Abstract


Background: Malaria kills approximately 627,000 people a year worldwide and causes illness in hundreds of millions more, most of them children living in sub-Saharan Africa. In 2014, 97 countries and territories had ongoing malaria transmission. An estimated 3.3 billion people are at risk for malaria, of whom 1.2 billion people are at high risk.
Current Status: To date, no vaccine against malaria has been licensed. Candidate vaccines must be evaluated in randomized, placebo-controlled, multicenter Phase 3 efficacy trials. RTS,S/AS01 is the most clinically advanced malaria vaccine. Recently, the latest results from the pivotal Phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine have been reported in The Lancet. Creation of this vaccine was made possible through the collaboration among GlaxoSmithKline Vaccine (GSK), the PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI), and 13 clinical sites in eight sub-Saharan African countries. The new results show that, with a booster of the vaccine, the overall efficacy against severe malaria in 5-17 month-old children was 32.2% (95% Cl 13.7-46.9), and efficacy was detected against both malaria hospital admission (34.6%, 22.5-44.9) and all-cause hospital admission (16.5%, 7.2-24.9).
Prospective future: In June 2014, GSK submitted a regulatory application to the European Medicines Agency (EMA) under Article 58. Pending adoption of a positive opinion by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), the WHO has indicated that a policy recommendation for the RTS,S malaria vaccine candidate is possible by the end of 2015. This recommendation paves the way for decisions by African nations regarding large-scale implementation of the vaccine through their national immunization programs.



I. 들어가는 말


말라리아 발생 현황
  말라리아는 말라리아 원충에 의해 발병하는 모기를 매개체로 하는 질환으로 세계보건기구(WHO)에 따르면 연간 30억 이상의 인구가 말라리아의 위험에 있고, 2억 700만 건의 추정 사례와 함께 627,000명이 말라리아로 사망한다[1]. 임상사례(80%)와 사망(90%)의 대다수는 사하라 사막 이남의 아프리카에서 발생하며 5세 이하의 소아와 초산부가 가장 많은 영향을 받고 있고, 아시아, 라틴 아메리카, 중동, 유럽 일부도 정도는 낮지만 영향을 받는다[1]. WHO의 말라리아 보고사례에 따르면 2000년 말라리아 전파가 진행 중인 총 106개국 중 64개국이 말라리아 발생률을 억제하려는 유엔의 새천년개발목표(Millennium Development Goal, MDG)를 충족하고 있으며, 그 중 55개국은 2015년경 말라리아 사례 발생률을 75% 감소시키려는 롤백말라리아(Roll Back Malaria, RBM) 및 세계보건총회의 목표를 충족시키는 궤도에 올라 있다(Figure 1, 2).

말라리아 퇴치단계에 근접한 국가의 수는 점점 증가하고 있다. 2013년 2개의 국가(아제르바이잔, 스리랑카)가 처음으로 0건의 사례를 보고하였고, 11개의 국가(아르헨티나, 아르메니아, 이집트, 이라크, 조지아, 키르기스스탄, 모로코, 오만, 파라과이, 투르크메니스탄, 우즈베키스탄)가 사례 0건을 유지하는 데 성공하였다. 또 다른 4개 국가(알제리, 카보베르데, 코스타리카, 엘살바도르)는 2013년에 10건 미만의 사례를 보고하였다. 현재 19개국이 퇴치 전 또는 퇴치 단계(대한민국)에 있고 7개 국가는 말라리아 재유입 방지 단계에 있다(Table 1). 아르헨티나와 키르기스스탄은 WHO에 자신들의 말라리아 퇴치 달성을 증명하는 절차를 요구하였다.

말라리아의 예방, 진단, 치료 현황 및 한계점
  말라리아는 5종의 Plasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. ovale spp., P. malariae, P. knowlesi)이 사람을 감염시켜 발병된다. 또한 감염된 학질모기(Anopheline) 암컷이 무는 과정을 통해서만 전파된다. 전파의 강도는 기생충(parasite), 매개체(vector), 사람 숙주 및 환경과 관련된 요인에 따른다.

