Abstract
Malaria is one of the most important febriferous diseases in the world. Therapeutic agents such as artesunate, chloroquine and primaquine have been utilized as anti-malarial drugs. However, recently, an artemisinin resistant malaria has been reported in the Greater Mekong subregion. Hence, there is an urgent need for the development of a new antimalarial drug. Plant products have made an immense contribution to malaria chemotherapy as direct antimalarial agents or important lead compounds for the novel discovery of potent antimalarial drugs. In addition, because natural products are an important source of drugs against pathogens including malaria, immense efforts have been exerted in many countries to find anti-malarial therapeutic agents derived from various plants. Until now, there is a lack of research to find antimalarial candidates from plants in Korea. A long-term research for exploring a new antimalarial compounds from objects of indigenous natural plants and marine organisms should be performed for global public health.


  Ⅰ. 들어가는 말

  말라리아는 열원충 속(genus Plasmodium)에 속하는 원충이 적혈구와 간세포 내에 기생함으로써 발병되는 급성 열성 감염병으로 인체 감염 시 주기적인 열 발작, 빈혈, 비종대 등의 전형적인 증상을 보인다. 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에 따르면, 2015년 전 세계 말라리아 감염지역은 91개국, 감염자는 약 2억 1,400만 명, 사망자는 43만 8천명에 이른다고 밝혔다. WHO에서는 2030년까지 전 세계에서 말라리아를 완전히 퇴치한다는 ‘세계 말라리아 퇴치전략 2016-2030’ 계획을 세웠다. 우리나라는 2000년에 환자발생이 4,000명 이상으로 최대로 증가된 이후 적극적인 방역조치로 2015년 12월에 WHO 말라리아 퇴치국가로 분류되었지만, 아직도 인천, 경기, 강원도 등 휴전선 접경지역에서 발생할 뿐 아니라, 아프리카, 동남아시아 등으로부터의 해외여행객에서도 말라리아가 꾸준히 발생하고 있어 지속적인 감염예방이 필요하다[1]. 말라리아 치료제는 원충의 종류와 약제에 대한 내성을 감안하여 선택해야 한다. 클로로퀸(chloroquine)은 가격이 저렴하고 매우 효과적이어서 수년간 많은 지역에서 중요한 말라리아 치료제로 사용되었으나, 현재 세계적으로 가장 문제시 되고 있는 클로로퀸 내성지역의 확장으로 인해 일부 지역에서는 사용이 제한되고 있다. 현재 처방 가능한 항말라리아 약제로는 아르테미시닌(arthemisinin), 아토바쿠온(atovaquone), 퀴닌(quinine), 독시사이클린(doxycycline), 메플로퀸(mefloquine), 프리마퀸(primaquine), 프로구아닐(proguanil) 등이 있다. 현재 중국에서 개똥쑥(Artemisia annua)으로부터 추출한 아르테미시닌이 최적의 치료제로 알려져 있으나, 이 약제의 내성주가 메콩강 인근 국가인 캄보디아, 태국, 미얀마, 베트남에서 빠르게 출현하면서 아르테미시닌 기반 복합처방법(ACTs, artemisinin-based combination therapies)을 필수로 권장하고 있다. 최대 4가지 종류의 ACT에 대한 내성도 보고되고 있어 WHO에서는 모든 말라리아 발생국가는 최소 2년마다 치료제 효과 조사를 정책적으로 추진할 것을 권장하고 있고, ACTs 내성을 대체할 치료제의 개발이 매우 필요하다고 보고하였다 (Figure 1)[1].
   본 글에서는 가장 최근에 개발된 천연물 치료제인 아르테미시닌 기반 복합처방제의 내성이 지속적으로 보고되고 있는 상황에서 추가적으로 천연물 유래 말라리아 치료제 개발 현황을 살펴봄으로써 향후 말라리아 천연물 치료제 발굴 및 개발을 위한 전략 마련에 활용하고자 한다.


