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인플루엔자 중증감염의 병리기전과 가설에 근거한 치료법
- 작성일2015-04-23
- 최종수정일2024-08-04
- 담당부서감염병감시과
- 연락처043-719-7166
인플루엔자 중증감염의 병리기전과 가설에 근거한 치료법
Pathogenesis and Hypothetical Treatment of Severe Influenza Viral Infection
Pathogenesis and Hypothetical Treatment of Severe Influenza Viral Infection
질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 인플루엔자바이러스과
이화중, 김기순
Abstract
Seasonal influenza viruses (A/H1N1, A/H3N2 and B) that currently infect the population generally cause mild symptoms such as transient and upper respiratory illness in healthy adults and children. However, some people with weakened immune systems (the elderly, infants, persons with chronic illnesses and immunocompromised hosts) may develop severe influenza, including pneumonia and may lead to hospitalization.
In contrast, avian influenza viruses (A/H5N1 and A/H7N9), when transmitted from poultry to humans, may cause severe symptoms with high mortality rates. Most patients afflicted with severe influenza viral infection, regardless of the type of virus that infected them, show symptoms of cough, fever and shortness of breath. These symptoms may progress rapidly to acute respiratory distress syndrome (ARDS) and consequent multiple organ failure. In particular, avian influenza (A/H5N1) infections are characterized by systemic viral dissemination (gastrointestinal infections and encephalitis could also occur) and high cytokine levels with multiple organ failure. Currently, the licensed anti-influenza drugs such as neuraminidase inhibitors e.g. Oseltamivir and Zanamivir, are quite effective treatments for mild and uncomplicated influenza.
However, appropriate regimen and treatment for severe seasonal or avian viral infections have not yet been defined. Although new drugs and new treatments for avian influenza and severe influenza have been continuously researched and developed, there are still high mortality rates among severe cases of influenza infection. This may be due to the fact the present drugs and therapies used to treat mild influenza are not capable of blocking the hyper-immune response resulting from the cell damage and death pathways induced by the influenza virus.
In this article, pathogenesis of severe influenza, the associated acute respiratory distress syndrome (ARDS), and hyper-immune responses are summarized based on previous clinical and scientific reports, with a focus on avian influenza viral infection. The inadequate clinical care of ARDS may result to Ischemia Reperfusion (IR) injury to pulmonary alveolar cells with poor aeration. The drug Cyclosporin A effectively inhibits this kind of damage (IR injury) and thus, may possibly be the key drug for improving the survival rate of severe influenza patients with ARDS. Also discussed here are the roles and treatments of various immuno-modulators (such as Celecoxib, Mesalazine and Eritoran) and antioxidants (vitamin C) in blocking cell damage by hyper-immune and radical oxygen species (ROS) caused by severe influenza infection. In addition, the treatment with protease inhibitors (such as elastase inhibitors) would also protect lysosome integrity from collapse after acquiring severe influenza viral infection. Collectively and hypothetically, the extensive combination therapy of the other drugs (anti-ARDS care/drug, immune-modulators, antioxidants and protease inhibitors) with anti-influenza drugs is hereby proposed. This combination therapy may significantly reduce the mortality rate due to severe influenza viral infection such as avian influenza.
Ⅰ. 들어가는 말
중증 인플루엔자는 인플루엔자바이러스의 감염 증상에 호흡부전이나 폐렴과 뇌증, 다발성 장기손상과 같은 중증 합병증이 동반되어 나타나는 경우로서 경증 인플루엔자는 외래 치료로 대부분 호전되는 반면, 중증인플루엔자는 합병증을 동반하며 높은 사망률을 나타내기 때문에 입원과 집중적 치료가 필요하다[1].
