Abstract


BACKGROUND: Diabesity (diabetes and obesity) is a growing public health problem with an escalating global epidemic of overweight and obesity. Their apparent inseparability has led to multiple confounding effects on phenotypic variance.
CURRENT STATUS: Majority of current GWAS have focused on individual genetic variation to a single trait or target phenotype. In fact, the results have been limited in terms of their ethnic difference and causal inference. However, some genes or loci might contain genetic pleiotropy that contributes to the overall disease susceptibility, despite the genetic heterogeneity between physiological and pathological entities.
PROSPECTIVE FUTURE: However, it remains unclear whether the established obesity susceptibility loci have BMI-independent or –mediated on T2D risk. This study is expected to broaden the understanding on the overall genetic architecture in metabolic and endocrine regulation.


I. 들어가는 말


  전 세계 성인인구 10명 중 두 명에 해당하는 비만은 사회적인 심각한 건강문제로서, 최근 “글로비서티(Globesity = global + obesity)”라는 신조어가 생기게 될 만큼 성별, 인종, 사회적 신분이나 교육수준과 크게 상관없이 지속적으로 증가추세에 있는 질환이다. 국내 비만 유병률에 대한 국민건강영양조사의 결과 보고서에 따르면 최근 3년간 남녀 각각 36% 및 26% 수준으로 유지되고 있으며, 이러한 비만은 단순한 개인의 신체적 문제뿐 아니라 당뇨, 고혈압, 관상동맥 등 주요 만성 복합질환의 위험요인이기 때문에 더욱 위험한 질환이라 볼 수 있다.

2002년 국제햅맵프로젝트(International HapMap Project) 및 2003년 인간게놈프로젝트(Human Genome Project)와 더불어 2008년에 시작된 1000 지놈프로젝트(The 1000 Genomes Project)에 이르기까지 구축된 대용량의 인간 참조 유전체정보를 이용하여 다양한 질환을 대상으로 유전체 연구가 이루어져 왔으며, 대규모의 데이터 확장을 위한 각 국가별 코호트 연구 프로젝트간의 컨소시엄이나 네트워크 구성을 통한 통합 메타연구가 활발히 진행 중이다. 이 글에서는 현재 질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터의 형질연구과에서 최근 수행한 공복혈당수치 관련 유전요인 발굴을 위한 전장유전체 연관분석 연구를 중심으로 기술하고자 한다[1].

II. 몸 말


비만은 여러 만성질환 중 특히 제2형 당뇨병(type 2 diabetes mellitus) 발병과 밀접한 연관성을 보이고 있으나 아직 명확한 원인 규명은 확립되어 있지 않은 실정이다. 즉 비만인 사람이 당뇨 위험에 노출되어 있는 것은 사실이지만 당뇨환자라고 해서 반드시 비만이거나 반대로 비만인 사람이 전부 당뇨환자는 아니라는 것을 보여준다. 또한 “Y-Y paradox[2]”처럼 같은 체질량지수(Body Mass Index, BMI)를 가진 사람이라 하더라도 복부비만도에 따라 질환 위험도 양상이 서로 다르게 나타나기도 한다(Figure 1). 마찬가지로, 당뇨병 진단의 주요 변수로 잘 알려진 공복혈당수치(Fasting Plasma Glucose, FPG)도 당뇨에 비의존적으로 심혈관 및 대사질환과 밀접하게 연관되어 있다.

