Abstract

Although, recently in Korea, it has been apparent that amidst the declining total birth rate in face of the rapidly aging population and rapidly increasing birth rate for high-risk infants such as preterm infants, mortality rate of premature infants is still higher compared to that of other developed countries and the significant morbidity including cerebral palsy or development delay is high among survived patients.
Thus, the substantial socioeconomic burden caused by high-risk infants became a substantial problem to us.
To improve the survival rate and to decrease major morbidity of high-risk infants, Korean Neonatal Network (KNN) was established by the Korean Society of Neonatology with the support from Korea Centers for Disease Control and Prevention and it began its official operation with a declaration for launch on April 15, 2013.
With the base project of national prospective registry of very low birth weight infants, KNN would serve as an infrastructure for active and productive multi-center research for quality improvement of neonatal intensive care units (NICU) and development of Korean-style guideline or strategy for NICU management.
In this review, we describe the introduction and current status of Korea’s very low birth weight infants registry.


Ⅰ. 들어가는 말


  세계보건기구(WHO)에서는 임신 37주 미만에 태어난 아기를 미숙아(preterm infant)라고 한다. 반면, 임신기간과 상관없이 출생체중을 기준으로 하여 출생체중이 2,500g 미만인 신생아를 저체중출생아(Low birth weight infant, LBWI), 1,500g 미만은 극소저체중출생아(Very low birth weight infant, VLBWI), 1,000g 미만을 초극소저체중출생아(Extremely low birth weight infant, ELBWI)로 분류한다.

우리나라 통계청 출생 통계에 따르면, 총 출생아 수가 1993년에 71만6천여 명에서 2011년에는 47만1천여 명으로 18년간 약 34%나 감소하여 현재 심각한 저출산 상태임을 보여주고 있는데 비해 2,500g 미만인 저체중출생아의 수는 1993년 18,532명으로 총 출생아의 2.6%, 2011년에는 24,647명으로 총 출생아의 5.2%로 그 비율이 두 배로 늘어났다. 이 중 1,500g 미만인 극소저체중출생아의 경우 1993년 929명에서 2011년 2,935명으로 수적으로는 216%가 증가하였고, 전체 총 출생아에서 차지하는 비율은 0.13%에서 0.62%로 477%의 증가를 보이고 있다[1]. 이 같이 저체중아 출산이 증가하는 이유는 산모의 노령화뿐만 아니라 난임으로 인한 인공수정, 시험관 시술에 의존한 임신이 증가함에 따른 태아의 성장발육 지연, 조기 출산 등이 그 원인으로 알려지고 있다. 이렇게 저체중아로 출생하는 신생아의 경우 심장이나 폐와 같은 신체 장기들이 미성숙한 상태로 태어나기 때문에 패혈증과 같은 중증질환의 합병증을 동반한 신생아 사망률을 높일 뿐만 아니라 성장발달 장애와 같은 심각한 후유증을 겪는 경우가 많아 사회경제적으로도 큰 부담이 되고 있다.

우리나라보다도 빠른 저출산과 노령화를 겪고 있는 일본은 2006년도에 이미 저체중출생아 빈도가 10%에 달했고, 미국에서는 총 출생아당 미숙아 비율이 2000년도에 이미 11.6%에 달하는 등 국외 선진국에서의 저체중출생아가 증가되고 있는 상황을 볼 때 향후 우리나라의 미숙아 출생 또한 더욱 증가될 것으로 예상됨에 따라 이에 대한 국가적 대처가 시급한 상황이다[2]. 최근 국내의 신생아 집중치료술의 발달로 고위험 신생아 특히, 극소저체중출생아(VLBWI)의 생존율이 현저히 향상되었으나 여전히 이들의 생존율은 선진국에 비해 낮고 각 병원의 신생아중환자실(Neonatal intensive care units, NICU) 별로 생존율이 각각 다르게 보고되는 등 치료 성적의 편차가 있다[3][4]. 또한 신생아중환자실에서 생존하여 퇴원한 뒤에도 재입원과 호흡기질환의 증가, 지능박약, 뇌성마비, 발달지연 등의 신경학적 합병증 발생도 증가하고 있어 이에 대한 예후를 개선할 수 있는 새로운 치료법 개발이 매우 필요한 실정이다.