말라리아의 조기 진단과 치료는 질병 발생 및 사망률을 감소시킬 뿐만 아니라 또한 말라리아의 전파 차단에 기여한다. 특히 열대열말라리아(P. falciparum)에 대하여 이용할 수 있는 최적의 치료는 artemisinin기반 병용요법(Artemisinin-based combination therapy, ACT)이다. 최근 메콩강 유역권의 4개국 즉, 캄보디아, 미얀마, 태국, 베트남에서 기생충의 artemisinin 저항성이 확인되었다. Artemisinin 저항성이 발전하여 기타 넓은 지역으로 확산되는 경우, 적어도 5년 동안은 대안적인 항말라리아 약물의 복용이 불가능하므로 공중 보건상의 문제를 일으킬 수도 있다. 한편 매개체 관리는 지역사회 수준에서 말라리아 기생충의 전파를 최고수준에서 영에 가까운 수준으로 감소시키는 데 주축이 된다. 개인의 경우 모기가 무는 것을 개별적으로 보호하는 것이 말라리아 예방의 1차 방어선이다. 두 가지 형태의 매개체 관리인 살충제 처리 모기망(Insecticide-Treated Mospuito Net, ITN)과 잔류성 살충제의 실내 분사가 광범위한 환경에서 효과적이다. 매개체 관리는 pyrethroid의 이용에 크게 의존하며 pyrethroid는 현재 살충제 처리 모기망(ITN) 또는 반영구적인 살충제망(LLIN)에 유일하게 권장되는 살충제다. 최근 모기의 pyrethroid 저항성이 여러 나라에서 나타났다. 일부 지역에서 공중 보건에 이용되는 살충제 전체에 대한 저항성이 탐지되었다. 다행스럽게도 이러한 저항성 때문에 효능이 감소하는 것은 드물며 따라서 거의 모든 환경에서 반영구적 살충제망(Long-Lasting Insecticidal Net, LLIN)과 실내잔류분사(Indoor Residual Spraying, IRS)는 매우 효과적인 수단이다. 그러나 살충제 처리 모기망(ITN)의 사용은 모기가 무는 행태의 변화를 초래할 수 있다.

최근 WHO에 따르면 2000년에서 2012년 사이 말라리아 사망률은 전 세계적으로 약 45% 감소했으며, 아프리카 지역에서는 49% 감소했다. 동일 기간 동안 말라리아 발생률은 세계적으로 29% 감소하고 아프리카 지역에서는 31% 감소했다. 예방, 진단, 치료 조치의 확대와 연관되어 이러한 고무적인 성과에도 불구하고 임상 질병 및 전파를 예방하는 백신 등 새로운 중재가 시급하다[2]. 이에 최근 말라리아 백신 연구 및 개발 현황에 대해 살펴보았다.

II. 몸말


1. 열대열 말라리아 백신 개발 현황 및 연구
  말라리아 백신의 개발은 말라리아 연구 커뮤니티에서 지난 50여 년간 중점적으로 추진해 온 일이지만 아직까지 말라리아 통제 및 퇴치전략에서 찾아볼 수 없는 상황이다. 많은 유력한 말라리아 백신 후보와 몇몇 성공적인 백신 시험에도 불구하고 단기적 효능, 자금 부족 및 핵심 기술의 부재로 인해 새로운 말라리아 백신 후보에 대한 추가적인 시험과 임상시험의 규모 확대에 어려움을 겪어왔다. "whole parasite"을 이용한 첫 번째 성공적인 말라리아 백신 시험은 1950년대에 인간을 대상으로 하여 실시된 바 있다. 방사선 조사된 포자소체(irradiated sporozoite)를 이용한 백신은 감염 방어능 연구결과 효과가를 보였다. 하지만 이 백신의 대규모 생산의 문제로 인해 더 진행할 수 없었다. 1980년대 분자 기술이 도래하면서 점차 "subunit" 이라 불리는 백신방법으로 전환되었으며 여기에는 포자소체(sporozoite) 유래의 단백질(CSP)과 같은 면역원성이 높은 기생충 항원 백신의 타켓이 되었다.

