 분리된 병원체를 많이 수집하여, 혈액에서 E, coli, 소변에서는 E. faecium, 농에서는 S. aureus가 주로 수집되었다.

임상 및 역학정보 수준에서는 성별, 연령대별에 따른 자원분포를 분석하였으며, 성에 따른 자원분포를 분석한 결과, 남성은 P. aeruginosa, S. aureus가, 여성은 E.coli가 주된 균종임을 알 수 있었다. 연령에 따른 자원분포는 병원체자원의 90%이상이 청장년기와 노년기에서 주로 분리된 자원이었으며, 신생아기, 영아기와 노년기에는 E. coli, 유아기, 학령기, 청소년기와 청장년기에는 S. aureus가 주로 분포함을 알 수 있었다(Figure 5).

항생제감수성을 기반으로 분석한 결과, 경상대학교병원 병원체자원은행에서 수집된 E. coli가 다른 은행에 비해 내성빈도가 낮았으며, 미국 국제진단검사표준 및 임상검사실 품질협회 권장기준에 따라 13개 항생제에 모두 감수성인 196주를 제외한 844주의 내성 대장균은 163개의 서로 다른 내성유형을 나타내었다. S. aureus는 미국 국제진단검사표준 및 임상검사실 품질협회 권장기준에 따라 11개 항생제에 대해 분석한 결과, vancomycin에 대한 내성균주가 없었으며, E. coli와 달리 항생제별 내성빈도는 전북대학교병원 병원체자원은행 분리 병원체에서 linezolid, teicoplanin, vancomycin을 제외한 모든 항생제에 대하여 유의하게 낮은 양상이었다. 그 외 병원체자원에 대해서는 지역거점은행의 분리주가 골고루 분포하였다.

주요 병원체자원의 16s rRNA 염기서열을 분석한 결과, A. baumannii는 경북대학교병원 병원체자원은행에서, K. pneumoniae와 P. aeruginosa는 경북대학교병원과 경상대학교병원에서, E. coli와 S. aureus는 전북대학교병원 병원체자원은행에서 특성화된 그룹을 형성하고 있었다.

병원체자원관련 정보간의 상관관계 분석
병원체자원의 특성정보와 임상 및 역학정보 간의 상관관계 분석을 하고자 대상 병원체로 그람양성 알균의 대표적인 S. aureus, 그람음성 막대균 중 장내세균의 대표로 E. coli, 그람음성 막대균 중 비발효성 균주의 대표로 P. aeruginosa를 선택하였다. 각 균의 표준항목으로 지정된 항생제의 내성 여부와 임상 및 역학정보와의 상관성을 분석하였다. 즉 개별 항생제의 내성 결과에 대한 분석을 시행하지 않고, 대상 항생제 중 내성인 항생제의 수가 많을수록 내성이 강한 균주로 간주하여 분석하였다.

항생제 감수성 특성과 임상정보 간 상관성을 분석한 결과, E. coli는 적혈구침강계수와 C 반응성 단백 수준이 증가함에 따라 내성균 분포도 증가하였다. P. aeruginosa는 백혈구 수, 체온과 적혈구침강계수가 증가함에 따라 내성균 분포가 증가하였으나, C 반응성 단백의 경우는 고농도일 때 내성균의 분포가 증가되었다. 반면 S. aureus는 체온이 높을 경우 상대적으로 낮은 내성균 분포를 나타내었다.

항생제 감수성 특성과 역학정보 간 상관성을 분석한 결과, E. coli는 신생아기, 영아기 및 학령기에 내성균이 상대적으로 많았고, 영남지역에 비해 전북지역에 내성균이 많았으며, 내성 항생제수 특성 패턴은 분리연도에 따라 달라졌으며 연도에 따라 내성균도 증가하였다. P. aeruginosa는 노년기에서 내성균이 상대적으로 많았으며, E. coli와 마찬가지로 전북지역에서 내성균이 많이 수집되었으며, 2009년 이후부터 내성균이 증가하고 있다. S. aureus는 성인기, 노년기에서 내성균이 상대적으로 많았고, 다른 병원체와 마찬가지로 전북지역에서 내성균이 많이 나타났다. 내성 항생제수 특성 패턴은 2009년에는 내성균이 많았으나, 2010년, 2011년에는 감소되었다가 다시 2012년부터 내성균이 증가하였다.

병원체자원 등록표준 마련
병원체자원 분류 및 활용을 위한 필수 기본정보는 생화학적 및 16s rRNA 염기서열분석을 통해 동정된 자원명, 항생제 감수성 결과(자원단위 및 연도별 추이 포함), 염증지표 결과(백혈구수, 적혈구침강계수, C 반응성 단백 등) 및 검체명 등이다. 이를 토대로 자원등록 정보입력의 공통표준서식을 만들고자 자원기본정보, 분리정보, 검체정보, 특성정보(혈청형, 독소형, 유전자형, 항생제감수성), 서열정보, 임상정보 및 역학정보에 대해 필수항목과 작성방법을 정하여 입력정보표준항목을 만들었다. 그리고 VITEK 카드별 항생제 및 Microscan 시험 항생제에 대해 표준항목을 설정하고, 주요 균종별 필수검사 항생제 정보표준 항목을 마련하였다. 또한 검체, 자원(균종), 항생제를 코드화하여 표준입력체계를 구축하였다(Table 2).