이미 국외에서는 각 국가별, 또는 다국가 신생아 네트워크를 통해 병원들 간의 신생아 치료성적과 합병증 발생의 차이를 서로 벤치마킹함으로써 전체적인 신생아 치료의 질 향상을 도모하고 있다. 국내에서도 고위험 신생아의 임상양상 및 개별 질환에 대한 단일기관 연구나 몇 개의 병원들이 공동으로 진행한 다기관 연구들이 보고되어 왔지만 인구학적으로 의미가 있는 결과들은 도출하지 못하였다. 따라서 고위험 신생아에 대한 국내 현황을 파악하고 이들에 대한 적절한 보건의료정책을 세우기 위해서는 비교적 큰 규모의 다기관 연구의 필요성이 제기되고 있으며, 또한 우리 실정에 맞는 한국형의 새로운 집중 치료술을 개발하여 신생아 의료의 질 향상을 이룩하기 위해서는 국내의 신생아 네트워크를 통한 등록체계 구축이 필요하게 되었다. 이에 따라 질병관리본부 후원, 대한신생아학회 주관으로 한국신생아네트워크(Korean Neonatal Network, KNN)를 구축하여, 이를 기반으로 한 전국 단위의 고위험 신생아인 극소저체중출생아 등록사업을 시작하게 되었다.

본 글에서는 고위험 신생아의 생존율을 향상시키고 주요 합병증 감소 및 신생아 집중치료술 개발의 근거로 활용될 국내 극소저체중출생아(VLBWI) 레지스트리 구축 과정과 연구 현황을 소개하고자 한다.

Ⅱ. 몸 말


국외 고위험 신생아 네트워크 현황
  국외 선진국에서는 이미 고위험 신생아에 대한 신생아네트워크가 결성되어 다기관 연구 또는 국가적 차원에서의 자료 관리와 분석, 나아가 이들 환자치료 발전에 기여하고 있다. 그 대표적인 예로 북미의 신생아 네트워크(Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, NICHD)는 미국 국립보건원 지원으로 이루어지고 있으며, 출생 주수 29주 미만 또는 출생체중 401-1,000g 미만의 미숙아들의 역학자료와 27주 미만 미숙아의 추적관찰 자료를 수집하고 장기적인 성장과 발달에 대한 종합적인 데이터베이스를 구축함으로써 예후에 관한 자료를 수집하고 있다. 캐나다의 Canadian Neonatal Network (CNN)은 27개의 3차 병원 신생아중환자실(NICU)의 자료를 바탕으로 33주 미만 미숙아 또는 극소저체중출생아의 자료를 취합해서 국가적 통계 자료로 활용하고 있다. 또한 Australian and New Zealand Neonatal Network (ANZNN)는 호주와 뉴질랜드의 3차 병원 신생아중환자실(NICU)에서 자료수집이 이루어지면서 매년 약 7,500명의 신생아가 등록되고 있으며, 32주 미만 미숙아 혹은 극소저체중출생아 또는 4시간 이상의 보조적 호흡요법, 주요 수술 및 치료적 저체온 요법을 시행한 신생아를 대상으로 자료를 수집하여 증거 기반 국가 표준치료 방침을 제공하고 있다[6].

일본에는 Neonatal Research Network of Japan (NRNJ)가 조직되어 극소저체중출생아의 인터넷 기반 등록 시스템으로 운영되고 있어 많은 데이터를 축적하고 있다. 이러한 노력은 개별적인 나라에 국한되지 않는다. 대표적으로 Vermont Oxford Network는 전 세계적으로 900여개의 신생아중환자실이 참여하는데 북미 외에도 유럽, 아시아, 중동, 남미, 아프리카에서도 참여하고 있으며 임상자료 수집을 통한 의료의 질 향상 등이 활발히 진행되고 있다[5][6]. 이와 같이 신생아 네트워크란 합의된 자료의 정의를 바탕으로 등록 시스템에 참여하는 각 병원 신생아중환자실의 자료를 수집, 분석 및 피드백 함으로써 참여기관의 치료 수준을 향상시키는 것이 그 핵심 기능이다[5]. 또한 신생아 네트워크는 전국 분포의 다기관에서 근무하는 신생아 전문의들로 구성되므로, 다양한 관점에서 협동적인 연구를 시행할 수 있어 근거중심 의학의 패러다임에 가장 적합하고, 필요한 다기관 임상연구의 주요 인프라 역할이 가능하다.

