Abstract


Alzheimer's Disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly, accounting for about 70-72% of dementia cases. AD is characterized by the presence of extracellular amyloid plaques composed of amyloid-beta (Aβ) and intracellular neurofibrillary tangles (NFTs) of hyperphosphorylated tau in the brain. Because the therapeutics of AD are still limited to symptomatic treatment of cognitive function, it has been suggested that early diagnosis is the more effective strategy to treat AD. Thus, development of specific biomarkers, as well as diagnostic tools for AD is very important. In a span of a decade, some diagnostic tools have been developed, and their clinical applications are still under trial. In this paper, we introduce early diagnostics for AD and give suggestions for future research.


  인구고령화에 따라 우리나라 치매(dementia) 환자 수는 약 62만 명이며, 2025년에는 100만 명을 초과할 것으로 전망하고 있다[2012년 치매 유병률 조사]. 알츠하이머 치매는 전체 치매의 약 71.3%로 대부분을 차지하고 있다. 나머지는 혈관성 치매 16.9%, 기타 치매 11.8% 비율을 점하고 있다. 알츠하이머 치매는 신경세포 밖에 베타 아밀로이드(Aβ)가 침착된 아밀로이드 플라그(amyloid plaque)와 세포내에 과인산화된 타우(hyperphosphorylated tau) 단백질 축적을 병리적 특징으로 하는데, 이들이 원인이 되어 뇌신경세포(neurons) 사멸을 초래해 발병한다고 알려져 있다[1]. 현재 알츠하이머 치매의 주된 치료제는 콜린성 신경계 조절 약물(예, donepezil, tacrine 등)이 유일하고 증상 완화작용만 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 증상개선을 위한 근본적인 치료제가 없는 실정이기 때문에 치매초기에 발견하여 대증적 치료와 식이요법 및 운동 등의 건강관리를 통해 중증도 진행을 지연하는 것에 국가치매관리방향이 맞춰져 있다.

치매를 진단하기 위해 정신상태검사나 신경심리검사를 이용한 문진과 설문을 통해 인지 또는 행동수행능력 등을 평가하고, 뇌영상진단(MRI)을 활용해 뇌혈관 질환 여부 및 뇌위축(brain atropy)등을 조사하여 치매를 확진하게 된다. MRI검사법은 뇌위축이 상당히 진행된 상태에서만 확인이 가능하기 때문에 치매 조기진단 목적으로 사용하기는 힘들며, 조기진단을 위해 임상증상을 대변하거나(surrogate marker), 증상이 나타나기 이전 상태를 측정할 수 있는 새로운 진단마커가 필요한 상황이다. 이러한 이유로 인지기능 저하정도를 측정하여 정상, 경도인지장애(Mild Cognition Impairment, MCI) 및 전임상(preclinical) 상태의 사람을 판별할 수 있는 바이오마커(biomarker)를 활용한 조기진단법 개발의 중요성이 강조되고 있다.

유전적 위험인자
  알츠하이머치매는 발병 시기에 따라 65세 이전에 증상을 나타내는 조발성 치매(early-onset AD, EOAD)와 65세 이후에 발병하는 후발성 치매(late-onset AD, LOAD)로 나누어진다. 조발성 치매(EOAD)는 알츠하이머 치매환자의 1-5%를 차지하며 주로 베타 아밀로이드(Aβ) 생성에 관여하는 3가지 유전자(APP, PSEN1, PSEN2) 중 하나 이상 돌연변이가 관찰되고, 대부분 병의 진행이 빠르고 가족력이 있어 familial AD라고 불리기도 한다. 치매환자의 대부분(〉95%)을 차지하는 후발성 치매(LOAD)는 멘델법칙(Mendelian law)에 따라 유전되지는 않지만 형제자매에서 치매가 있으면 치매로 이완될 확률이 2배 정도 높은 것으로 파악되고 있다. 현재까지 알려진 유일한 유전적 위험인자(genetic risk factor)는 ApoE 유전자 타입이다. ApoE는 ApoEε2, ApoEε3, ApoEε4 세가지 동형질체(isoforms)를 가지는 지질결합단백질(lipid-binding protein)로 ApoEε4 type을 가진 사람은 그 외 경우에 비하여 heterozygote는 2-3배, homozygote는 5배 이상 치매 발병률이 높은 것으로 알려져 있다[2].

