Abstract


Background: To improve transparency of clinical research and ensure safety of its subjects, the clinical research registration has been required worldwide. In response to this requirement, many countries in the world established a legal basis for clinical trial registration and developed an online registration system. In Korea, since 2010, the Korea Centers for Disease Control and Prevention has operated the Clinical Research Information Service and the clinical research registration has increased gradually.
Methods: We examined and compared the relevant laws, regulations and guidelines for clinical trials registration established in some countries including Korea.
Results: We found that several countries have a concrete legal foundation for clinical trial registration and major funding institutes in the world stipulate the requirement for clinical trial registration in their funding guidelines. In Korea, there is no law to enforce clinical research registration and only the Ministry of Health and Welfare and its affiliate require the registration in their funding announcements under the relevant regulation governing the R&D researches funded by the Ministry of Health and Welfare.
Conclusions: Establishment of a concrete legal foundation and institutional guidelines is necessary to encourage the clinical research registration in Korea.



Ⅰ. 들어가는 말

  임상연구는 인간을 대상으로 한 연구로서 그 연구결과는 의료행위 및 관련 정책의 결정 과정에 필요한 근거자료로 이용될 수 있다. 특히 연구 대상자를 비교하고자 하는 중재 군에 무작위로 배정한 후 연구를 수행하는 무작위배정 임상시험의 결과는 치료법 또는 의료행위를 결정하는 근거자료로서 매우 유용한 것으로 여겨지고 있다[1]. 그런데 연구결과를 보고함에 있어서 선택적 보고 및 출판 비틀림 현상이 발생하고 있다는 우려가 지속적으로 제기되어 왔다[2]. 즉 임상연구결과가 가설대로 나오지 않거나 부정적인 결과가 나온 경우 이를 보고하지 않거나, 출판에서 제외되어 그릇된 의사결정이 내려질 수 있다. 따라서 연구 초기단계에서부터 임상연구등록이 이러한 선택적 보고 및 출판 비틀림을 방지하여 결과의 객관성을 확보할 수 있는 방안으로 제시되었다[2]. 이에 전 세계 주요 국가 또는 연구비 지원기관 등에서 임상시험 또는 연구 등록을 위한 시스템을 운영하고, 임상시험 또는 연구 등록 관련 법·규정을 의무화하고 있거나 지침 또는 가이드라인을 통하여 요구 또는 권고하고 있다[3]. 한편 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에서는 다양한 등록시스템의 정보 통합을 위해 2007년 국제임상시험등록플랫폼(International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP)을 구축하여 전 세계 주요 임상시험 등록시스템에 등록된 연구정보를 하나의 포털에서 볼 수 있도록 하였다. WHO ICTRP와 등록된 임상연구정보를 공유하기 위해서는 WHO ICTRP에서 요구하는 조건을 충족하여야 하며, 조건을 충족하는 시스템을 primary registry라고 칭하며 WHO ICTRP에 참여할 수 있다.

국내에서는 국립보건연구원에서 임상연구정보서비스(Clinical Research Information Service, CRIS, https://cris.nih.go.kr)을 개발 및 구축하여, 2010년 2월부터 운영해오고 있다. CRIS는 2010년 5월에 WHO ICTRP의 primary registry로 승인받았으며, 그 이후부터 지속적으로 등록된 연구정보를 WHO ICTRP로 전송, 국외 연구자에게도 국내에서 수행되고 있는 임상연구의 정보를 공개하고 있다. CRIS가 구축된 이후로 꾸준히 임상연구등록 건수가 증가하고 있지만 아직도 다수의 임상시험 또는 연구가 등록되지 않고 있는 실정이다.
이 글에서는 국내 임상연구 등록을 촉진할 수 있는 방안을 모색하기 위하여 임상연구 등록관련 국내외 제도를 고찰하고 현 국내 제도의 개선방향을 제안하고자 한다.