한국신생아네트워크(Korean Neonatal Network, KNN) 출범
  1993년 대한신생아학회 설립 이후 국내에서도 일찍이 고위험 신생아 네트워크의 필요성이 제기되어 왔다. 2011년 11월에 대한신생아학회 내에 근거창출 임상연구 국가사업단 TFT(Task Force Team)가 발족되었고, 그 후 2012년 7월에 신생아 네트워크 출범 준비를 위한 기획과제 준비모임이 진행되어, 그 해 9월 가칭 “신생아연구네트워크(Neonatal research network, NRN)" TFT가 발족되었다. NRN TFT에서는 2012년 12월부터 매주 1회의 다자간 텔레컨퍼런스(teleconference)로 온라인 회의를 진행하여 회원들의 의견 수렴을 거쳤으며, 2013년 1월 공모를 통해 ”한국신생아네트워크(Korean Neonatal Network, KNN)"로 공식 명칭을 정하고, 2013년 4월 15일에 대한신생아학회 주관, 질병관리본부 후원으로 공식 출범하였다. 이로써 국내 극소저체중출생아 레지스트리 사업을 행하는 전국단위의 웹기반 네트워크가 형성된 것이다.

국내 신생아중환자실에서 극소저체중출생아를 치료하는 병원은 국내 극소저체중출생아 레지스트리 등록 사업에 참여가 가능하다. 참여병원 선정기준은 연간 극소저체중출생아 진료 수, 지역분포, 신생아중환자실 수준, 자료 입력이 가능한 인력확보 및 보완여부, 참여의사 등으로 이들을 종합적으로 고려하여 결정하였다. 2011년 조사에 따르면 전국에 신생아중환자실을 운영 중이며 극소저체중출생아가 입원했다고 보고된 78개 병원 중 출생체중 1,500g 미만 극소 저체중출생아를 진료하는 병원은 75개이며, 연간 10명 이상 진료하는 병원은 50개 내외이다. 이들 50여개 병원에서 진료하는 극소 저체중출생아의 숫자는 우리나라 전체 극소 저체중출생아의 80-90% 가량을 차지한다. 이들 병원의 지역적 분포는 서울지역이 25개 병원, 경기 인천지역이 9개 병원, 충남·충북지역 4개 병원, 전남·전북지역 4개 병원, 부산·울산·경남지역 9개 병원, 강원지역 3개 병원, 제주지역 1개 병원 등이다.

국내 극소저체중출생아 레지스트리 구축 및 연구현황
국내 극소저체중아 레지스트리 구축에 앞서 전국적 연구네트워크 구성에 필수적인 요소라고 판단되는 위원회 또는 소위원회들을 구성하였고 연구진의 조직과 운영에 대한 전반적인 의사결정을 하는 운영위원회(steering committee)가 조직되었으며, 연구의 과학적 합리성과 효율성을 최고 수준으로 유지하기 위한 자문위원회(advisory committee)를 별도로 운영하였다. 그 외 극소저체중출생아 레지스트리 자료를 수집하고 수집된 자료를 표준화된 프로토콜에 의해 질 관리(quality of data)를 전담하는 데이터관리 소위원회, 레지스트리의 각 등록 항목을 검토하고 확정하며 주기적으로 수정 보완하는 역할을 하는 프로토콜 소위원회, 연구자를 대상으로 표준화된 교육 및 훈련을 담당하는 교육 소위원회, 연구성과물 관리를 위한 출판윤리 소위원회 등으로 구성하였다.