최근 10년간 PATH 말라리아 백신기구(Malaria Vaccine Initiative, MVI)가 설립되면서 말라리아 백신 개발 속도를 높이기 위한 시도가 있었는데 이 기구는 유력한 말라리아 백신 후보의 평가 및 확인 속도를 크게 개선시켜주었다. 전 세계적인 백신 개발을 집중시키려는 노력의 일환으로 세계보건기구(WHO)에서는 2006년에 최초의 말라리아 백신 기술 로드맵을 발표하였고 2013년 업데이트 되었다.

RTS,S 백신
  RTS,S는 열대열말라리아의 원충을 막기 위해 개발된 세계최초의 백신이다. 이 원충은 아프리카 사하라 사막 이남 지역에서 가장 많이 나타난다. 말라리아로 인한 사망의 약 90%가 이 지역에서 발생하며, 이 중 77%가 5세 미만의 어린이들이다. 말라리아 예방백신 후보물질인 RTS,S는 영⦁유아에게 초기접종 후 최소 3년까지 말라리아 예방효과가 입증된 대규모 3상 임상시험의 최종 결과를 올해 4월에 세계적인 의학저널인 란셋(The Lancet)지에 발표하였다. 이번 연구결과에 따르면, 생후 5-17개월에 RTS,S를 초기 3회 접종하고 18개월 후에 추가 접종을 한 유아의 경우, 평균 48개월의 추적관찰 종료시점에 말라리아 발생률이 36% 감소한 것으로 나타났다. 또한 생후 6-12주에 최초 접종을 한 영아에서는 평균 38개월의 추적 관찰기간이 지난 시점에서 발생 사례가 26%까지 줄어드는 효과를 보였다.

전체적으로 시간이 지남에 따라 두 연령군 모두에서 말라리아 발생이 감소했다. 추가 접종을 하지 않고 3회 초기 접종만 완료한 경우, 연구 종료 시점에서의 말라리아 발생 사례는 유아에서 28%, 영아에서 18% 감소했다. 초기 접종 18개월 후 네 번째 추가 접종을 받은 생후 5-17개월 유아에서 평균 48개월 이상의 추적기간 동안 매 1000명당 1,774건의 말라리아가 예방되었으며, 생후 6-12주 영아의 경우 평균 38개월의 추적기간 동안 매 1000명당 983건의 말라리아가 예방되었다. 말라리아가 많이 전파된 지역일수록 예방효과는 더욱 높았다. 연구 종료 시점에 확인한 결과, 추가 접종을 하지 않은 생후 5-17개월의 유아에서 매 1000명당 평균적으로 1363건의 말라리아가 예방되었으며, 생후 6-12주였던 영아의 경우 매 1000명당 558건이 예방되었다(Table 2).

중증 말라리아에 대해서는 연구기간 종료시점에 추가 접종을 받은 유아에게만 유의한 유효성이 관찰되었다. 대조군과 비교 시 추가 접종을 받지 않은 유아에서 중증 말라리아 발생의 위험성이 증가하였다. 아프리카 지역 7개국의 11개 연구기관에서 진행된 유효성 및 안전성 시험은 GSK와 PATH 말라리아 백신기구(Malaria Vaccine Initiative, MVI)의 파트너쉽하에 빌앤멜린다게이츠 재단(Bill & Melinda Gates Foundation)의 후원을 받아 진행되었다. 임상시험은 2000년 3월부터 2014년 1월까지 진행되었으며, 유아(최초 백신접종 시점 시 생후 5-17개월)와 영아(최초 백신접종 시점 시 6-12주) 두 그룹 총 1만 5459명이 참여하였다[3].