이러한 중증 인플루엔자는 계절인플루엔자의 경우 면역력이 떨어지는 영유아, 노령층, 만성질환자나 면역저하환자(암, 장기이식, 면역억제제 복용 등) 등에서 발생위험이 높은 것으로 알려져 있다. 한편 중증 인플루엔자는 계절인플루엔자보다 2009년 H1N1 인플루엔자나 조류인플루엔자에 의한 감염에서 높은 빈도로 나타난다. 중증 인플루엔자에서 빈번하게 나타나는 급성호흡곤란증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)은 계절인플루엔자 환자에서 1/1,000,000의 빈도로 나타나는 반면 2009년 H1N1 대유행인플루엔자의 경우 1/5,000로 나타나는 것으로 보고되고 있다[2]. 조류인플루엔자 A/H5N1의 경우 2003년에서 2015년까지 694건의 인체감염 사례가 있었으며 이중 402명이 사망하였다(사망률 57.9%). 2013년 초 중국에서 발생한 조류인플루엔자 A/H7N9의 경우에도 2013년 11월 5일까지 137명의 인체 감염사례가 확인되었고 이중 21명이 사망하였다(사망률 20.2%). 이러한 2009년 H1N1 대유행인플루엔자나 조류인플루엔자는 계절인플루엔자(10만 명에 약 1.5명 사망)에 비해 높은 사망률과 급성호흡곤란증후군, 다발성 장기 손상 등의 중증의 합병증을 나타내는 경우가 많은 것으로 나타났다[3, 4].
중증 인플루엔자는 경증의 계절인플루엔자의 치료에 일반적으로 사용하고 있는 항바이러스제의 투여만으로 효과적인 치료가 어렵다. 이에 중증 인플루엔자 치료에는 고용량의 장기간 항바이러스제 투여, 항생제 투여, 체외막산소공급(Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO), 항바이러스제와 스테로이드나 스타틴 등의 면역조절/억제제의 복합 투여, 정맥 내 면역글로블린(Intravenous Immunoglobulin, IVIG) 투여 등의 다양한 치료들이 시도되고 있으나 아직 이에 대한 구체적이고 표준화된 치료방법은 없는 상태이다[1, 4]. 이에 따라 중증 인플루엔자 환자에게 적용할 수 있는 효과적인 치료지침 개발에 대한 요구가 증대되고 있다. 이러한 배경에는 중증 인플루엔자가 병리학적으로 복합적이고, 병리기전이 명확하게 밝혀져 있지 않음에 기인한다. 따라서 높은 빈도로 중증인플루엔자를 유발하는 A/H5N1과 A/H7N9에 대해 현재까지 밝혀진 병리기전과 분자생물학적 기전을 소개하여 향후에 중증인플루엔자에 대한 치료제나 치료방법의 개발에 참고자료가 되고자 한다.
Ⅱ. 몸 말
중증 인플루엔자의 경우 폐렴과 급성호흡곤란증후군이 주된 사망의 원인으로 알려져 있다. 조류인플루엔자바이러스 A/H5N1 감염의 경우 많은 환자에서 폐렴을 동반하며 급성호흡곤란증후군과 다발성장기부전(Multi-organ failure)이 빠르게 진행된다. 이런 이유로 A/H5N1의 경우 치사율이 60%에 이른다. 2013년 중국에서 발생한 A/H7N9 인플루엔자바이러스의 경우에는 감염 초기에는 기침 등의 호흡기 증상이 심하지 않아 대부분의 감염환자에서 별다른 주의를 기울이지 않았다. 그러나 병증의 진행속도가 빨라 감염 10일 후에는 폐렴 증상이 나타났으며, 폐액의 삼출량이 증가하고 혈액과 폐에서의 산소분압이 떨어졌다. 이러한 상황에서 환자에 효과적인 치료가 이뤄지지 않으면 급성호흡곤란증후군이 일어나고 수일 이내에 사망에 이를 수 있다. 이에 A/H5N1과 A/H7N9등의 조류인플루엔자바이러스 감염에 의한 중증 인플루엔자의 경우 패혈증(sepsis)에 의한 급성호흡곤란증후군 치료 가이드라인을 참고로 하여 치료하고 있다[1, 4].
급성호흡곤란증후군에 있어 폐에 환기(폐호흡에 의해 산소와 이산화탄소가 교환되는 현상)가 불충분하거나 폐혈관에 혈액의 관류가 부족한 경우 허혈후 재관류 손상(Ischemia re-perfusion, IR injury)이 다음과 같은 기전으로 발생할 수 있다.