최근 유전자 염기서열 분석기술 발달로 대용량(high-throughput) GWAS(genome-wide association studies)가 가능해짐에 따라 ApoE 유전자 외에 치매병리와 관련된 유전자를 찾는 대단위 연구가 진행되어 왔다. 이를 통하여 SOL1, CLU, PICALM, CR1, BIN1 등 수종의 유전자 다양성(Single Nucleotide Polymorphisim, SNP)이 치매발병과 관련 있음이 보고되고, 이러한 유전자의 기능과 치매와의 연관성을 규명하는 연구가 현재 진행되고 있다. 향후 이러한 연구는 치매 병인(etiology)과 병리(pathology)를 이해하거나 진단 및 치료제 개발에 응용될 수 있으리라 기대된다[3].


영상 바이오마커
  알츠하이머치매로 병이 진행됨에 따라 환자 뇌에서 베타 아밀로이드(Aβ) 양이 증가하는 것으로 보고되어 있다(Figure1). 이러한 치매 병리를 반영한 바이오마커인 베타 아밀로이드(Aβ)를 타겟으로 하는 뇌영상법으로 amyloid-PET(positron emission tomography)이 있다. 2004년에 트레이서(tracer)로 C-11 피츠버그 화합물(Pittsburgh compound B, PiB)이 개발되었으나 반감기가 약 20분으로 짧아, 보다 긴 반감기인 fluorine 트레이서가 개발되어 사용되고 있다. Amyloid-PET는 인지기능이 정상인 노인에서도 아밀로이드 플라그(amyloid plaque)가 보일 수 있는 한계점이 있는데, 이는 아밀로이드 플라그 주위에 존재하는 뇌신경들이 사멸하는 과정과 인지기능의 저하까지는 10-15년의 간극기간 때문으로 설명하고 있다(Figure 2). 더불어 포도당유사체(F-18 FDG)를 이용해 뇌의 당대사 변화를 영상화하여 치매 진단에 이용하는 FDG-PET 검사를 이용하는 방법이 있다. 손상된 신경세포는 포도당대사 기능이 저하되기 때문에 정상인에 비해 치매환자의 뇌에서 포도당대사 정도가 떨어지는 것을 이용한 방법이다. 최근에는 치매 병리의 또 다른 바이오마커인 타우(tau) 단백질을 타겟으로 이미징하여 진단에 활용하고자 tau-PET도 개발 중에 있으나 임상에 적용되기에는 보다 많은 연구가 진행되어야 할 것이다.

뇌척수액 바이오마커
  치매환자 뇌에서 신경퇴화가 진행됨에 따라 베타 아밀로이드(Aβ) 축적으로 아밀로이드 플라그(amyloid plaque)가 형성되지만 한편 뇌척수액(Cerebrospinal fluid, CSF)에서는 베타아밀로이드 농도 감소가 관찰된다. 그리고 또 다른 병변인 신경섬유다발(Neurofibrillary tangle, NFT)과 관련 있는 타우(tau) 단백질은 치매환자의 뇌척수액에서 전체 타우단백질과 과인산화된 타우단백질 모두 농도가 증가되는 것으로 보고되고 있다(Figure 1, 3)[4]. 치매환자에서 뇌신경세포 사멸에 따라 세포 밖으로 흘러나온 타우단백질이 뇌척수액에서 증가하기 때문인 것으로 보고 있다. 이를 활용한 검사법이 각각 CSF-Aβ 및 CSF-tau/p-tau 양을 측정하는 방법이다. 현재 정상인과 치매환자 뇌척수액에서 베타아밀로이드 및 타우단백질 평균 농도까지 알려져 있어 이를 이용한 치매 진단마커로 개발이 가장 활발하다.


