Abstract

Parasites employ various strategies to evade effective host immune response that thwarts infection. Although immune evasion has been developed to favor parasite establishment within the host, certain immune-escaping strategies might, quite paradoxically, be also beneficial for the host. Regulatory B cells, regulatory T cells, and alternatively activated macrophages have been identified as key components of the immune regulatory network functioning during helminth infections. These immune regulatory cells expand during parasite infection and may promote the development of chronic infection and parasites’ survival as well as influence unrelated immune-driven pathology such as allergy and autoimmune diseases. Meanwhile, there are increasing evidences which indicate that modulation of immune response induced by parasite infection negatively affects the resistance to major global microbial pathogens, including Mycobacterium tuberculosis, human immunodeficiency virus (HIV), and Plasmodium species that cause malaria. In addition, anti-helminth treatments may have a substantial effect on vaccine efficacy. Thus, it is important to determine how and as to what extent do helminths interfere with the successful control of specific concurrent co-infections. This review briefly analyzes some of the current data related to the regulatory cells derived from parasites that contribute to the down regulation of the immune response of the host.


I. 들어가는 말

  장내 기생충은 아주 오랜 시간동안 숙주인 인간과 함께 공존해오면서 다양한 면역조절기전들을 진화시켜왔다. 이들 기생충들에 감염되면 숙주 면역체계는 이에 대항하기 위해 강력한 TH2 면역반응을 작동하게 된다. 그러나 기생충의 입장에서는 이러한 숙주 면역계의 공격으로부터 살아남아야하고, 이를 위해 숙주 면역체계를 교란시키는 다양한 면역회피기전을 진화시켜왔다. 대표적인 면역회피전략으로 숙주의 염증반응을 제어할 수 있는 면역조절세포를 활성화시키는 것이다. 기생충 감염에 의해 유도되는 면역조절세포로서는 조절 T 세포(CD4+CD25+FoxP3+ T cell), 조절 B 세포(IL-10+-producing CD1dhighCD5+CD19+ B cell), 그리고 대체적 활성화 대식세포(Alternatively activated macrophage)가 대표적이다.

흥미롭게도 기생충 감염에 의해 유도된 면역세포들은 알레르기(allergy)나 자가면역질환(autommune diseases)과 같이 과도한 염증반응이 원인이 되는 면역질환과 만나게 되면 방관자 효과(bystander effect)로서 의도하지 않은 이들 질환의 발병과 진행을 억제하게 된다. 이러한 이유에서 기생충 감염에 의한 면역질환의 억제기전은 지난 10년간 기생충 연구에서 큰 화두가 되고 있다. 비록 다양한 연구 결과가 쏟아져 나오면서 많은 논쟁을 야기하고 있지만, 그럼에도 불구하고, 실제 임상적 적용에서 기생충을 이용한 생물 치료가 새로운 자가면역 치료법으로 각광을 받고 있는 점은 기생충이 우리 면역체계에서 큰 영향력을 나타내고 있음을 부인할 수 없는 부분이다. 한편, 기생충에 의한 숙주면역반응의 조절은 또 다른 측면에서 중요한 의미를 갖는다. 즉, 기생충 감염이 다른 병원체 감염에 유의적인 영향을 미치는 것이다. 전 세계적으로 문제가 되는 주요 감염성 병원체인 Mycobacterium tuberculosis, human immunodeficiency virus(HIV) 와 Plasmodium 종(species)의 경우, 이들 질병의 유행지역과 기생충의 유행지역이 묘하게 겹치는 것을 발견할 수 있는데, 최근 수행된 역학조사와 다양한 실험모델을 이용한 연구 결과들은 기생충 감염이 이들 병원체에 대한 감수성을 증가시킨다는 것을 확인시켜주고 있다.

  본 원고는 기생충 감염으로 인한 면역반응조절이 숙주에 미치는 영향을 중심으로 두 가지 시각에서 고찰해보고자 한다. 즉, 알레르기나 자가면역질환과 같은 면역질환을 억제할 수 있는 이로운 면역반응의 유도기전과 이를 활용한 자가면역질환 치료요법을 소개하고, 이와는 상반된 개념으로 기생충 감염이 다른 감염성 병원체에 대한 숙주의 감수성에 미치는 영향에 대해 기술하고자 한다.