백신 개발의 실현 가능성
  2006년부터 말라리아 백신기술 로드맵(The Malaria Vaccine Technology Roadmap)에 따라 백신 개발 활동이 진행되었다[4]. 2013년에는 말라리아가 풍토병인 국가와 아닌 국가, 업계, 비정부 기구 및 재정지원 기관 소속의 과학자, 공중 보건 전문가 등이 모여 광범위하게 상의한 내용을 기반으로 로드맵이 업데이트되었다. 개정 로드맵에는 다양한 환경에서 말라리아 퇴치를 달성하기 위하여 백신과 말라리아에서 임상적으로 효능이 높은 2개의 신규 전략을 가지고 2030년까지 백신 개발을 목표로 한다. 또한 로드맵에서 연구, 백신개발, 정책, 상업화의 우선 영역을 업데이트하였다. 이러한 우선 영역의 추가 재정 지원과 활동이 승패를 결정할 것이다[5]. 원래 로드맵에서는 보통 수준의 효능으로 이환률(morbidity)과 사망률(mortality)을 감소시키는 말라리아 백신을 2015년 달성 목표로 하였다. 현재, 이러한 목표는 변경되지 않았으며 현재 3상 시험이 진행 중인 RTS,S 백신으로 달성될 수 있다고 여겨진다.

말라리아 백신 개발에는 원충의 상이한 생활사를 표적으로 하는 세 가지 (간세포기, 적혈구기, sexual stage(모기))방법이 있다. 간세포기(pre-erythrocytic) 백신은 포자소체가 간세포에 침입하는 것을 막는 항체의 유도 및 감염된 간세포를 대상으로 세포매개 면역반응을 유도하는 것을 목표로 한다. Whole parasite 백신과 subunit 백신은 인체 말리리아 감염법(Controlled Human Malaria Infection, CHMI) 및 현지 효능 연구 평가에서 간세포기 면역을 성공적으로 유도함이 증명되었다. 적혈구기(blood stage) 백신의 개발을 뒷받침하는 과학적 근거는 자연적 후천면역이 감수성을 보유한 개인에게 수동으로 전달될 수 있다는 사실에 있다. 임신과 연관된 말라리아(pregnancy-associated malaria)에 특화된 적혈구기 백신은 말라리아 유병률이 첫 임신에서 가장 높고 그 후 임신 회수가 증가하면 현저하게 떨어진다는 사실을 응용하는 데 목표를 둔다. 마지막으로 인간에서 모기로 전파되는 것을 막는 백신(전파차단 백신, VIMT)은 세포외 생식자(extracellular gamete)를 이용한 면역접종이 모기가 차후에 혈액 섭취로 인하여 감염되는 것을 완전히 억제한 조류와 영장류 모델에서 유래되었다.

말라리아 백신 R&D 활동 현황 
전적혈구기(Pre-erythrocytic stage) 백신: 두개의 연령 집단을 12개월 동안 추적 관찰한 후 얼마 전에 완료된 RTS,S 3상 시험의 안전성 및 효능이(2013년 후반에 18개월 추적 관찰 자료) 남아프리카 더반에서 개최된 말라리아 퇴치 다자 기구(MIM)의 회의에서 보고되었다. RTS,S로 첫 예방접종을 받은 5-17개월의 소아 10명은 46% (95% 신뢰구간[CI], 42-50%)의 임상 말라리아 감소 사례를 보였다. 중증 말라리아 사례는 36% (95% CI, 15-51%) 감소하고 말라리아 입원은 42% (95% CI, 29-52) 감소했다. RTS,S로 첫 예방접종을 받은 6-12주의 영아는 27% (95% CI, 20-32%)의 임상 말라리아 감소 사례가 있었다. 중증 말라리아 사례와 말라리아 입원은 각각 15% (95% CI, -20-39%), 17% (95% CI, -7-36%) 감소했으나 통계적으로 유의하지 않았다[7]. 초기 3회 투여 후 18개월이 지난 시점에서 투여하는 네 번째 ‘추가’ 접종의 효과 등 3상 시험에서 32개월 동안 추적 관찰한 결과가 보고되었고 지금도 계속 진행 중이다[6].