Ⅱ. 몸 말 


  연구윤리 지침 및 주요 학술지 등을 통한 임상시험 등록요구
  임상시험의 등록은 국제의학학술지편집인협의회(International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE)에서 처음으로 공식적 요구를 시작하였다. ICMJE는 의과학 분야 전 세계 주요 학술지가 회원으로 가입되어 있는 학술지 편집인 협의회로서 ICMJE에서 제정한 ICMJE 권고(the Uniform Requirements)를 통하여 2005년부터 ICMJE의 회원 학술지에 임상시험으로부터 산출한 논문을 게재하기 위해서는 첫 번째 연구대상자가 등록(enrollment)되기 전 또는 등록시점에 공공 등록 시스템에 해당 임상시험을 등록(registration)하도록 요구하고 있다(2004)[5]. ICMJE의 회원 학술지에서 언급하고 있는 등록 시스템은 다음의 조건을 갖추어야 한다. 해당 등록 시스템은 공공이 무료로 접근할 수 있어야 하며, 등록하고자 하는 사람은 누구나 등록할 수 있어야 한다. 또한 비영리 기관에서 운영하고 등록된 정보의 유효성을 보장할 수 있어야 하며, 전자적으로 검색이 가능하여야 한다. 이러한 조건을 갖춘 등록 시스템에 등록된 임상시험에서 산출된 논문만이 출판을 위한 검토대상으로 간주하고 있다.

ICMJE에는 의과학 분야의 대다수 주요 학술지가 회원으로 가입되어 있기 때문에 ICMJE의 요구조건이 미치는 파급의 효과는 매우 커서 이로 인한 임상시험 등록이 크게 증가하였다[6]. ICMJE의 요구조건 발표 후에 여러 국가에서 임상연구(시험) 등록을 위한 등록 시스템을 개발 및 구축하였다. 여러 국가에서 임상연구(시험) 등록시스템이 개발 및 운영됨에 따라 동일한 연구의 중복 등록에 대한 우려가 제기되었고, 여러 시스템에 등록된 연구를 한 곳에서 볼 수 있도록 하자는 움직임이 일어났다. 이에 WHO에서는 ICTRP를 개발 및 구축하여 primary registry로 참가하고 있는 모든 등록 시스템뿐만 아니라 ClinicalTrials.gov에 등록된 임상연구까지도 한 곳에서 볼 수 있도록 하였다. 현재 ICMJE에서 인정하는 것으로 명시한 등록시스템은 WHO ICTRP의 primary registry 및 WHO ICTRP로의 data provider인 ClinicalTrials.gov이다. WHO ICTRP에는 한국을 비롯하여 유럽, 일본, 중국, 호주, 아프리카 등 다양한 국가의 등록시스템이 primary registry로 참여하고 있다(Figure 1).

임상연구윤리관련 주요 지침인 헬싱키 선언에서도 2008년 이후로 인간이 포함되는 모든 연구는 첫 번째 대상자를 모집하기 전에 공개적으로 접근이 가능한 데이터베이스에 등록되어야 한다고 명시하고 있다[4]. 헬싱키선언은 전 세계 여러 국가들의 의학단체들이 환자보호를 위한 의학윤리, 교육, 임상 등에 관한 문제를 자유롭게 논의하고자 자발적으로 구성한 세계의사협회(World Medical Association, WMA)에서 제정한 윤리지침이다. WMA는 2015년 6월 기준 111개의 의학단체가 회원으로 가입되어 있고 전 세계 의사를 대표하는 기구라는 점을 고려해 보았을 때, WMA에서 제정한 윤리지침인 헬싱키 선언은 임상연구를 수행하는 대다수 연구자인 의사에게 중대한 영향을 미치는 지침이라고 할 수 있다. 따라서 임상연구의 등록은 임상연구 윤리영역에서 전 세계 임상연구자들의 공감대가 형성되어 있는 중요한 연구윤리 조건이라고 할 수 있다.