조류인플루엔자 바이러스에 감염된 환자의 폐에서 염증이 일어나고, 이 염증에 의해 손상된 폐 영역의 폐포 모세혈관에서는 저산소성 폐혈관 수축(Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction, HPV)이 일어난다(Figure 1). 이러한 저산소성 폐혈관 수축(HPV)은 환기가 원활하게 일어나지 않는 손상된 폐의 영역에서 폐포의 모세혈관이 수축되며, 동시에 환기가 원활하게 일어나는 폐 영역의 폐포 모세 혈관으로 혈류가 형성되어 폐에서 환기 시 혈액으로의 가스 교환(산소의 흡수와 이산화탄소의 배출)이 폐에서 전체적으로 최적화되는 생리 기전이다. 그러나 저산소성 폐혈관 수축(HPV)은 때때로 폐포에서의 환기와 혈관 혈액의 관류 사이에 불균형을 초래하여 환자의 생명에 위협을 초래하는 저산소증을 유발하기도 한다. 이러한 급성호흡곤란증후군의 치료에는 기계적 환기(mechanical ventilation), 고용량 산소 요법(high flow oxygen therapy), 코르티코스테로이드 투여, 일산화질소(NO)의 환기 등이 사용되어 왔다. 그러나 이러한 치료방법들에 의해 산소의 공급이 원활하지 못한 폐포나 혈액의 관류가 부족한 폐포 모세혈관에 산소가 다시 공급될 경우 허혈후 재관류에 의한 손상(IR Injury)이 발생할 수 있다(Figure 1). 따라서 급성호흡곤란증후군의 치료 후[인플루엔자에 의한 폐렴에 의해 HPV나 저산소증(hypoxia)이 일어나는 단계에서가 아니라 저산소증 및 허혈후 재관류(ischemia reperfusion) 이후에 폐포의 혈관과 폐포에 산소 농도가 회복되는 단계에서]에 환자 폐의 폐포에서 세포괴사가 더 심각하게 발생할 수 있다(Figure 1).
한편, A/H5N1과 A/H7N9 및 다른 아형의 조류인플루엔자바이러스 감염에 의한 중증 인플루엔자는 사스(SARS)에 의한 중증 감염과 유사한 증상을 나타낸다. 사스의 경우 2003년 WHO 자료에 의하면 감염환자에 있어 치사율은 약 15%이다. 그러나 면역력이 저하된 젊은 연령대에서 고 연령대보다 높은 치사율을 나타냈다[5]. A/H5N1의 감염환자의 경우 평균 치사율은 약 60%이지만 10-19세의 연령에서는 73%의 치사율을 나타냈으며, 50세 이상에서는 18%로 어린 연령대에 비해 낮은 치사율을 나타냈다. 또한, 2009년 발생한 H1N1형 대유행인플루엔자의 경우도 노령층(65세 이상)보다 어린 연령대(18-50세)에서 중증 감염 및 높은 사망률을 나타냈다[2]. 이러한 상황에 비추어 조류 및 신종 인플루엔자 바이러스의 감염에 의한 중증의 병증을 나타내는 환자들은 바이러스 증식의 억제뿐 아니라 환자의 신체 내에 과도하게 발생하는 면역반응을 조절하는 것이 생존율을 높이는 열쇠로 생각되고 있다[4].
또한, 조류인플루엔자 바이러스의 감염에서 빈번하게 발생하는 다발성 장기부전과 같은 복합증상은 과면역반응에 의한 것으로 추정되며 기관(organ) 손상에 치명적인 역할을 하고, 조류인플루엔자바이러스의 감염에서 나타나는 높은 병원성과 치사율에 기여하는 것으로 생각된다. A/H5N1과 같은 조류인플루엔자바이러스의 감염은 감염자의 면역체계에 IP-10, IFN-β, IL-6와 같은 과량의 염증성 싸이토카인을 유발(싸이토카인 스톰, cytokine storm)하며, 이러한 과면역반응에 의한 세포 손상 혹은 사멸을 유발할 수 있다. 이러한 현상은 면역계가 건강한 젊은 사람들이 조류인플루엔자바이러스의 감염에 의해 보다 중증의 증상이 나타나는 현상을 일부 설명하고 있다. 이는 건강한 면역체계를 갖을수록 조류인플루엔자바이러스에 감염될 경우 더 심각한 면역반응을 나타낼 수 있으며 중증의 증상과 함께 높은 치사율을 나타내는 원인이라고 할 수 있다[1].
