Abstract


The number of elderly people with Alzheimer's Disease (AD), the most common cause of dementia, is expected to increase in the near future due to rapid population ageing. Because there is no effective treatment currently available, early diagnosis and proper intervention are of utmost importance for the control and management of AD. Since the new diagnostic criteria including biomarkers and preclinical stage for AD were recommended, there has been a growing consensus on the need for standardization of AD biomarkers. Here, we discuss the global trends and collaborations for standardization of AD biomarkers that is related to neuroimaging and cerebrospinal fluid analytes.


  치매(Dementia)는 다양한 원인에 의해 뇌기능이 손상되면서 기억력을 비롯한 인지기능이 지속적으로 저하되어 사회생활 및 일상생활에 장애를 주는 상태를 의미한다. 치매의 주요 원인질환은 전체 치매의 약 70%를 차지하는 알츠하이머 치매(Alzheimer's disease, AD)이며, 다음으로는 혈관성 치매(Vascular dementia), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 전측두엽 치매(Frontotemporal dementia) 순으로 나타난다. 치매 유병율은 연령의 증가와 함께 상승되어 60세에서 64세의 연령 사이에서는 단지 1%에 불과한 것이 85세 이상에서는 약 45%의 높은 유병율을 보인다. 국내 65세 이상 노인의 치매 유병률은 급속한 고령화로 인하여 2014년 9.58%에서 2050년에는 15.06%로 급증할 것으로 예상되고 있다[1]. 치매 환자의 급증으로 인한 사회·경제적 문제가 예상되고 있지만, 치매에 대한 뚜렷한 치료제가 아직까지 개발되지 않고 있다. 이러한 상황에서 조기진단 및 선제적 치료를 통한 치매의 발병 시기를 지연시키는 것이 가장 효과적인 관리방법으로 제시되고 있으며 치매의 조기진단과 이를 위한 바이오마커 개발의 중요성이 크게 부각되고 있다.

  치매 조기진단을 위한 바이오마커 개발 연구는 미국과 유럽을 비롯하여 전 세계에서 활발히 진행되고 있으며, 이렇게 축적된 연구결과들을 토대로 2011년에 미국 국립노화연구소와 알츠하이머협회(National Institute of Aging and Alzheimer Association, NIA-AA)는 바이오마커와 전임상 단계(Preclinical stage)를 포함시킨 새로운 알츠하이머 치매 진단기준을 발표 하였다[2]. NIA-AA 진단기준에서 제시한 알츠하이머 바이오마커에는 뇌와 뇌척수액의 아밀로이드 베타(Aβ)와 신경세포 손상을 반영하는 뇌척수액 타우단백질(total tau protein, t-tau)과 인산화 타우단백질(phosphorylated tau protein, p-tau)이 포함된다. 이외에도 MRI (Magnetic resonance imaging)상의 해마 및 내측두엽 위축과 FDG-PET 상에서 나타나는 측두엽 및 두정엽의 당대사 감소가 알츠하이머 환자 뇌의 신경세포 손상 혹은 퇴행을 반영하는 병리적 마커로 제시되었다(Figure 1). NIA-AA는 이 바이오마커들을 연구용 진단기준으로 적용할 것을 권고하였지만, 미국과 유럽을 중심으로 이 바이오마커들을 표준화하여 임상용 진단기준으로 도입하려는 움직임이 이루어지고 있다.

알츠하이머 치매에 대한 뇌영상과 뇌척수액 기반의 바이오마커 표준화 프로젝트에는 Global Biomarkers Standardization Consortium (GBSC)과 Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)가 대표적이다 (Figure 3) [3,4].
Global Biomarkers Standardization Consortium (GBSC)는 2010년에 알츠하이머 연합(Alzheimer's Association)에서 구성하여 알츠하이머 치매 분야의 핵심 연구자 및 임상의들을 비롯한 산업계 및 정부기관의 지도자들이 바이오마커 표준화를 위한 최선책을 검토하고 합의하기 위한 컨소시엄이다[5]. GBSC에서는 실험실간 뇌척수액 바이오마커의 측정변이를 최소화하기 위한 외부 숙련도 시험(External proficiency test) 프로그램인 CSF QC program을 진행하고 있으며, 2013년에는 20여 개국의 85개 실험실이 이 프로그램에 참여하였다. CSF QC program을 통하여 뇌척수액 수집을 위한 요추천자, 뇌척수액 샘플 처리 및 보관 등의 전처리 요소(Pre-analytical factor), 바이오마커 분석절차(Analytical procedure) 및 에세이(assay) 관련 요소들에 대한 국제적인 표준프로토콜을 정립하고 있다. 또한 국제표준물질측정연구소(Institute for International Reference Materials and Methods, IRMM)와 국제임상화학회(International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, IFCC)와의 공동 프로젝트를 통하여 뇌척수액 바이오마커(Aβ42, t-tau, p-tau)의 국제 표준물질(Reference material) 생산 및 표준검사법(Reference method) 개발에 착수하였다.

Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)는 2004년 출범 이후, 현재 미국과 캐나다의 55개 연구센터들이 참여하여 알츠하이머 치매의 유전체 바이오마커와 뇌영상 및 뇌척수액 바이오마커들을 개발하고 표준화된 프로토콜 및 기준을 마련하는데 지속적으로 노력하고 있다. ADNI는 뇌영상 바이오마커의 측정 및 분석체계 표준화에 선도적인 역할을 하고 있다. ADNI가 표준화한 임상 및 게놈 데이터 수집 프로토콜과 MRI 및 PET 관련 프로토콜은 북미, 유럽, 호주, 일본, 한국, 대만, 중국, 아르헨티나로 구성된 WW-ADNI (World-Wide ADNI)에서 도입하여 사용하고 있다. ADNI 이미징 코어에서는 2013년에 다양한 MRI 스캐너와 자장세기(MRI field strength)로부터 획득한 이미지를 처리하고 분석하기 위한 표준 프로토콜을 확립하였고, 2008년부터 European Alzheimer's Disease Consortium (EADC)과 함께 MRI 뇌영상 기법을 기반으로 해마 분할 및 체적 측정의 표준 프로토콜을 마련하기 위한 공동 연구를 수행하고 있다[6].

이외에 Alzheimer's Biomarkers Standardization Initiative (ABSI), Standards for Alzheimer's Research in Blood Biomarkers (STAR-B)가 운영되고 있다. ABSI는 뇌척수액 바이오마커(Aβ42, t-tau, p-tau) 측정을 위한 효소결합면역흡착측정법 키트를 개발한 Innogenetics가 후원하여 유럽연합과 미국이 공동으로 구성한 컨소시엄으로, 알츠하이머 바이오마커 어세이를 사용 및 적용하는데 필요한 표준화 절차들을 마련하기 위한 연구 중에 있으며, 최근에는 정확한 뇌척수액 바이오마커 측정을 위한 샘플 수집, 처리 및 보관과정 등의 분석 전(pre-analytical) 단계들을 표준화하기 위한 가이드라인을 발표하였다[7]. STAR-B는 혈액기반의 바이오마커 표준화를 위해 구성된 국제 워킹그룹으로 혈액 바이오마커들의 분석 전 및 분석단계의 표준화 및 분석기준 등을 이슈로 연구 중에 있다[8].

  위에서 소개한 것처럼 2011년에 NIA-AA가 바이오마커를 도입한 알츠하이머 진단기준을 발표한 시점 전·후로 뇌척수액 및 뇌영상 바이오마커 표준화를 위한 글로벌 컨소시엄과 프로젝트들이 증가하고 있는 추세이다. 그러나 우리나라는 K-ADNI가 WW-ADNI에 참여하여 활동하고 있는 것 외에 치매 바이오마커 표준화를 위한 국제적인 활동의 참여가 미미한 실정이다. 또한, 국내에서도 치매 연구기관 및 의료기관들은 치매 진단의 영역에 따른 산발적 표준 프로토콜을 제시하고 있을 뿐, 이를 통합하여 표준화하기 위한 치매 바이오마커 표준화 프로젝트가 운영되지 않고 있다. 당화혈색소(HbAlc)나 콜레스테롤에 대한 국제적 표준화 노력이 당뇨와 심혈관질환의 지표로서 이 마커들을 임상시험 및 치료법 개발에 활용되도록 한 예처럼 치매 바이오마커를 위한 국제 표준화 움직임도 뇌영상 및 뇌척수액 바이오마커들이 임상 진단기준으로 도입되는데 영향을 줄 수 있다. 따라서 국내에서도 세계적인 흐름에 맞추어 바이오마커를 기반한 치매 진단 표준화시스템의 구축이 필요하며 표준 프로토콜 마련을 위한 표준화 사업 등이 추진되어야 할 것으로 생각된다. 이와 함께, 컨트롤 타워로서 역할을 할 표준화기구와 표준 검사치 및 검사법을 제시할 치매 진단 표준랩 운영, 표준물질 개발 등도 고려되어야 할 것이다. 이는 정부, 관련기관 및 전문가들 간의 유기적인 연계와 적극적인 협력 하에서 이루어 질 수 있을 것이며, 치매 바이오마커 표준화 체계 구축은 다가올 치매 진단분야의 변화에 대응하기 위함은 물론이고 정확하고 효과적인 치매 조기진단 마커를 개발하는데도 크게 기여할 것으로 사료된다.


<참고문헌>

1. 「치매관리사업의 현황과 개선과제」, 2014. 국회예산정책처, 2014년 8월 발표.
2. Sperling, R.A., et al. 2011. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzhimer's & Dementia 7. 280-292.
3. Carrillo, M.C., et al. 2013. Research and standardization in Alzheimer's trial: Reaching international consensus. Alzheimer's & Dementia 9. 160-168.
4. Kang, J.H., et al. 2013. Clinical utility and analytical challenges in measurement of cerebrospinal fluid amyloid-β1-42 and τ proteins as Alzheimer's disease biomarkers. Clinical Chemistry 59(6). 903-916.
5. Alzheimer's Association, http://www.alz.org
6. Weiner, M.W., et al. 2015. Impact of the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, 2004 to 2014. Alzheimer's & Dementia 11. 865-884.
7. Vanderstichele, H., et al. 2012. Standardization of preanalytical aspects of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer's disease diagnosis: A consensus paper from the Alzheimer's Biomarkers Standardization Initiative. Alzheimer's & Dementia 8. 65-73.
8. O'Bryant, S.E., et al. 2015. Guidelines for the standardization of preanalytical varialbes for blood-based biomarker studies in Alzheimer's disease research. Alzheimer's & Dementia 11. 549-560.