  국외: 법·규정을 통한 등록 의무화
  미국을 비롯한 몇몇 국가에서는 법규정 등을 통하여 임상시험의 등록을 의무화하고 있다(Table 1). 미국 FDA는 1997년 최초로 Food and Drug Administration Modernization Act (FDAMA)에 임상시험 등록 의무화를 명시하였다[7]. FDAMA에 근거하여 미국 국립보건원(National Institutes of Health, NIH)에서는 중대한 또는 생명을 위협하는 질환을 치료하기 위한 의약품을 개발하기 위하여 실시하는 임상시험에 대한 정보를 수집 및 제공할 수 있도록 하는 databank를 구축하였고, 해당 databank는 ClinicalTrials.gov라는 명칭으로 2000년부터 미국 NIH에서 운영을 시작하였다[7]. 2007년 FDA는 Food and Drug Administration Amendment Act (FDAAA)에서 등록대상인 임상시험의 범위를 임상 2상부터 4상까지의 의약품 및 의료기기 임상시험까지로 확대하였고, 등록 미준수시 벌금을 부과할 수 있도록 함으로써 임상시험 등록을 독려하였다[7]. FDAAA이후 ClinicalTrials.gov로의 임상시험 등록이 크게 증가하였다[8]. 유럽연합에서는 임상시험 등록을 요구하는 법률(Act 또는 Law)은 없으나, 규정(Regulation)을 통하여 EudraCT database(임상시험 데이터가 입력된 데이터베이스)에 있는 임상시험과 관련된 정보를 공개하여야 한다고 명시하고 있으며, 이를 위하여 유럽의 의약품 인허가 기관인 European Medicines Agency에서 EU Clinical Trials Register를 운영하고 있다. 인도에서는 미국의 FDA와 같은 기능을 하는 Central Drug Standard Control Organization 산하 의약품 허가 담당부서인 Drug Controller General에서 2009년 6월 15일자로 임상시험을 Clinical Trials Registry-India에 등록하도록 요구하고 있다. 브라질의 Health Surveillance Agency인 Anvisa는 임상시험에 대한 승인을 받기 위해서는 임상 1상부터 4상까지의 모든 임상시험을 Brazilian Registry of Clinical Trials(ReBEC)에 의무적으로 등록하도록 요구하는 Resolution을 2012년 6월 27일자로 발표하였다. 이 외에도 이스라엘 및 남아프리카 공화국에서도 유관 법·규정의 지침을 통하여 임상시험 등록을 요구하고 있다[3].

  국외: 연구비 지원조건 또는 연구윤리지침을 통한 등록 요구
  국외 주요 연구비 지원기관에서도 연구비 지원 조건 또는 연구윤리지침을 통하여 임상시험을 등록하도록 요구하고 있다(Table 1).
미국 생명의과학 연구를 지원하고 있는 미국 NIH에서는 NIH로부터 연구비의 일부 또는 전액을 지원 받아서 임상시험을 수행하는 경우에 해당 임상시험을 ClinicalTrials.gov에 등록하도록 요구하고 있다. 유럽의 주요 연구비 지원기관인 Wellcome Trust에서도 연구비 지원을 받은 모든 임상시험은 ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP의 primary registry, 또는 International Standard Randomized Controlled Trial Number (ISRCTN)에 등록하도록 연구비 지원 지침에 명시하고 있다. ISRCTN은 잉글랜드 보건부(Department of Health), 영국의 Medical Research Council 및 유럽의 의과학 분야 주요 연구비 지원기관인 Wellcome Trust의 지원하에 2000년에 구축된 임상시험등록 시스템으로서 현재는 ISRCTN이라는 비영리 유한회사를 대신하여 BioMed Central에서 운영하고 있다. 캐나다의 연구비 지원 국립기관인 Canadian Institutes of Health Research (CIHR)는 연구비 지원 지침에서 연구비 지원을 받은 연구자는 WHO 또는 ICMJE에서 인정하는 등록 시스템에 임상시험 등록을 하여야 한다고 언급하고 있다. 호주의 국립 연구비 지원기관인 National Health and Medical Research Council (NHMRC)에서는 임상연구에 대한 연구윤리지침에서 임상시험 착수 전에 연구자는 해당 임상시험을 일반인이 접근 가능한 등록 시스템에 등록하여야 한다고 규정하고 있다.

  국내: 임상연구등록 관련 제도
  국내에서는 아직까지 임상연구(시험)의 등록을 요구하는 별도의 법·규정이 없다. 다만 보건복지부 관련 예규 및 사업 공모 안내와 보건복지부 소속기관인 질병관리본부의 연구관련 지침에서 임상연구의 등록을 명시하고 있다. 즉,「보건의료기술연구개발사업 관리규정」제26조의2에 따르면 보건복지부로부터 연구비 지원을 받은 임상연구과제인 경우, 그 연구개발정보를 보건복지부장관이 지정한 전담기관에 등록하도록 규정하고 있다[9]. 이에 따라 보건복지부에서는 보건의료기술연구개발사업 공모 시 임상연구과제는 국립보건연구원에서 운영하는 CRIS에 등록하도록 명시하고 있다. 또한 CRIS 등록대상은 인간을 대상으로 하는 연구로서 대상자를 직접 관찰하는 코호트 등의 관찰연구 및 중재연구 등의 임상연구라고 되어 있으며, 등록 후 부여받는 CRIS 등록번호는 성과정보 입력 시 임상연구 성과로서 입력되어야 한다고 되어 있다. 질병관리본부 연구사업 관련 안내문에서는 수행하고자 하는 과제가 인간을 대상으로 하는 임상시험 또는 관찰연구에 해당하는 경우, 첫 연구대상자 모집 전에 그 연구정보를 CRIS에 등록하여야 한다고 안내하고 있다. 많은 연구자주도 임상시험이 보건복지부로부터 연구비지원을 받아서 수행되는 만큼 연구자 주도 임상시험에 대해서는 이와 같은 규정 및 지침에 따라 임상시험 등록이 이루어지고 있다고 볼 수 있다.
이외에 대다수 의뢰자주도 임상시험에 대하여 규제하는 식품의약품안전처(식약처)에서는 2011년 하반기부터 임상시험계획 승인 시 해당 임상시험의 등록을 권고하고 있다.