현재 면역억제제로 사용되고 있는 싸이클로스포린 A는 칼시뉴린(calcineurin)의 활성을 억제한다. 칼시뉴린은 T세포의 활성화를 위한 결정적 역할을 하는 단백질로 NFAT(T세포 특이적 전사인자, tranion factor)의 활성화에 중요한 역할을 한다. 결국, 싸이클로스포린 A는 T세포의 활성화를 억제하고, 염증 반응시 T세포에 의해 생성되는 IL-2, 인터페론(interferon, IFN)과 같은 다양한 싸이토카인의 생성을 억제하게 된다. 이러한 싸이클로스포린 A는 유사한 기능을 같는 FK506에 의해 대체될 수 없다. 싸이클로스포린 A는 FK506이 갖는 칼시누린활성의 저해에 의한 면역억제 기능 뿐 아니라 앞에서 언급한 급성호흡곤란증후군의 발생 시 허혈후 재관류 손상 억제를 위해 사용되는 마이토콘드리아막의 항상성 유지를 방어하는 기능을 함께 가지고 있기 때문이다. 그러나 싸이클로스포린 A는 신장독성, 혈관손상 등의 다양한 부작용이 있을 수 있다. 이러한 부작용을 최소화한 Debio-025, GW5.34,35와 같은 약물들이 개발되고 있다[1, 3, 6].
최근에는 면역억제제와 항바이러스제를 복합 투여하여 마우스에서 A/H5N1 바이러스의 중증도와 치사율을 개선한 연구들이 있다. 이 때 면역억제제로는 셀렉시브(Celecoxib, cyclooxygenase-2 저해제)와 메살라진(Mesalazine, 5-amino salicylic acid)이 사용되었다.
이 두 약물은 투여 환자에 강력한 면역저하나 조류인플루엔자에 대한 면역반응에 영향을 크게 주지는 않으며 과면역반응을 조절하는 면역조절제이다. 인플루엔자바이러스 A/H5N1과 A/H1N1에 의해 유발되는 8가지의 싸이토카인 중 6개의 싸이토카인[IL-6, IFNa, macrophage inflammatory protein-1b (MIP-1b), IFNg-induced protein 10 (IP-10), regulated on activation normal T cell expressed and secreted (RANTES), monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1)]이 셀렉시브와 메살라진에 의해 저해된다. 이러한 결과는 셀렉시브와 메살라진이 조류인플루엔자와 같은 중증인플루엔자에서 발생하는 싸이토카인 스톰을 억제할 수 있는 좋은 약물로 사용될 수 있음을 시사한다[1, 4].
이전의 연구에서 화학물질이나 미생물의 감염에 의한 급성 폐 손상(acute lung injury)에 의해 생체에서 2차적으로 발생한 산화 인지질(oxidized phospholipid)이 TLR4(Toll-like receptor 4)를 통한 염증반응을 유발할 수 있음이 확인되었다[7]. 최근 연구에서는 패혈증 치료에 사용하기 위해 개발된 TLR4의 작용 저해제인 에리토란(Eritoran)이 실험동물에서 인플루엔자바이러스의 감염에 의해 사망하는 것을 방어하는 것을 확인하였다[4, 8]. 이러한 에리토란은 앞에서 언급된 싸이클로스포린에이, 셀렉시브, 메살라진과 더불어 면역조절제로써 인플루엔자바이러스 감염과 관련된 과면역반응을 조절할 수 있는 치료제로 개발될 수 있을 것으로 생각된다.
한편, 조류인플루엔자바이러스의 감염에 의한 염증반응에 있어 활성산소종(Reactive Oxygen Species, ROS) 또한 다양한 역할을 한다. 조류인플루엔자바이러스의 호흡기 감염에 의해 폐의 허파꽈리에 면역세포인 호중구(neutrophil)가 침착되게 되고 활성화된 호중구는 활성산소류(oxygen free radical)와 다양한 단백질 분해효소, 과산화효소(peroxidase) 등을 분비하게 되고, 이러한 물질들은 폐포막과 같은 폐의 미세구조막에 손상을 주어 폐부종이나 급성호흡곤란증후군을 유발하는 데 기여하는 것으로 알려져 있다. 이 때 활성화된 호중구는 비활성화 상태의 호중구에 비해 10배 이상의 활성산소종을 생산한다. 이러한 활성산소종에 의해 손상된 세포에서 유출되는 라이소좀 유래의 단백질 분해효소들이 감염자의 혈장에서 강력한 케모어트랙턴트(chemoattractant)로 작용하여 더 많은 면역세포와 호중구가 침윤되게 되고 이러한 악순환에 의해 폐 손상이 점점 심해지게 된다[4].