AdCh63/MVA ME-TRAP 말라리아 백신은 simian adenovirus 63 (ChAd63) ME-TRAP의 프라임 부스트(prime-boost)에 뒤 이은 modified vaccinia virus Ankara (MVA) ME-TRAP를 면역하는 두 가지 백신법을 사용하는 것으로 상당히 강하고 CD8+ T 세포 반응이 오랜 기간 유지된다. 사람 아데노바이러스를 이용한 초기 연구에서는 벡터 면역 후 바이러스의 증식을 방해하는 중화 항체가 생성되어 문제가 되었다. 그러나 simian adenovector를 사용하는 경우 면역 후 생성된 항체는 사람과 교차반응을 일으키지 못하여 바이러스를 이용한 백신연구에 응용되고 있는데 옥스퍼드대학의 후원아래 8개 국가의 8개 기관에서 각각 임상 1상 및 2상 연구가 진행 중에 있다[7].

적혈구기(Blood Stage) 백신: 적혈구기 항원에 대한 면역은 풍토병 지역에서 말라리아 방어에 중요하지만 이런 방어능을 평가하는 생체 표지자(biomarker)는 없는 상태이다. 최근 현지 연구에서 열대열말라리아의 AMA1, MSP3, SERA5의 적혈구기 표적으로 이용한 백신 임상효능의 예비 결과를 얻었다. 추가 항원들은 현재 임상 1상 및 2상 개발단계에 있으며 몇 년 안에 실험결과가 나올 예정이다. 적혈구기 단계를 표적으로 하는 효과적인 subunit 백신은 열대열말라리아 분열소체(merozoite)의 적혈구 침입을 막는 것이다. 삼일열말라리아 분열소체(merozoite)의 망상적혈구(reticulocyte) 침입에 중요한 역할을 하는 Duffy Binding Protein (DBP)은 백신 후보항원 중의 하나이다. 또한 열대열말라리아를 대상으로 하는 혈액단계의 모든 백신(사멸 및 약독화)은 전 임상자료에 기반하여 임상개발 중이다. 아직 전 임상 단계에 있지만 임신과 연관된 말라리아 백신 중 가장 앞선 후보는 var2CSA이다. Var2CSA는 태반 기생충에 의해서 발현되며 임신동안 획득되는 후천면역의 표적이기도 하다[8].

유성(Sexual), 포자생식(sporogonic), 모기(mosquito)(SSM) 단계 백신: 유성, 포자생식, 모기단계의 항원에 대하여 유도되는 항체를 평가하고, 인간에서 모기로 전파되는 것을 차단하는 임상연구는 지금까지 재조합 단백질 또는 약독화된 백시니아 바이러스로 제공되는 2개의 항원(Pfs25와 Pvs25)에 중점을 두어 연구하였지만, 전파차단 효과가 크지 않다고 알려져 있다. Pfs25 유전자를 알팔파 모자이크 바이러스(AIMV)의 외피 단백질에 유전학적으로 융합시켜 식물에서 키메릭(chimeric)바이러스 유사 입자(Virus-like protein, VLP)를 생산하는 데 기여하는 Pfs25 구성 요소가 새로운 가능성을 보이며 최근에 초기 임상평가에 들어갔다. Pfs48/45, Pfs230, HAP2 및 AnAPN1 등 추가 표적 항원에 관한 전 임상자료는 상당히 희망적이다(Table 2).

2. 국내 삼일열말라리아(P. vivax)의 발생 현황 및 퇴치전략
  현재 우리나라는 2017년까지 삼일열말라리아 위험지역 인구 100,000명당 1명 이하 발생을 목표로 퇴치사업을 수행하고 있으며, 해외여행을 위한 말라리아 예방지침 제작 및 배포, 말라리아 관리지침 발간 및 말라리아 퇴치사업 기본방향 제시, 말라리아 감염원 감소, 전파 고리 차단, 해외유입 감소 유도 및 인프라 강화, 보건소와 지역사회 중심 및 민‧관‧군 등 관계 기관의 유기적 협력체계 형성에 주력하고 있다. 또한 2009년부터 아시아태평양 말라리아 퇴치 네트워크(Asia Pacific Malaria Elimination Network, APMEN)에 참여하여 관련 정보를 공유하고 있다.