또한 국외 신생아네트워크의 증례기록지를 참조하여 극소저체중출생아의 등록 항목을 조사 비교 후 국내 실정에 맞게 증례기록지를 생성하고 이를 바탕으로 웹기반 임상연구관리시스템(iCReaT)에 자료입력을 위한 eCRF 구축을 완성하였다. 국내 극소저체중아 관리지표 생산을 위한 레지스트리 중점 등록대상은 연 출생아 중 현재 0.6%를 차지하고 있는 출생체중 1,500g 미만의 극소저체중출생아이다. 이는 고위험신생아 치료 지표로 이의 생존율과 유병율은 신생아중환자실의 고위험 신생아 치료수준과 향후 미숙아를 포함한 고위험 신생아들의 질병관리 및 예후와 연관된 자료로서 수집되고 있다. 등록 기준은 한국신생아네트워크(KNN)에 참여한 병원의 신생아중환자실에 입원한 출생체중 1,500g 미만인 신생아로 그 병원에서 태어나거나 혹은 생후 28일 이내에 타 병원에서 전원되어 입원한 경우이다(Table 1).

자료 수집은 환자 퇴원 시의 단기등록, 교정 18-20개월 그리고 만 3세 외래방문 시점인 장기추적등록으로 나눈다. 단기등록 항목은 해외 주요 신생아 네트워크들에서 공통으로 사용되고 있는 80여개 항목들을 기준으로 하여 국내 실정에 맞게 특화된 항목들을 추가한 총 140여개가 개발되었다. 장기추적 항목은 단기에 등록된 환자들의 교정 18-20개월과 만 3세 외래추적 시 환자의 신체검진, 신경발달, 질환 및 치료 여부, 사회적 환경 및 호흡기 상태에 관련된 30여개의 항목들이 개발되었다(Table 2). 이것을 기반으로 하여 사업 2차년도인 현재 신생아중환자실를 보유한 주요 대학병원 및 지방의 거점 병원 57개 기관에서 전향적 환자를 활발히 등록 중에 있다. 이러한 다기관을 통해 등록된 극소저체중출생아의 신경발달장애, 인지발달장애, 운동발달지체, 시각 및 청력장애 영역 등에서 자료를 수집함으로써 신생아 사망 및 생존한 고위험 미숙아들의 신경발달학적 예후 혹은 예후와 관련된 산모와 신생아의 위험인자를 알 수 있다. 이는 신생아집중 치료시기에 발생되는 결정적 위험요인을 줄이기 위한 기본 자료로 제공될 것이다(Table 3). 이러한 자료를 바탕으로 국내에서 출생하는 극소저체중출생아의 뇌성마비, 발달장애, 만성폐질환 등 주요 합병증의 대부분을 차지하는 신경학적 성장 및 발달을 향상시킬 수 있는 노력과 방안의 모색이 필요하다.

2014년 8월 현재까지 등록된 연구대상자 누적 수는 2,694명이며, 이 자료에 대한 상시 및 직접 방문 모니터링, 자료 확인(validation) 및 점검(audit) 등을 지속적인 관리를 통하여 등록된 자료의 질을 지속적으로 유지하고 있다.
그 외 부수적인 연구 사업으로 한국신생아네트워크(KNN) 홈페이지(http://knn.or.kr)를 제작하여 연구 현황 및 진행 상황을 회원에게 공개하고 있으며 이를 통해 자료입력을 독려하거나 등록사업을 홍보하고 있다. 특히, 2014년 9월에 발행될 연간보고서(annual report)를 통해 2013년 출생데이터 통계 및 고위험 신생아 보건지표를 공개할 예정이다.

국외에서는 신생아네트워크 구축까지 10여년이 걸린 반면, 국내에서는 2년이라는 짧은 기간 내에 이루어졌다. 사업 시작 첫 해인 2013년에는 극소저체중출생아의 등록을 위한 기반을 구축하고, 1,370명의 후향 자료가 등록되었고, 2014년부터는 매년 전국 극소저체중 출생아의 70-80% 이상에 해당되는 2,000명 이상의 신규등록이 예상된다. 이를 바탕으로 2015년부터는 교정 18-20개월 및 생후 3년의 장기추적 등록사업이 진행될 예정이다. 이로써 극소저체중출생아의 생존율과 미숙아 만성폐질환, 뇌실내출혈, 패혈증 등 주요 합병증 발생률에 대한 지표를 개발함으로써 신생아 집중치료의 질 향상 기반을 마련할 수 있을 것으로 기대된다.