II. 몸 말

기생충 감염에 의한 숙주 면역반응 조절기전
 만성적으로 장내 기생충에 감염된 환자의 말초혈액 내 T 세포를 분리하여 기생충 항원으로 자극시켜도 세포는 이에 크게 반응하지 않는다. 뿐만 아니라, 기생충 이외의 항원에 대해서도 대조군에 비해 세포의 활성화정도가 훨씬 떨어지는 것으로 나타난다. 이는 기생충 감염기간 동안 앞서 기술한 3가지 면역조절세포가 중심이 되어 면역조절 네트워크가 활성화됨에 따른 결과로 이해되고 있다. 기생충 감염에 의해 조절 T 세포의 개체수가 크게 증가하는 것은 놀라운 사실이 아니다. 윤충(helminth)에서 원충(protozoan parasite)에 이르기까지 다양한 종의 기생충 감염에서 이들 세포가 활성화 되고 개체수가 증가되는 것이 확인되었으며, 동물 모델을 이용하여 이들 세포를 인위적으로 제거시켰을 때, 기생충 감염에 대한 숙주의 저항성은 현저히 증가하고, 기생충 충체부하(worm burden)는 크게 감소되는 것을 확인할 수 있다. 이렇듯, 조절 T 세포는 기생충이 갖는 숙주면역회피기전에 중심이 되는 면역조절 세포이다.

한편, IL-10을 분비하는 조절 B 세포는 자가면역질환의 발병과 진행을 조절하는데 중요한 역할을 수행하는 면역조절세포로 처음 알려졌다. 최근 기생충과 관련된 연구결과에서도 이러한 조절 B 세포가 기생충 감염기간 동안 그 개체수가 높은 수준으로 증가되는 것으로 확인되었다. 기생충에 의한 알레르기와 자가면역질환 억제기전에 있어서 조절 B 세포의 중요성 역시 최근 동물실험 통해 확인되었다. 즉, 이들 세포를 인위적으로 제거하거나 기능을 차단하였을 때, 기생충 감염에 의해 유발된 알레르기 염증반응의 억제효과가 함께 소실되었으며, 반대로 입양면역(adaptive transfer)을 통해 이들 세포를 인위적으로 이식했을 때, 염증반응에 대한 억제력이 복원되는 것이 확인되었다[1]. 또한 조절 B 세포는 조절 T 세포의 분화와 활성을 유지하는데 깊이 관여하는 것으로 알려져 있다.

마지막으로 대체적 활성화 대식세포 역시 기생충 감염동안 활성화되는 특징을 나타내는데, 이들 세포는 조절 T 세포의 분화를 촉진시키며, 면역조절과 과도한 염증반응으로 인해 손상된 조직을 회복시키는데 중요한 arginase 1을 활성화시키는 역할을 수행한다[2].
그러나 기생충 감염이 어떤 식으로 세포들을 자극하여 면역조절세포로의 분화와 증식을 유도하는지에 대한 구체적인 기전에 대해서는 아직 명확하게 밝혀지지 않고 있다. 따라서 이러한 면역조절 네트워크를 촉진시킬 수 있는 기생충 유래의 면역조절분자는 어떤 것이 있는지 규명하는 것이 앞으로 무엇보다도 중요하다.

대표적으로 장내에 기생하는 선충의 일종인 Heligmosomoides polygyrus bakeri의 분비물질 중에서 찾은 TGF-β-like ligand는 조절 T 세포의 분화를 강하게 유도할 수 있는 것으로 확인되었다[3]. 이밖에도 사상충에 의해 분비되는 ES-62 단백질의 N-type glycan에 부착된 phosphorylcholine이 염증반응 억제에 관여하는 것으로 확인되었다. 기생충 유래의 면역조절물질을 발굴하는 것만큼 중요한 것은 이들 물질들이 갖는 작동기전에 대해 규명하는 것이다. 현재까지 이러한 기생충 유래 면역조절물질에 대한 명확한 작동기전에 대한 연구는 많이 미흡한 실정이기에 기생충을 활용한 생물 치료요법 개발을 위해서는 앞으로 많은 연구가 필요할 것으로 사료된다.


기생충을 이용한 자가면역질환의 치료요법의 효과
  지난 50여년 동안의 산업화 과정을 지나면서 면역계 이상에 기인하는 다양한 면역질환들이 선진국을 중심으로 폭발적인 증가추세를 나타내고 있다. 그러나 열약한 위생환경으로 인해 기생충 감염이 유행하는 지역에서는 알레르기와 자가면역질환의 유병률이 현저히 낮은 결과를 보인다. 이러한 역학조사 연구결과뿐만 아니라, 실험동물 모델을 통해 확인된 다양한 자가면역질환들(뇌수막염, 제1형 당뇨, 궤양성 대장염, 및 관절염 등)에서 기생충 감염에 의한 억제효과는 새로운 면역질환들에 대한 생물 치료요법으로서 기생충의 가치를 일깨워주는 근거가 되고 있다.