국내에서는 삼일열원충을 원인으로 하는 삼일열말라리아가 발생하고 있으며, 최근 중증 삼일열말라리아가 간혹 보고되고 있다. 삼일열말라리아는 과거 퇴치되었으나, 1993년 파주지역 DMZ에 복무 중이던 군인의 삼일열 말라리아 발생 보고 이후, 재유행 되어 그 이후 발생이 계속 보고되고 있다. 국내 삼일열말라리아 치료약은 클로로퀸(3일복용)과 프리마퀸(14일복용)이며, 다행히 현재까지 내성은 보고되어 있지 않다.

질병관리본부 감염병관리과를 주축으로, 감염병감시과, 역학조사과, 말라리아기생충과, 질병매개곤충과는 말라리아퇴치 사업단을 이루어 말라리아 퇴치 관리사업을 지속적으로 추진하고 있다. 국내 말라리아 환자발생이 최근 감소하게 됨에 따라 2012년에 WHO의 말라리아 관리(Control) 단계에서, 퇴치단계(Elimination Phase)로 진입하게 되었고 효율적이고 집중적인 관리를 위해 위험지역을 세분화하고, 말라리아 환자 대상 완치여부를 조사하는 등의 능동감시 사업을 수행 중에 있다. 국내 말라리아는 지속적으로 감소할 것으로 예상되나, 휴전선 이북지역의 환자발생 여부, 해외 여행객 증가로 인한 해외유입 말라리아 발생 등의 요소들이 아직까지 남아있어 완전한 퇴치에 이르기에는 한계가 있는 것으로 추정된다. 또한 삼일열말라리아는 체내에 장기간 존재하는 잠복소체(hypnozoite)가 기생하는 무증상 잠복기를 갖고 있어, 감염 후 오랜 시간이 경과 한 후에도 질병이 재발(relapse)하거나 지연발병(late primary attack) 할 수 있으며, 발병 전 잠복기와 치료 후 간 내 원충의 유무를 진단할 수 있는 방법이 현재 없다. 이와 함께, 간 내 원충 치료약인 프리마퀸은 14일 동안의 장기 복용기간 및 부작용, 체중변화에 따른 용량의 부적절함 때문에 우리나라가 말라리아 퇴치 전 단계에서 퇴치로 가는 길에 방해가 되고 있다.

삼일열말라리(P. vivax)아 백신 연구 및 개발 현황
  삼일열말라리아를 지원하는 모기 매개체의 관리는 다양한 환경에서 열대열말라리아 보다 더 어렵다는 것이 증명되었다. 또한 삼일열말라리아는 간의 수면소체(hypnozoite)에서 재발(relpase)하는 특성이 있기 때문에 열대열말라리아가 퇴치된 후에도 삼일열말라리아의 전파는 지속될 수도 있다. 잠재적인 삼일열말라리아 백신 후보에 대한 연구는 열대열말라리아 보다 훨씬 뒤떨어져 있다. 현재 단 2개의 삼일열말라리아 백신 후보(PvCSP 및 PvDBP)만이 사전 임상연구에서 가능성을 보였으며 PvDBP만이 1상 1a 임상시험 중에 있다. 삼일열말라리아 백신의 효능 평가는 새로운 감염과 수면소체의 재활성(reactivation)을 구분하는 것이 간단하지 않기 때문에 현지 시험 설계가 복잡해진다. 또한 부분적으로는 삼일열말라리아 생식세포의 배양이 어렵기 때문에 포자소체 공격모델이 잘 확립되지 않고 있다. 생식단계 및 모기 항원 프로젝트와 마찬가지로 삼일열말라리아는 다음 5-10년 주기 안에 추가적으로 R&D 재정지원을 받을 가능성이 있다. Malaria Vaccine Technology Roadmap의 새로운 목표들을 달성하려면 유망한 삼일열말라리아 백신 후보를 파악하고 유효화하기 위해서는 임상시험까지 이를 수 있도록 지금보다 훨씬 많은 투자가 이루어져야 한다. 특히 열대열말라리아의 전파, 발병률, 사망률이 지속적으로 떨어지는 경우에 삼일열말라리아 백신개발에 박차가 가해질 것이다.