체내에 축적된 활성산소종을 제거하기 위해 사용할 수 있는 대표적인 항산화제는 아스코르빈산(비타민C)으로 독성이 적고 체내에 흡수가 잘되며 안정적인 특성을 가지고 있어, 체내나 세포내의 활성산소종(ROS)을 제거하는 스캐빈저(scavanger)로 다양한 환자의 치료에 사용되고 있다. 바이러스에 의한 감염증이 정립되기 이전인 19세기에는 간염, 뇌염, 인플루엔자, 사스 등과 같은 바이러스 감염성 질환에 비타민C가 널리 사용되었다.
고용량의 비타민C 복용이 조류인플루엔자 중증 감염자의 치료에 도움이 된다는 직접적인 증거는 많지 않다. 그러나 인간을 제외한 약 4000종의 포유동물은 비타민C의 생체내 자체 합성이 가능하다. 이러한 동물에서의 비타민C 합성량은 평균 50mg/kg(체중) 이상이며, 사람 체중인 70kg으로 환산하면 1일 5g에 해당하는 비타민C가 생체에서 합성된다. 이러한 양은 다양한 감염성 질병에 저항성을 갖고 포유동물의 건강을 유지하는 데 필수적인 양으로 생각된다. 실제 다양한 연구결과에서 바이러스 증식의 억제와 감염증상의 호전을 위해서는 혈중농도 5mM 이상(이는 대략 5L의 사람 혈액에 4.4g의 비타민이 용해되어 있는 양임)의 비타민 씨가 필요하다고 말하고 있다. 그러나 일반적으로 비타민C의 1일 권장복용량은 100-300mg이다. 이를 인플루엔자환자에 적용하기에는 낮은 수준의 양이다. 비타민C의 1일 1000mg 경구 복용은 설사, 구토, 위경련 등의 부작용이 나타날 수 있다. 따라서 현재 인플루엔자의 치료에 사용되고 있지는 않지만 일부 연구에서는 중증인플루엔자의 치료를 위해 고용량 비타민C를 주사(injection)를 통한 투여방법이 고려되고 있다[4].
한편, 고용량(하루 2-3g 이상) 비타민C의 장기간 투여 중 갑작스럽게 투여를 중단할 경우 괴혈병을 유발할 수 있다고 알려져 있으므로, 고용량의 비타민C 투약 후에는 서서히 투여량을 줄여나가는 방법이 필요하다. 한편, 조류인플루엔자의 감염 증상이 몇일 동안 수반된 대부분의 환자에서, 이미 감염에 의한 폐질환이 어느 정도 진행되고 있는 경우가 많다. 이런 경우 환자의 폐포 세포들이 손상되고, 급성호흡곤란증후군으로 진행될 확률이 매우 높다. 따라서 조류인플루엔자의 감염이 의심되는 경우 진단결과가 나오기 전에 비타민C의 사전투여가 환자의 생존을 높일 수 있는 하나의 방법으로 일부 연구에서 고려되고 있다[4].