기생충을 임상치료에 적용한 대표적인 사례로 돼지편충(Trichuris suis)의 알을 이용한 염증성 장질환 치료요법이 있다. 염증성 장질환은 궤양성대장염(ulcerative colitis)과 크론병(Crohn's disease)으로 잘 알려져 있으며, 장 점막에 만성적으로 염증 및 면역반응이 초래되어 지속적인 조직 손상을 일으키는 면역질환이다. 현재까지 명확한 병태생리는 알려져 있진 않지만, 환경적 요인, 유전적 요인 또는 세균감염 의한 면역조절기능의 결함 등이 단독 또는 복합적인 행태로 관여되는 것으로 이해되고 있다. 또한, 치료에 있어서도 단순히 염증부위를 외과적 수술을 통해 절제하거나, 스테로이드계열의 약물치료를 통해 증상을 완화시키는 정도에서만 이뤄질 뿐 완치방법을 찾지 못하고 있는 실정이다.

이러한 상황에서 기생충을 이용한 생물 치료요법의 탁월한 효과는 이들 질환으로 고통 받는 환자들에게 큰 희망을 안겨주고 있다. T. suis는 돼지의 장내에서 기생하는 편충으로서 사람에게서 기생하는 편충과 유사하지만, 숙주 특이성으로 인해 인체 내에서는 오랫동안 생존하지 못할 뿐만 아니라, 개체수도 증가하지 않으며 전염되지 않고 일정시간 경과 후에는 인체 내에서 자연스럽게 사라지는 특징을 갖는다. 가축농장에서 종사하는 대다수 사람들은 T. suis에 빈번히 노출되어 있지만, 이들에게 큰 해를 입히지 않는다. 이러한 점들이 기생충이 갖는 잠재적 유해성에도 불구하고, 돼지편충 충란을 임상적으로 활용할 수 있는 기준을 제공해주었다. 실제 크론병과 궤양성대장염 환자를 대상으로 살아있는 돼지편충의 충란을 투여한 결과는 놀라울 정도로 질병치료에 효과를 보여주었으며, 이러한 치료효과는 다수의 임상연구 결과를 통해 확인되었다.

즉, 크론병 환자를 대상으로 2,500개의 T. suis 충란(ova)을 구강투여하고 6주간 모니터링한 결과, 이들 환자들의 크론병 활동지수(Crohn's Disease Activity Index, CDAI)가 150 이하로 현저히 떨어진 것을 확인하였다[4]. CDAI는 의학적인 증상들과 크론병 치료 등급으로 결정된 표준지표로서 150 이하의 CDAI지수는 질환 진행이 다소 진정되었다는 것을 의미한다. 복용 후 약 8주 후에는 다시 CDAI지수가 상승하는 것이 관찰되는데, 이는 장내에서 부화한 돼지편충이 8주 전후로 해서 점차 이들 환자의 대장에서 사라진 것과 연관되어 나타난 결과로 해석되고 있다. 이후 16주부터 재투여시, 다시 CDAI 지수가 낮아지는 것을 확인할 수 있다(Figure 1). 궤양성대장염 환자의 경우, 더욱 강력한 치료효과를 보이는데, 궤양성대장염의 활동성을 나타내는 대장염 활동지수(Simple Clinical Colotis Activity Index, SCCAI)가 충란 투여 후, 지속적으로 감소되는 것이 확인되었다(Figure 1). 이러한 T. suis 충란을 이용한 염증성 장질환에 대한 치료 효과는 플라시보 효과로 인해 나타나는 것이 아니며, 2주마다 2,500개 이상의 충란을 복용하여도 합병증을 유발하지 않는 것으로 보고되었다. 그리고 기존 치료약제인 Prednisone, Azathioprine, 6-mercaptopurine에 대해서도 서로 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.

염증성 장질환에 대한 생물 치료제로서 돼지편충 충란의 활용은 이미 독일 등 외국제약회사에서 무균돼지를 숙주로 하여 생산 및 제품화하였으며, FDA의 승인을 기다리고 있다. 전 세계적으로 염증성 장질환 환자가 급속도로 증가되는 추세에 비추어 볼 때 기생충 충란 등 기생충 유래 물질을 이용한 약제개발은 그 경제성과 시장성 측면에서 무한한 잠재력을 가질 것으로 사료된다.