최근 유전체 연구동향을 살펴보면 전장유전체연관분석(Genome-Wide Association Study, GWAS) 및 메타 분석(meta analysis)을 통해 당뇨 및 비만 관련 각 70여 개의 유전변이가 보고되었으나, 대부분이 유럽인을 대상으로 연구가 진행되었으며 특히 당뇨와의 독립성이나 다중 연관성이 규명된 연구사례는 아직 부족한 실정이다[3](Table 1). 현재까지 보고된 당뇨관련 유전변이(genetic loci)의 대부분은 당뇨에 걸릴 위험률이 증가하는 방향이지만 상대적으로 공복혈당수치도 높게 나타나는 경우는 적다(Table 2). 즉 당뇨 위험과 공복혈당수치 간에 유전영향 방향성(genetic effect direction)이 다른 양상을 보이기 때문에 중간표현형(intermediate phenotype)인 공복혈당수치가 최종표현형(end point phenotype)인 당뇨나 다른 대사질환 발병 위험단계로 가기 전의 정상인 혈중 혈당수준(overall glycemic status)의 기능 조절에 관여하는 유전요인을 발굴하는 것은 중요한 의미가 있다고 볼 수 있다. 본 연구에서는 아시아인 코호트 기반으로 구성된 컨소시엄(Asian Genetic Epidemiology Network, AGEN) 약 2만 6천명으로부터 전장 메타분석을 통해 혈당조절 신규 유전인자를 발굴하고 재현성 검증연구를 수행하였으며, 당뇨와의 생리학적 및 병리학적 차이(physiological and pathological heterogeneity)와 인종 특이적 차이를 보이는 결과를 보고하고자 한다[1].

발굴단계(discovery stage)에서는 13개의 전장유전체연관분석연구로부터 구성된 2만 4천여 명을 대상으로 메타분석 수행하여 총 14개의 후보 유전변이를 확보하였고, 그 중 11개는 유럽인종으로부터 이미 보고된 유전인자로 확인되었으며, 재현성 검증단계(replication stage)에서는 나머지 3개의 후보유전변이에 대하여 5개 연구과제로 구성된 2만 2천여 명을 대상으로 메타분석을 수행하여 최종적으로 전장유전체연관유의수준(genome-wide significant threshold, P < 5 x 10-8)을 만족하는 3개의 공복혈당수치 관련 신규 유전자(PDK1-RAPGEF4, KANK1, IGF1R)를 발굴하였다(Figure 2-4). 이중 KANK1은 유럽인종으로부터 엑솜칩(exome chip)을 통해 발굴된 인슐린 분비 연관성에 대해 이미 보고된 유전자로서[4], 본 연구에서 새롭게 발굴한 인트론(intron)지역에 위치한 변이와 기존 엑손(exon) 지역에 위치한 변이와는 위험인자 빈도(risk allele frequency) 및 연관불균형(linkage disequilibrium) 등 두 그룹 간 확연한 유전적 구조차이(genetic heterogeneity)를 확인하였다. 또한 공복혈당수치는 당뇨나 인슐린 저항성 등과 서로 연관성이 높은 것으로 알려져 있으나 본 연구에서 발굴한 유전변이에 대해 의존도 조건분석(conditional analysis)을 수행한 결과 공복혈당수치와 인슐린 저항성, 당뇨 위험 간 통계학적 유의수준을 만족하는 표현형간 차이(phenotypic heterogeneity)를 확인하였다. 즉 본 연구에서 발굴한 변이는 당뇨에 비의존적(type 2 diabetes-independent)으로 아시아인 및 공복혈당수치에 특이적인 연관성을 보였다. 기존 전장유전체연관연구를 통해 보고된 변이들은 실험에 사용된 유전변이칩(SNP chip)의 프로브(probe) 컨텐츠 특성상 대부분이 인트론(intron)이나 유전자 간(intergenic)에 위치한 변이들로서 기능적 해석에 대한 한계가 있었는데 최근 ENCODE(The Encyclopedia of DNA Elements) 데이터[5] 공개 이후 비번역 변이(non-coding variant)에 대한 기능적 역할에 대해 보고하였고[6, 7] 본 논문에서도 다른 염색체 위치에 존재하는 혈당조절 관련 주요 유전자들과 장거리 상호조절기작(3D-long range interaction)에 관여하고 있음을 밝혔다.