조류인플루엔자바이러스에 감염된 후 폐렴 증상이 나타나면, 활성산소 등에 의해 폐포막이 손상되어 폐포 세포막의 투과성이 지속적으로 증가하게 된다. 이때, 마이토콘드리아는 세포 내에 칼슘의 농도나 활성산소류에 의해 손상되는 세포사멸에 중요한 역할을 한다. 호흡기 감염에 의한 호흡부전 환자의 폐에서 허혈후 재관류에 의한 손상(IR injury)은 폐 조직의 세포내 마이토콘드리아의 투과성 변형(mPT, mitochondrial permeability transition)을 유발하여 마이토콘드리아를 부풀리고 마이토콘드리아 외막에 손상을 초래하여 싸이토크롬씨와 같은 세포사멸 인자를 마이토콘드리아에서 세포질 내로 유출하게 한다(Figure 2). 이러한 마이토콘드리아 투과성의 변형(mPT)은 마이토콘드리아 막에 존재하는 복합 막단백질(mPT pore)에 의해 이루어진다[9]. 이 막단백질은 아데닌 뉴클레오타이드 전달 단백질(adenine nucleotide translocator), 전압의존 이온채널(voltage-dependent anion channel), 싸이클로필린디(cyclophilin D)로 구성되어 있다[9]. 싸이클로스포린에이는 싸이클로필린을 저해하며 결과적으로 mPT pore 복합 단백질의 의한 마이토콘드리아 투과성 변형을 억제하게 되어, 결과적으로 허혈후 재관류 손상에 의한 세포사멸을 막게 된다(Figure 2). 이러한 기전은 싸이클로스포린에이(Cyclosporin A)가 급성호흡곤란증후군의 치료과정에서 발생할 수 있는 허혈후 재관류에의한 폐손상과 중증인플루엔자 환자에서 빈번하게 발생하는 급성호흡곤란증후군을 효과적으로 치료하여 환자의 생존을 높일 수 있는 중요한 약으로 사용될 수 있음을 나타낸다[4, 9]. 또한 싸이클로스포린에이는 인플루엔자A 바이러스의 M1 단백질에 작용하여 인플루엔자 바이러스 메신저 알앤에이(RNA)가 핵 밖으로 이동하는 것을 저해하여 인플루엔자바이러스의 세포 내에서의 복제와 증식을 억제하는 기능이 있는 것이 밝혀졌다[4, 9].
A/H1N1형 인플루엔자바이러스의 감염은 세포의 과산화수소 분해효소(catalase)의 활성을 저해하고 이는 활성산소종(주로 과산화수소, hydrogen peroxide)의 세포내 축적을 유도한다. 반면 A/H5N1의 감염은 세포 밖으로 칼슘을 유출하여 세포내에 칼슘의 결핍을 초래하고 세포사멸에 이르게 한다. 세포내에 활성산소종의 축적이나 칼슘의 세포외 유출과 마이토콘드리아의 손상은 모두 저산소증 환자의 폐세포에서 관찰된다[4]. 따라서 이러한 폐조직 세포에서의 활성산소종의 축적과 칼슘의 유출은 허혈후 재관류에 의한 손상과 급성호흡곤란증후군에 의한 손상의 주된 요인이라 생각된다.
호중구의 라이소좀은 다양한 단백질분해효소(neutral protease, acid protease)가 포함되어 있다. 폐에 침윤된 호중구가 활성화되거나 파괴되어 호중구의 라이소좀의 다양한 물질이 유출되어 주변 세포의 단백질을 파괴하게 되고, 결국 폐의 폐포와 폐포 모세혈관 막이 손상되어 느슨해지게 되고 폐렴 증상 및 폐의 기능이 저해되게 된다. 따라서 패혈증에 사용되는 시벨레스타트(Sivelestat)와 같은 호중구의 엘라스테이즈 저해제(elastase inhibitor)가 조류인플루엔자 감염의 치료제로 고려되어 왔다. 그러나 시벨레스타트는 치료에 사용하기에 고가이다. 이에 보다 광범위한 단백질분해효소 저해제로서 호중구의 엘라스테이즈와 라이소좀의 용해를 억제하는 약물인 우리나스타틴(Urinastatin)의 사용을 대안으로 고려할 수 있다[1].
이 밖에도 조류인플루엔자바이러스 A/H5N1가 감염된 세포 내에서 발현된 인플루엔자바이러스 단백질인 뉴라미니데이즈(neuraminidase, NA)는 세포내의 라이소좀막의 당단백질(glycoprotein)의 당을 분해하여 라이소좀의 항상성에 훼손을 가할 수 있다. 이에 세포내 라이소좀이 파괴되고 라이소좀이 가지는 다양한 단백질 분해효소가 분비되면 세포의 기능이 손상되게 되고 세포사멸에 이를 수 있다. 이 경우에 단백질 분해효소인 우리나스타틴(Ulinastatin)의 처방에 의한 치료는 이러한 손상에 의한 세포내 구조의 붕괴를 저해할 수 있으며 급성호흡곤란증후군의 예방과 치료에 사용할 만한 가치가 있다[4, 10].