Ⅲ. 맺는 말


  지난 20년간 저출산 고령화 사회로 진행된 미국이나 일본 등의 선진국에서는 미숙아의 출산이 30-50% 이상 증가하였으며, 국내에서도 신생아의 출산율은 매년 감소하는 추세이나 미숙아의 출산율은 최근 10년 동안 두 배 이상 증가하였다. 미숙아는 높은 사망률과 주요 합병증을 동반하여 큰 사회경제적인 부담이 될 수 있어 출생 후 미숙아에 대한 집중치료술을 시행하여 생존율을 높이고 합병증을 최소화하여 예후를 개선하는 것이 궁극적으로 가장 효과적이다. 그러나 현재 국내의 전반적인 미숙아 생존율은 선진국 대비 낮고 주요 합병증의 발생 또한 여전히 높은 상황이므로 국내 미숙아의 예후 향상을 위한 획기적인 조치가 필요한 상황이다[7].

저체중출생아는 비단 영유아 보건문제만에 국한된 것이 아니라 국가 전반적인 보건문제와도 직결되는 것이어서 많은 국가들은 각별한 관심을 가지고 신생아네트워크 사업을 진행하고 있다. 실제로 미국의 경우 지난 1987년 극소저체중출생아를 위한 네트워크 구축사업을 진행한 결과, 생존율을 82%에서 85%로 끌어올렸으며, 일본 또한 생존율을 89%까지 높이는데 성공한 바 있다. 국내에서는 지난 2000년대부터 신생아 집중치료를 시작해 일부 병원에서 극소저체중출생아의 생존율을 83%, 초극소저체중출생아(ELBWI)의 생존율을 60%로 유지하고 있지만 이는 미국, 일본 등 선진국에는 밑도는 수준이다. 이 사업의 궁극적인 목적은 극소저체중출생아의 생존율을 선진국 이상으로 끌어올리기 위함이다.

또한, 극소저체중출생아의 생존율은 신생아 집중치료 수준의 지표가 되는 것이므로 생존율의 향상은 그만큼 신생아 집중치료의 수준이 향상되었다는 것을 의미한다. 이 등록 사업을 통해 우리 실정에 가장 적합한 새로운 한국형 신생아집중치료법 개발의 길을 열어 개발된 치료법을 실제 환자치료에 적용함으로써 극소저체중출생아의 생존율 향상과 주요 합병증 감소를 가져올 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 한국신생아네트워크(KNN)는 신생아 치료의 질적 향상을 위한 인프라 구조로 활용될 것이며, 국가보건통계 자료와 예방관리대책 수립의 근거로 활용될 뿐만 아니라 고위험 신생아의 생존율 향상 및 합병증 감소를 통한 고위험 신생아의 삶의 질 향상, 사회경제적인 부담감소를 가져올 수 있을 것으로 기대된다.


Ⅳ. 참고문헌


1. Yun Sil Chang, M.D, So Yoon Ahn, M.D, Won Soon Park, M..D, et al. 2013. The establishment of the Korean Neonatal Network(KNN). Neonatal Med. 20(2):169-178.
2. Hahn WH, Chang JY, Bae CW. 2009. Birth Statistics and Mortality Rates for Neonatal Intensive Care Units in Korean during 2007: Collective Results from 57 Hospitals. J Korean Soc Neonatal. 16(1):36-47.
3. Hahn WH, Chang JY, Chang YS, et al. 2011. Recent trends in neonatal mortality in very low birth weight Korean infants: in comparison with Japan and the USA. J Korean Med Sci. 26(4):467-473.
4. Shim JW, Kim MJ, Kim EK, Park HK, et al. 2013. The impact of neonatal care resources on regional variation in neonatal mortality among very low birth weight infants in Korea. Paediatr Perinat Epidemiol. 27(2):216-225.
5. Thakkar M, O′Shea M. 2006. The role of neonatal networks. Semin Fetal Neonatal Med. 11(2):105-110.
6. 질병관리본부. 2012. 신생아 주요합병증 예방관리지표 생산을 위한 장기추적조사 프로토콜 개발.
7. 질병관리본부. 2013. 국내 극소저체중아 관리지표 생산을 위한 레지스트리 구축 및 운영.