ChAd63/MVA PvDBP (임상 Phase Ia)
  삼일열말라리아 백신인 simian adenovirus 63 (ChAd63) PvDBP와 modified vaccinia virus Ankara (MVA) PvDBP의 안전성 및 면역원성 평가가 임상 1상 진행 중이다. 이러한 단백질은 인체의 적혈구에 삼일열말라리아 침입이 가능하도록 하는데 결정적이다. ChAd63/MVA PvDBP 백신은 말라리아가 적혈구에 진입하는 것을 막으면서 말라리아 감염을 방어하는 면역반응을 제공한다. 이들 백신을 인체에 사용하지 않았으나 옥스퍼드에서 실시된 다수의 백신연구에서 열대열말라리아 유전자를 포함한 바이러스(ChAd63과 MVA)를 이용하여 이 바이러스 자체의 면역원성 및 안전성을 입증하였으나 인체에서는 증명되지 않았다. 또한 시험 전 연구에서 바이러스뿐만 아니라 유전자가 삽입된 백신의 안전성과 면역원성이 증명되었다. 각각의 백신은 2회 투여하되 처음에는 각 백신을 저용량으로 투여하고 안전한 경우에만 고용량으로 투여한다. 초기에는 4명의 자원자에게 ChAd63/PvDBP 백신을 저용량으로 투여하고 안전한 경우 투여량을 증가시킨다. 추가로 다른 4명의 자원자에게 ChAd63/PvDBP를 고용량으로 투여한다. 이러한 투여가 안전한 경우 다른 8명의 자원자에게 ChAd63/PvDBP를 동일량(고용량)으로 투여하고 8주후 MVA/PvDBP 백신을 저용량으로 투여한다. 이러한 2개의 백신요법이 안전한 경우 추가로 다른 8명의 자원자에게 예방접종을 실시한다. 이 8명에게 고용량의 ChAd63/PvDBP을 투여하고 8주 후 고용량의 MVA/PvDBP를 접종한다. 본 연구는 옥스퍼드대학교 임상 백신 및 열대 의학센터(CCVTM)에서 진행 되고 있다(Tale 3).

국내 삼일열말라리아 백신 연구 및 개발 현황
  국내에 토착화 되어있는 삼일열말라리아 원충은 각 생활사 별로 특이항원을 발현, 분비하여 숙주의 면역반응을 피하는데 급성 삼일열말라리아의 경우, 원충이 짧은 간세포기를 거쳐 적혈구에 침입하며 간세포에 장기간 살아남은 원충은 삼일열말라리아의 장기잠복기 감염을 유발하며 항체만으론 원충이 제거되지 않는다. 그러므로 감염 간세포를 직접 죽일 수 있는 세포독성 T 세포(CTL)의 활성을 유도하는 백신 확립이 필요하여 현재 질병관리본부 국립보건연구원 말라리아기생충과에서는 백시니아 바이러스를 이용한 백신에 대한 연구가 진행 중이다.
이 백신은 삼일열말라리아 간세포기(pre-erythrocytic) 항원으로 알려져 있는 두 가지 타입의 CSP(Sal, Korea genotype)와 최근 간 잠복기에서 발현된다고 보고된 MSP1의 MSP1-33 도메인를 포함한 백시니아 바이러스 백신이다. 현재 백신 면역 후 항체 생성능 및 세포매개면역 반응에서 좋은 결과를 얻었으면 곧 인체혈액치환 마우스(humanized mouse)를 이용한 백신 방어능 연구를 수행할 예정이다.
이 연구는 삼일열말라리아 백신개발에 있어 과학적 근거를 제공하고 전 임상단계의 삼일열말라리아 백신개발연구로 임상단계 삼일열말라리아 백신연구의 초석이 될 것으로 기대하고 있다. 삼일열말라리아의 백신이 개발된다면, 국내에서 매년 실시하고 있는 클로로퀸, 프리마퀸 말라리아 집단예방법을 대체할 수 있을 것으로 예상되며 잠복으로 인한 재발률을 줄여 국내 말라리아 퇴치에 도움이 될 것으로 기대한다.