비만에 대한 후속 연구로서 성인비만과 달리 소아비만의 경우 단기적 문제일 뿐 아니라, 비만의 80-85%가 장기적으로 당뇨, 고혈압, 지질, 당 대사, 심혈관 질환 등으로 발전할 위험성에 그대로 노출되기 때문에 조기예측 및 예방을 위한 유전체 연구가 필요하다. 따라서 한국인 소아청소년기 고도비만환자 및 정상인을 대상으로 비만원인 유전변이를 발굴하고 성인 코호트 기반 데이터와의 비교분석을 통해 검증연구를 수행하고자 한다. 또한 비만 유전인자들 중에서도 단순 과체중, 허리둘레 등 단순 비만도에 관여하는 인자 외에 과식이나 고도비만을 유도하여 식이조절 이상에 관여하는 식탐유전자를 발굴하여 임상적으로 좀 더 정확한 유전적 예측 정보를 제시할 수 있으리라 본다[8]. 이렇게 밝혀진 후보유전자를 중심으로 유전체-후성유전체-대사체 등 멀티 오믹스 융합 연구를 통해 기존 염기서열 정보만으로는 부족했던 질환 발생기전 및 생물학적 기능 이해를 높이고자 한다[9].

III. 맺는 말


공복혈당 및 비만은 당뇨, 고혈압 등 다양한 복합 만성질환과 종합적으로 발병되는 밀접한 상관관계가 있으므로 인구집단 코호트기반의 대규모 유전체연구를 통한 다면발현성(pleiotropy) 및 다중질환연관성(multi-association)에 대한 정확한 질환예측(prediction) 및 원인규명(causal inference test)에 집중해야 할 것이다. 질환 특이적인 원인 유전변이 발굴과 더불어 비만을 유발하는 환경(obesogenic environment)을 고려하여 당뇨 및 비만의 주요 타겟 조직세포(islet, beta cell, pre-/adipocyte 등)로 부터의 후보마커를 발굴하고 이에 대한 혈액시료에서의 재현성 검증여부가 뒷받침된다면[10] 생물학적으로 의미 있는 결과 도출이 가능할 것으로 전망한다.

IV. 참고문헌


1. Hwang JY, Sim X, Wu Y, Liang J, Tabara Y, Hu C, Hara K, Tam CH, Cai Q, Zhao Q et al. 2015. Genome-wide association meta-analysis identifies novel variants associated with fasting plasma glucose in East Asians. Diabetes. [Epub]
2. Yajnik CS, Yudkin JS. 2004. The Y-Y paradox. Lancet. 363(9403):163.
3. Herrera BM, Keildson S, Lindgren CM. 2011. Genetics and epigenetics of obesity. Maturitas. 69(1):41-49.
4. Huyghe JR, Jackson AU, Fogarty MP, Buchkovich ML, Stancakova A, Stringham HM, Sim X, Yang L, Fuchsberger C, Cederberg H et al. 2013. Exome array analysis identifies new loci and low-frequency variants influencing insulin processing and secretion. Nat Genet. 45(2):197-201.
5. Yue F, Cheng Y, Breschi A, Vierstra J, Wu W, Ryba T, Sandstrom R, Ma Z, Davis C, Pope BD et al. 2014. A comparative encyclopedia of DNA elements in the mouse genome. Nature. 515(7527):355-364.
6. Smemo S, Tena JJ, Kim KH, Gamazon ER, Sakabe NJ, Gomez-Marin C, Aneas I, Credidio FL, Sobreira DR, Wasserman NF et al. 2014. Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3. Nature. 507(7492):371-375.
7. Sanyal A, Lajoie BR, Jain G, Dekker J. 2012. The long-range interaction landscape of gene promoters. Nature. 489(7414):109-113.
8. Hofker M, Wijmenga C. 2009. A supersized list of obesity genes. Nat Genet. 2009. 41(2):139-140.
9. Bell CG, Finer S, Lindgren CM, Wilson GA, Rakyan VK, Teschendorff AE, Akan P, Stupka E, Down TA, Prokopenko I et al. 2010. Integrated genetic and epigenetic analysis identifies haplotype-specific methylation in the FTO type 2 diabetes and obesity susceptibility locus. PLoS One. 5(11):e14040.
10. Dick KJ, Nelson CP, Tsaprouni L, Sandling JK, Aissi D, Wahl S, Meduri E, Morange PE, Gagnon F, Grallert H et al. 2014. DNA methylation and body-mass index: a genome-wide analysis. Lancet. 383(9933):1990-1998.