Ⅲ. 맺는말
인플루엔자바이러스의 경우 항원 단백질의 유전자 변이가 지속적으로 발생하고, 바이러스간의 유전자 재조합에 새로운 항원형의 2009년 H1N1 인플루엔자가 출현하고 있다. 이러한 상황에서 변종 바이러스나 2009년 H1N1 인플루엔자가 발생할 때마다 새로운 백신 개발에 의한 대응은 최소 6개월 이상의 시간이 소요되는 등 신속한 대응에 한계가 있다. 또한 통상 사용하고 있는 인플루엔자 뉴라미니데이즈 및 M2(H+ ion channel) 저해제 계열의 항바이러스제에 대한 내성 변이도 지속적으로 발생하고 있다. 결과적으로 조류 및 신변종 인플루엔자바이러스의 감염에 대응하기 위해서는 바이러스의 특성에 따라 감염 시 나타나는 증상을 파악하여 치료하는 데 초점을 두는 것이 필요하다. 특히, 조류인플루엔자바이러스 감염의 경우 많은 환자에게서 급성호흡곤란증후군과 과도한 면역반응에 의한 조직 손상 및 다발성 장기부전이 수반되는 중증 인플루엔자로 인한 높은 병원성과 치사율을 나타낸다. 이러한 중증 인플루엔자의 경우 항바이러스제의 투약과 함께 과도한 면역반응에 의해 발생하는 염증성반응과 활성산소종에 의한 세포사멸의 제어 및 급성호흡곤란증후군에 대한 치료가 적절하게 병행된다면 높은 치사율과 질환의 중증 정도는 상당 부분 낮출 수 있을 것으로 생각한다.
이 글에서 조류인플루엔자바이러스 감염에 의한 중증 인플루엔자의 치료를 위해 (i) 항산화제(고용량 비타민C), (ii) 마이토콘드리아, (iii) 단백질분해효소 저해제(Ulinastatin), (iv) 항바이러스제(오셀타미비어/릴렌자), (v) 급성호흡곤란증후군 치료(ARDS care)와 같은 5가지 카데고리의 약물과 가상의 치료방법을 소개하였다. 이러한 기능을 갖는 약제들은 중증인플루엔자에서 나타나는 서로 다른 세포사멸의 경로를 차단하는 약제들로, 서로 다른 작용을 하는 약제들을 사용하는 복합 치료는 HIV의 감염에 의한 후천성면역결핍증의 치료 시 사용되는 항HIV 치료제 칵테일 처방과 유사하게 조류인플루엔자 혹은 중증인플루엔자 칵테일 처방(Severe Influenza Cocktail Therapy, SICT/Aian Influenza Cocktail Therapy, AICT)으로 명명된다[4].
그러나, 다양한 약제를 사용한 칵테일 요법은 바이러스의 증식이나 과면역반응 유발에 예상하지 못한 결과를 초래할 가능성이 있고, 더욱이 현재까지 이러한 복합 처방에 따른 부작용에 대한 연구가 아직 많이 되어 있지 않다. 칵테일 처방은 중증 인플루엔자 환자에게 4주 이상 긴 기간의 치료에 적용하는 것은 부적합할 것으로 생각된다. 더욱이, 이러한 복합 칵테일 요법에서 각각의 약물에 대한 사용 농도(dose)도 정해져야 한다. 예를 들어 싸이클로스포린 A의 경우에는 다른 약물과 함께 사용할 경우 혈액중의 농도가 달라지며 각각의 환자마다 혈중 농도가 달라지는 것은 일반적으로 알려진 사실이다.
결과적으로, 조류인플루엔자바이러스의 감염과 같은 중증인플루엔자의 치료를 위한 칵테일 요법(AICT)이 실제 환자에 적용하기 위해 임상 시험에 들어가기 전에 다양하고 심도 있는 생물학적/의학적 연구가 이루어져야 하며, 이러한 칵테일 요법은 조류인플루엔자 이외의 사스(SARS)나 머스(MERS)와 같은 다른 중증 호흡기바이러스 감염에 의한 과면역반응과 연관된 환자들에게도 효과적으로 적용될 수 있을 것으로 생각한다.
Ⅳ. 참고문헌
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