혈액 바이오마커
  뇌척수액(CSF)을 이용한 치매진단은 환자척추를 천공하는 요추천자(lumbar puncture)를 통해 뇌척수액을 얻어야 하는 침습적인(invasive) 방법이라 환자나 보호자에게 거부감을 주는 문제점이 있어 다른 체액(혈액, 침, 눈물, 소변 등)을 이용한 진단법 개발이 요구되고 있다. 그 중 가족력이 있는 치매환자(familial AD)혈액에서 베타아밀로이드(Aβ) 농도가 증가되어 있다는 보고가 있어 혈액(plasma, serum)에서 베타아밀로이드 농도를 측정하는 진단법이 제안되었으나 여러 연구결과 치매조기진단에 사용하기에는 재현성(reproducibility)이나 특이성(specificity)에 문제가 있는 것으로 판단되고 있다. 치매환자 뇌에서는 미세교세포(microglia)가 활성화되고 염증성 사이토카인(cytokine) 분비 증가로 신경세포 사멸이 유도된다고 한다. 이러한 치매 병리에 기반하여 치매환자 혈장에 존재하는 18가지의 생물학적 지표(chemokines, cytokines, growth factors, binding proteins)가 정상에 비하여 치매 및 MCI환자에서 차이를 보인다고 하였지만 재현실험에서는 실패하였다[5, 6]. 최근, MCI나 치매로 발병되기 전단계에 있는 노인(〉70세)의 혈청에서 10종의 인지질(phospholipids) 양이 90% 정확도를 보이며 감소한다는 것을 대사체(metabolomics) 분석을 통하여 발견하였다[7]. 본 연구자들은 인지질 10종 중에서 재검증 연구를 통하여 보다 현저한 차이를 보이는 인지질을 선정하고 ApoE 유전자 타입 등과 조합하여 임상진단에 이용한다면 실제 진단에서 이용 가능성을 제시하기도 하였다.

치매환자는 독립된 활동이 힘든 의존특성을 보이고 문제행동을 야기하기 때문에 가족에게 엄청난 고통을 줄 수 있다. 이로 인한 치매환자와 간병가족이 극단적 선택을 하는 등의 가족붕괴를 뉴스로 접하기도 한다. 또한 급격한 노령화로 치매환자의 급증은 고스란히 국가와 가계의 의료비 부담으로 나타나기 때문에 전 세계적으로 치매를 개인의 문제가 아닌 국가가 해결해야 할 사회·경제적인 문제로 인식하고 있다(제1차 WHO 치매대응 각료급 회의, 2015. 3월). 따라서 국가적으로 치매 조기진단법 개발뿐만 아니라 예방‧치료제 개발에도 연구 역량을 모아서 매진해야 할 것으로 생각된다.

질병관리본부 국립보건연구원의 뇌질환과에서는 1998년부터 ’뇌의약학연구센터(BBRC)‘를 운영하며 국내 치매를 비롯한 퇴행성 뇌질환연구를 지원하고, 안산 ’지역사회치매코호트사업‘을 통하여 치매환자 혈액과 DNA 등의 임상시료를 확보하여 한국인 치매 생물학적 조기진단지표 개발연구를 수행해 오고 있다. 2015년부터는 ‘한국형 치매진단표준화연구’를 학술연구용역 사업으로 수행하며, 치매 조기진단법 개발을 위한 기반 조성 및 임상에서 활용 가능한 치매조기진단법 개발을 앞당기고자 노력하고 있다.



<참고문헌>


1. Querfurth, H.W., and LaFeria, F.M. 2010. Alzheimer's disease. The New England Journal of Medicine 362, 329-344.
2. Reitz, C., and Mayex, R. 2014. Alzheimer's disease: Epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers. Biochemical Pharmacology 88, 640-651.
3. Lambert, J-C., et al., 2013. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease. Nature Genetics 45, 1452-1460
4. Sunderland, T., et al. 2003. Decreased β-amyloid1-42 and increased tau levels in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer disease. JAMA 289, 2094-2103.
5. Ray, S., et al., 2007. Classification and prediction of clinical Alzheimer's diagnosis based on plasma signaling proteins. Nature Medicine 13, 1359-1362.
6. Humpel, C. 2011. Identifying and validating biomarkers for Alzheimer's disease. Cell 29, 26-32.
7. Mapstone M., et al., 2014. Plasma phospholipids identify antecedent memory impairment in older adults Nature Medicine 20, 415-418.