2010년 2월에 운영을 시작한 이후로 CRIS로의 임상연구등록은 꾸준히 증가하고 있다(Figure 2). 2010년 2월부터 2014년 12월말까지 CRIS로 등록된 임상연구 건수를 보면 총 1,323건이 등록되었는데, 유사기간(2010년 1월부터 2014년 12월말)동안 식약처로부터 승인받은 임상시험은 총 2,871건이었다 (Figure 3). 따라서 국내 임상연구등록이 꾸준히 증가하고 있지만 아직도 상당수의 임상시험은 등록되지 않고 있음을 알 수 있다.

  임상시험 결과 등록과 관련한 동향
  임상시험 수행 및 결과에 대한 투명성 확보와 임상시험 결과의 활용 및 공유를 촉진하기 위해서는 임상시험을 통하여 산출된 결과의 공개도 필요하다는 주장이 계속 제기되었고, 그에 따라 임상시험의 결과 등록을 위한 움직임이 활발히 있어 왔다. 앞서 미국의 2007년에 개정된 법률인 FDAAA에 따르면, 임상시험의 등록뿐만 아니라 그 결과에 대한 요약도 ClinicalTrials.gov에 등록을 하도록 요구하고 있다. 헬싱키선언 2013년 개정판에서도 임상연구 결과에 대한 출판 의무 주체를 저자 및 출판사뿐만 아니라 연구자에게도 확대하였고, 출판의 의무뿐만 아니라 연구 결과를 널리 보급할 의무도 있음을 명시하였다. 이러한 움직임은 WHO에서도 최근에 나타나고 있다. WHO에서는 2015년 4월 임상시험 결과의 공개에 대한 성명서를 발표하였는데, 해당 성명서에는 임상시험 결과 공개의 필요성, 결과 보고시점, 오래된 연구로서 그 결과를 출판하지 않은 임상시험에 대한 결과 보고 요구 및 임상시험 등록시스템에 등록된 정보와 출판된 결과의 연계 등에 관한 내용을 담고 있다[10].


Ⅲ. 맺는말


  CRIS에 등록된 임상연구 정보는 국내에서 수행되고 있는 임상연구의 특징 및 경향에 관한 내용을 제공할 수 있어 연구자 및 관련 전문가들에게 유용한 정보가 될 수 있다. 즉 연구자는 최신 연구동향의 파악을 통하여 향후 연구계획 수립에 참고할 수 있고, 정책 수립자는 연구비 투자계획 수립에 참고할 수 있을 것으로 보인다. 또한 잠재적인 임상연구 대상자인 일반인들에게는 사전에 연구정보를 공개함으로써 연구수행의 투명성 확보를 통한 연구대상자 보호를 강화할 수 있다.

그런데 아직도 국내에서 수행되고 있는 모든 임상연구(시험)는 CRIS로 등록되고 있지는 않아 임상연구(시험)의 등록을 촉진할 현 제도의 개선이 필요한 것으로 보인다. 국외에서는 임상시험의 등록을 촉진하기 위하여 관련 법·규정 및 연구비 지원 지침 등을 통하여 임상시험의 등록을 명시 및 요구하고 있다. 임상시험이 필요한 의약품의 인허가를 담당하는 부처 또는 기관에서 관련 법·규정 또는 지침 등을 통하여 임상시험의 등록을 요구함으로써 임상시험 등록을 효율적으로 촉진하고 있다. 이는 국내에서도 임상시험 관련 법·규정 및 지침의 개정을 통한 등록 촉진을 유도할 필요가 있음을 시사한다.