Ⅲ. 맺음 말


  병원체자원분야 지역거점은행 운영을 통해 지역사회 내 발생하는 감염성병원체를 빠르게 진단하고, 이를 예방할 수 있는 진단시스템 개발을 위한 참조주 발굴은 물론, 다양한 감염성 질환의 원인 병원체에 대한 기초의학연구를 위하여 국가차원에서 체계적인 병원체자원의 수집과 관련 연구자에게 병원체의 특성정보 및 이와 관련된 역학, 임상정보를 제공할 수 있었다. 또한 나고야의정서 발효 임박 등 국외 정세에 대비하고자 해외 도입주의 국내 대체자원 발굴과 국내 미확보된 종을 다수 확보할 수 있었다.

한국 바이오뱅크 1기 사업 수행으로 수집 및 자원화한 병원체자원의 수집 현황분석과 항생제감수성 및 염기서열 분석의 결과, 분리 빈도에 따른 각 거점은행의 주요 자원의 종류가 중복되어 수집된 경향은 있지만, 동일 균종 내 다양성도 함께 존재함을 알 수 있었고, 동일 균종의 경우에도 활력징후(체온, 호흡, 맥박, 혈압 등의 측정값)나 염증지표와 같은 숙주반응을 포함하는 여러 임상 및 역학정보가 다양하게 연결되어 있음을 알 수 있었다. 그러나 병원체자원의 지나친 중복을 피하고, 자원을 필요로 하는 연구자나 기관에게 유용 자원을 다양하게 제공하기 위해 각 은행별 자원수집 현황정보를 기초하여 전략적으로 수집해야 할 자원의 종류와 수량, 특성 등을 선정한 후 각 은행의 업무에 적용하는 것이 필요하다.

국내 50여명의 연구자에게 설문조사한 결과, 필요로 하는 병원체자원으로 표준균주(53.7%), 신변종균주(14.6%), 임상분리주(12.2%), 국내유행 대표분리주(9.8%)에 대한 수요가 높음을 알 수 있었다. 이에, 병원체자원의 특성정보에 국한되어 있는 병원체자원 등록표준을 세계미생물자원은행연맹(World Federation for Culture Collection)에서 사용하는 미생물자원 목록의 최소항목정의(Global catalogue of microorganisms, minimum data set deion)의 15개 항목에 맞추는 등 표준화 균주 개발 및 자원화를 위한 사업을 병행하고자 한다[5].

또한, 지역거점은행는 지역별 자원수집과 함께 특성화된 균주의 자원화를 통해 보다 다양한 자원을 제공할 수 있는 기반을 마련하려 한다. 경북대학교병원은 국내에서 분리된 내성균주의 확립, 항생제 감수성 검사에 필요한 표준화 균주의 확립, 내성균주에서 유래한 내성유전자의 검색 및 확보와 수집대상 원인균을 결핵균 및 비결핵성 항산균, 호흡기바이러스 등으로 확대하여 운영하며, 경상대학교병원은 지역사회에서 분리되는 병원체의 자원화를 비롯하여 비뇨생식기 및 장관계 감염 균종의 특성분석 및 표준화 균주를 확립하고, 항생제 내성 분석 및 내성유전자 분석을 통한 자원화와 수집대상 원인균을 Chlamydia 등의 난배양성 성매개 감염균, 장관계 바이러스 및 Helicobacter pylori로 확대하여 수집 및 자원화하고자 한다. 전북대학교병원은 병원체별 1차 감염병소와 침습성(혈류) 감염이 확인된 병원체자원을 대상으로 체계적 확보 및 임상정보 DB를 구축함으로서 거점은행 간 협력적 운영은 물론 자원별로 특성화, 전문화된 단위은행의 운영이 요구된다[6].

Ⅳ. 참고문헌


1. 질병관리본부. 2008. 병원체자원 종합관리 마스터플랜 기획. 학술연구용역사업 최종결과보고서.
2. 질병관리본부. 2013. 인체자원 단위은행 지원사업 안내.
3. 한국보건산업진흥원. 2012. 한국인체자원은행 사업 2기 계획 수립(민간-의료정책-2012-45)
4. 질병관리본부. 2013. 병원체자원은행 등록자원의 특성화 및 정보표준화를 위한 자원현황분석 연구. 학술연구용역사업 최종결과보고서.
5. OECD. 2007. OECD BEST PRACTICE GUIDELINES FOR BIOLOGICAL RESOURCE CENTRES.
6. 보건복지부. 2012. 바이오뱅크 보건의료 R&D 선순환 체계 구축 기획연구-병원체자원 R&D 선순환체계 구축. 보건의료기술진흥사업 최종결과보고서(A120568).
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