기생충 감염으로 인한 다른 감염성 병원체의 동시감염(Co-infection)의 효과
  앞서 기술한 것처럼 기생충 감염으로 인한 면역반응조절이 숙주에게 반드시 이로움만 제공하는 것은 아니다. 기생충 감염은 다른 감염성 병원체에 대한 감수성(susceptibility)에도 큰 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 전 세계적으로 결핵 등과 같은 감염성 병원체와 기생충 감염 유행지역을 살펴보면 재미있게도 많은 지역에서 일치하는 것을 알 수 있다(Figure 2). Figure 2 에서도 알 수 있듯이, 기생충 감염률이 높은 사하라 이남 아프리카에는 이들 감염성 병원체의 유병률이 심각한 수준에 이른 것을 확인할 수 있다. 물론 여기에는 사회적 요인, 제도적 요인, 지리적 요인, 의료보건시설의 빈약함 등 다양한 요인들이 복합적으로 영향을 미칠 수 있으므로, 전적으로 기생충 감염에 의한 것이라고 단정하기에는 어려움이 있으나, 최근의 연구결과에 따르면, 기생충 감염에 의해 숙주의 면역반응 변화를 가져오고, 그 결과, 결핵, HIV, 및 말라리아와 같은 병원체 감염에 대한 감수성에 영향을 주었을 가능성이 높음을 시사해준다.

이와 관련해서 이집트에서 수행된 사례조절연구(case-control study)는 결핵에 대한 감수성이 장내 기생충 감염과 유의적인 연관성을 갖는 것을 잘 보여주고 있다. 즉, 감염된 장내 기생충의 종(species)수가 많은 사람일수록 결핵에 함께 감염된 경우가 많은 것으로 나타났다. 또 다른 연구에서는, 나이, 성, 지역이 동일한 집단을 대상을 조사한 결과, 결핵 감염과 동시에 기생충에도 감염된 환자의 비율이 가장 높은 것으로 나타났다[5]. 이렇듯, 기생충과 결핵에 동시감염 되어있는 환자가 많은 이유는 기생충 감염에 의해 유도된 숙주면역조절기전이 결핵감염에 대한 인체면역반응에도 관여하기 때문이다. 다수의 토양 매개성 기생충의 유충은 폐를 통해 이동하여 착생하는 과정 동안, 폐의 면역반응을 조절하여 M. tuberculosis의 감염이 용이한 환경을 유도하는 것으로 이해되고 있다. 한편, 아메리카 구충(Necator americanus)에 감염된 환자들을 대상으로 조사한 연구자료에 의하면 기생충 감염으로 인해 유도되는 강력한 TH2면역반응과 조절 T 세포의 활성화가 기생충이 착생하는 장 점막조직 주변뿐만 아니라, 전신적으로 활성화되어있는 것을 확인할 수 있다.

이는 기생충에 의해 유도된 면역반응조절 효과가 기생충이 감염된 지점으로부터 떨어진 부위에서의 병원균에 대한 면역반응까지 영향력을 미칠 수 있음을 간접적으로 시사해준다. 이 밖에도 기생충에 동시 감염된 결핵환자에서 분리한 말초혈액단핵세포(Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs)를 mycobacteria로 자극했을 때, 기생충에 노출되지 않은 결핵환자의 말초혈액단핵세포에 비해 IFN-γ 생성은 낮은 반면, 항염증 싸이토카인인 IL-10 생성이 크게 증가되는 것으로 확인되었다[6]. 여기에 조절 T 세포를 인위적으로 제거하게 되면 IFN-γ의 생성이 유의적으로 증가되는데, 이는 조절 T 세포가 IFN-γ의 생성을 직접적으로 억제하는 것을 의미한다.