국내에서 임상연구 등록에 대한 법적 제도 개선이 이루어지려면 이해관계자 및 기관으로부터 그 필요성에 대한 공감대를 끌어내는 것이 무엇보다도 중요하다. 2014년 하반기에 식품의약품안전평가원에서 실시한 임상시험 등록의 제도화 및 결과 등록에 대한 설문조사 결과는 이러한 공감대가 국내에서도 어느 정도 형성되었음을 보여주었다[11]. 설문조사는 임상연구자, 제약회사 임상연구 담당자 및 각 임상시험 실시기관의 IRB 담당자 등을 대상으로 이루어졌으며, 조사결과 응답자(495명) 중 97.8%가 임상시험 등록의 제도화 필요성에 대하여 긍정적인 답변을 하였으며, 결과 등록에 대해서도 응답자(494명)의 93.5%가 긍정적인 답변을 하였다.

국내의 설문조사 결과 및 국외 연구윤리 지침 등을 바탕으로 법적 제도 마련을 위한 공감대가 어느 정도 형성되고 있음을 보여주었으므로, 임상시험 등록을 더 이상 권고가 아닌 관련 법·규정(약사법, 의료기기법, 의약품 등의 안전에 관한 규칙 등) 등의 개정을 통한 의무화를 하는 것이 임상시험 등록을 촉진하는 것에 큰 역할을 할 것으로 생각된다. 또한 국가 연구개발사업을 통하여 연구비를 지원 받은 임상연구 과제에 대해서는「국가 연구개발사업의 관리 등에 관한 규정」제25조에서 연구개발정보의 체계적인 관리를 위하여 연구정보를 등록하도록 요구하는 것과 같이 임상연구과제의 정보도 등록하도록 요구한다면 이 또한 등록의 의무화에 기여할 것으로 여겨진다. 마지막으로 각 임상시험 실시기관의 임상시험심사위원회 또는 윤리위원회에서 임상연구에 대한 심의를 마친 후, 임상시험 등록에 대한 안내를 심의결과 통지서에 포함시켜 임상연구 등록을 독려하는 것도 효율적인 방안이 될 것으로 생각된다. 이를 위하여 관련「생명윤리 및 안전에 관한 법률」등 관련 법·규정의 개정을 고려해 볼 수도 있을 것으로 사료된다.

임상연구(시험)의 등록을 촉진하기 위하여 현재의 법제도를 개선하는 것이 필요할 것으로 생각되며, 나아가서는 현재 임상연구 결과의 등록에 대한 전 세계적인 움직임에 발맞추어 임상연구 결과도 공개할 수 있는 기반을 마련하는 것이 필요할 것이다. 궁극적으로 이러한 노력은 임상연구정보 및 활발한 연구결과 등록이 이루어져서 연구수행의 투명성·객관성 확보 및 유용한 연구정보의 활용과 보건의료기술 발전에 이바지할 것으로 기대된다.


Ⅳ. 참고문헌

1. Dickersin K, Rennie D. 2003. Registering clinical trials. JAMA 2003; 290(4): 516-523.
2. Simes RJ. 1996. Publication bias: the case for an international registry of clinical trials. J Clin Oncol. 4: 1529-1541.
3. World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform. Organizations with policies, available at http://www.who.int/ictrp/trial_reg/en/index2.html [accessed on 17 June 2015].
4. World Medical Association. WMA Declaration of Helsinki-Ethical principles for medical research involving human subjects, available at http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/ [accessed on 17 June 2015].
5. De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, Kotzin S, Laine C, Marusic A, Overbeke AJ, Schroeder TV, Sox HC, Van Der Weyden MB. International Committee of Medical Journal Editors. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors, N Engl J Med 2004 Sep 16; 351(12): 1250-1.
6. Zarin DA, Tse T, Ide NC. 2005. Trial registration at ClinicalTrials.gov between May and October 2005. N Engl J Med. 353(26): 2779-2787.
7. United States National Institutes of Health, ClinicalTrials.gov: History, policies, and laws, avaiable at https://clinicaltrials.gov/ct2/about-site/history [accessed on 17 June 2015].
8. Dickersin K, 2012. the evolution of trial registries and their use to assess the clinical trial enterprise, JAMA. 307(17): 1861-1864.
9. 법제처 국가법령정보센터. 보건의료기술연구개발사업 관리규정, available at http://www.law.go.kr/admRulLSInfoP.do?admRulSeq=2100000002930 [accessed on 17 June 2015].
10. World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform. WHO Statement on public disclosure of clinical trials results, available at http://www.who.int/ictrp/results/reporting/en/ [accessed on 17 June 2015].
11. 식품의약품안전평가원. 2014. 임상시험 등록 및 운영 개선방안에 관한 연구, 자체연구개발과제 최종보고서, 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과, 임상시험 등록제 인식도 조사 결과, 60-62.