III. 맺는 말


  유럽 의약청(European Medicines Agency)에 말라리아 백신 후보물질인 RTS,S에 대한 승인 신청서가 제출되었다. 관련 법규에 따라 유럽 의약청은 세계보건기구(WHO)가 주요 공중보건 문제로 인정하는 질병의 경우 유럽연합(EU) 회원국에서 생산되지만 사용될 의약품이나 백신 후보물질의 품질, 안전성, 효능을 평가할 수 있다. WHO와 협력 하에 평가가 시행되면 EU 내 사용되는 제품과 동일한 요건을 갖출 것을 요구하고 있다. 유럽 약물사용자문위원회(CHMP)는 WHO로부터 RTS,S가 해당 평가기준을 충족한다는 합의를 얻음에 따라 RTS,S의 신청 자격을 부여하였다.

이번 승인 신청은 RTS,S 백신 후보물질의 허가등록 과정의 첫 단추로, 승인이 나면 말라리아 예방을 위해 권고되는 기존 방법들에 더불어 이용할 수 있게 된다. 모기장, 항말라리아 약물과 함께 효과적인 백신을 사용하는 것은 말라리아 통제에서 중요한 발전을 보여줄 것이라 기대되고 있다. WHO는 RTS,S가 유럽 의약청의 승인을 받을 경우, 2015년 말까지 말라리아 예방을 위한 정책 권고를 내놓을 수 있을 것이라고 시사했다. 정책 권고는 말라리아처럼 세계 공중보건에 영향을 미치는 질병에 대한 최적의 예방접종 스케줄 개발을 지원하기 위해 마련된 WHO의 공식적인 삼사 절차이다.

또한 유럽 의약청 승인은 아프리카 사하라이남 지역 국에서의 허가 신청을 위한 기반이 될 것으로 전망된다. 대부분의 아프리카 국가에서는 유럽에서 제조된 의약품을 등록하기 전에 유럽 의약청의 심사를 요구하고 있다. 유럽 의약청의 승인을 받게 되면, 아프리카 전역의 예방 접종 프로그램을 통해 대규모 접종을 할 수 있는 기반을 확보하는데 도움이 된다. 이번 승인 신청은 RTS,S 백신개발을 위해 전념해 온 20년 여정에서 가장 중요한 순간이며, 아프리카 어린이들을 말라리아로부터 보호할 수 있는 세계 최초의 백신을 내놓는 데 한 걸음 더 가게 된 것이다.
국내 업체 역시 백신관련 기술개발에 박차를 가하고 있고, 말라리아 백신관련 유럽 특허를 취득하였고, 이달 유럽특허청(EPO)에 특허공고 되었다. 이번 특허는 열대열말라리아 원충에 의해 유발되는 말라리아의 치료 및 예방 방법에 대한 기술이고 2011년에 이미 미국 특허를 획득한 바 있다. 이번 특허는 DNA 백신 개발에 대한 발판을 제공하고, 향후 DNA 백신 개발에도 중요한 가치를 지닐 수 있을 것이다.

IV. 참고문헌


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3. RTS,S Clinical Trials Partnership. Effi cacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. Lancet 2015; published online April 24. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60721-8.
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8. Birkett, A. J., Moorthy, V. S., Loucq, C., Chitnis, C. E. & Kaslow, D. C. 2013. Malaria vaccine R&D in the Decade of Vaccines: Breakthroughs, challenges and opportunities. Vaccine 31, Supple, B233-B243.