또한, 항기생충 치료를 통해 기생충 제거한 후, 잠복 감염된 결핵환자의 말초혈액단핵세포는 기생충 제거 전보다 mycobacteria 특이적 면역반응에 대해 호전된 양상을 나타내었는데, 이는 기생충과 결핵이 혼합 감염된 지역에서 기생충의 제거가 활동성 결핵으로 진행될 수 있는 위험을 크게 감소시킬 수 있음을 시사해준다.
기생충 감염은 BCG 백신 효능에 있어서도 큰 영향을 미치는 것으로 확인되었다. BCG 백신 전, 기생충을 제거한 집단에서는 그러지 않은 대조군에 비해 강한 IFN-γ 반응과 낮은 TGF-β 생성을 나타내었다[7]. 이는 기생충에 감염된 사람에서 BCG에 대해 빈약한 면역원성을 보이는 원인이 기생충에 의해 유도된 TGF-β 생성의 증가에 기인하는 것으로 이해되고 있다[7]. 이러한 점은 동물모델을 이용한 실험에서도 확인되었다. 즉, BCG 접종에 의해 형성된 M. tuberculosis 감염에 대한 저항성이 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni)을 동시 감염시킨 마우스에서는 유의적으로 감소되는 것이 확인되었다[8].

한편, HIV는 결핵 및 말라리아와 더불어 세계보건을 위협하는 가장 위험하고 강력한 감염성 질환 중 하나로, 현재 전 세계에서 약 3,300만 명이 감염돼 있는 것으로 추산되고 있고, 이 감염자들 중 2,200만 명 이상이 사하라이남 아프리카에 집중해 있는 것으로 파악되고 있다. HIV의 유행지역 역시 기생충 유행지역과 긴밀하게 중복되는 경향을 나타내고 있는데, 이러한 두 질환간의 상관관계를 잘 설명해주는 것이 탄자니아에서 수행된 역학연구 결과이다. 즉, 비뇨생식기 주혈흡충증(urogenital schistosomiasis)을 보이는 여성이 그렇지 않은 여성에 비해 HIV 감염률이 3배 이상 높은 양상을 나타내었다[9]. 이는 기생충의 감염이 HIV에 대한 감수성을 증가시킨다는 중요한 근거가 될 수 있다. 또한, 혈관 내 기생충에 감염된 임산부가 감염되지 않은 임산부에 비해 태아에게 HIV가 전이되는 것이 7배 이상 높게 나타난다는 사실을 통해 기생충의 동시감염이 HIV의 모계전송(mother-to-child transmission)의 위험도를 절대적으로 높이는 것으로 확인되었다. 이러한 주요 원인은 기생충 항원에 의한 in utero T cell priming에 기인하는 것으로, 임신과정 중에 기생충 항원에 감작된 태아의 제대혈 단핵구 세포(Cord Blood Mononuclear Cell, CBMC)는 proviral gene-tranion pathway의 활성화가 강하게 일어나는 특징을 나타내며, HIV 감염에 용이한 환경이 조성되어 HIV 감염에 대한 감수성이 더욱 크게 나타나는 것으로 밝혀졌다[10].

III. 맺는 말


  지금까지 기생충 감염에 의한 숙주 면역반응 조절기전의 특성과 이러한 기생충 감염이 유도하는 면역반응조절을 이용한 새로운 자가면역질환 치료법의 개발과 효과, 그리고 기생충 감염으로 인한 면역반응의 변화가 다른 감염성 병원체에 대한 인체의 감수성에 미치는 영향에 대하여 간략히 기술하였다.

기생충은 숙주의 면역체계에 많은 영향을 주면서 오랜 시간동안 공존하며 진화해왔다. 인체와 함께한 역사만큼이나 그들이 갖는 숙수면역체계에서의 역할을 간과해서는 안 될 일이다. 어쩌면 현시대에 치료가 어려운 난치성 질환이나 원인불명의 질환이 기생충과 깊은 연관성을 가질지는 체계적이고 심도 있는 연구를 통하지 않고서는 누구도 모를 일이다. 자가면역질환 치료에 돼지편충 충란의 효과가 임상실험을 통해 검증되고 제품화되어 FDA 승인을 기다리고 있듯이, 기생충을 활용한 면역조절제 개발을 위해 면역억제 효과가 탁월한 기생충 유래의 면역조절물질을 발굴하고 이들의 면역조절기전을 연구하는 것이 무엇보다 중요하다하겠다. 또한 논란이 되고 있지만, 기생충 감염이 결핵 및 말라리아와 같은 다른 감염성 병원체에 대한 감염의 위험을 증가시키고, 해당 감염성 병원체에 대한 백신의 보호 효과를 저해할 수 있는지에 대한 체계적인 연구도 필요하다고 하겠다. 이러한 이유에서 기생충 감염과 숙주의 면역조절기전에 대한 보다 심도 있는 연구는 공중보건을 위협하는 감염성 질환을 관리하고 통제하는데 또 하나의 역할을 할 것으로 사료된다.

IV. 참고문헌


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