  Ⅱ. 몸말

  서두에서 언급한 바와 같이, 최근 말라리아 치료제에 대한 내성이 빈번히 보고되고 있기 때문에 WHO에서는 말라리아 치료제의 내성이 보고된 지역 및 국가에서의 단일처방제 보다는 2개 또는 그 이상의 성분을 혼합한 복합처방을 권장하고 있다. 그러나 최근 일부 지역에서 아르테미시닌에 대한 내성주가 보고됨에 따라 전세계적으로 말라리아의 위협은 점차 커져가고 있다. 특히 전체 글로벌 말라리아 기술 전략(GTS, Global Technical Strategy for Malaria) 비용을 기준으로 볼 때, 2010년 말라리아와 관련된 연구개발비(R&D)가 607백만 달러에서 2014년에는 611백만 달러로 증가하여 총 GTS 펀드 674백만 달러의 90%를 차지하고, 이중 항말라리아 치료제 연구개발비가 35%를 차지하였다 (Figure 2)[1].
   말라리아 치료제의 개발 역사는 기원전부터 알려져 왔다. 특히 중국이 개똥쑥으로부터 분리한 아르테미시닌을 말라리아 치료제로 사용한 이후 전세계적으로 말라리아로 인한 사망률을 획기적으로 줄여 국제 보건 향상에 많은 기여를 하였다(Figure 3)[2]. 그러나 단일복합제인 아르테미시닌의 내성 충주가 출현함에 따라 다양한 아르테미시닌 기반 복합처방제들이 개발되고 있으며, 최근 5년간 항말라리아 후보물질들의 임상시험 진행상황은 Figure 4와 같다. 또한 신약 개발을 위해 다양한 유전자기법을 바탕으로 대용량 스크리닝 및 3D 기법을 이용해 치료표적 분자를 선정하고 있다 (Figure 3)[2].
  ‘천연물 신약’은 천연물 성분 및 천연물 분획물을 이용하여 연구․개발한 것으로서 조성성분, 효능 등이 새로운 의약품을 말하는데, 최근에는 현대 의약품의 한계를 넘고자 만성 난치성 질환 극복을 위해 천연물 신약 개발이 많이 이루어지고 있다. 특히 말라리아 치료제의 경우, 개똥쑥에서의 아르테미시닌 개발 이후 단일물질로서의 말라리아 치료제는 개발되지 않았으나, 아프리카의 경우, 39종의 식물로부터 134개의 항말라리아 화합물을 분리하였으며, 향후 이들을 이용해 효과적인 항말라리아 치료제를 개발하는데 도움을 줄 것으로 기대하고 있다(Figure 4)[2], (Figure 5)[3]. 또한 브라질 아마존 지역의 경우 2013년에 아마존 지역 식물의 천연물로부터 항말라리아 치료제 개발 가능성을 보고한 바 있으며, 최근에는 11종의 식물 중 쇠풀(Andropogon leucostachyus) 추출물이 71%의 설치류 열원충 억제 효과가 있음을 보고하기도 하였다[4,5]. 콩고에서는 자국에 자생하는 식물 37종의 부위별 추출액을 이용하여 열대열말라리아에 대해 in vitro 분석에서 항말라리아 효능이 높은 14종의 단일물질을 확보하였으며 추가 연구를 통해 치료제 개발을 진행하고 있다[6]. 또한 파푸아뉴기니의 Streptomyces bangulaensis와 코스타리카의 Streptomyces ballenaensis 해양 미생물 추출물을 이용해 Titration 기반 스크리닝법으로 적혈구내 말라리아 원충의 증식을 억제하는 항말라리아 후보물질로 actinoramides A와 B를 발굴하여 보고한 바 있어 다양한 해양천연물로부터의 신약 개발 노력도 이루어지고 있다[7]. 이외에도 퀴닌과 아르테미시닌의 내성을 억제하고 치료를 극대화하기 위한 신규 화합물 유형은 크게 2개의 영역에서 찾을 수 있는데, 첫째가 천연물 발굴이며, 둘째는 기존 약물의 화학적 구조를 변화시키는 응용 화합물 개발이다(Figure 6)[2,8]. 
  한편, 우리나라의 천연물 신약 개발의 현황은 2011년 산업통상자원부 주관의 천연물신약사업단이 활발히 운영되어 당뇨병성 신경병증 치료제, 천식/COPD 치료제 등이 미국 FDA 임상 승인을 받았으며, 항암보조제, 천식 치료제 등은 유럽에서 임상 승인을 받아 시판되고 있다. 2012년을 기준으로 35개 주요 제약기업이 천연물신약 개발을 목표로 활발한 연구개발 중에 있으며, 임상시험 단계에 있는 파이프라인도 24개에 달한다. 특히 국내 시판 천연물신약은 골관절염 4종, 소화기계 질환 2종 등 특정 질환분야에서 높은 점유율을 나타내고 있다[9]. 그러나 국내 천연물을 이용한 기생충질환 치료제 연구는 미흡한 실정이다. 최근까지 보고된 천연물을 이용한 기생충질환에서의 치료제 개발 연구 현황은 다음과 같다. 고삼 추출물이 in vitro 실험에서 질편모충 살충 효과가 가장 높았으며[10], 고삼과 사상자의 추출물이 네오스포라(Neospora caninum) 원충의 감염 억제 효능을 보였다[11]. 말라리아의 경우 오수유와 산장근 뿌리 추출물이 항말라리아 활성을 나타냈고[12], 향나무 추출물이 클로로퀸 민감 충주와 저항 충주에 항말라리아 활성이 있음을 보고한 바 있다[13]. 그러나 아직도 국내 천연물 추출물을 이용한 말라리아 치료제 연구개발은 대단히 미흡한 실정이다.


  Ⅲ. 맺는 말

전 세계적으로 아르테미시닌 약제 내성을 대비한 다양한 접근방법을 활용하고 있고, 지역별 다양한 식물을 대상으로 말라리아 치료제 연구개발을 위해 많은 시간과 예산을 투자하고 있다. 우리나라는 2000년 1월 천연물신약 연구개발 촉진법을 제정한 이후, 기관별 다양한 전략으로 접근하고 있다. 민간 제약회사에서는 한국신약개발연구조합(KDRA), 한국한방산업진흥원의 천연물물질은행(NP BANK), 경기과학기술진흥원의 천연물신약연구소(GNPR), 산업통상자원부의 글로벌천연물신약사업단, 미래창조과학부의 (재)유전자동의보감사업단(BSRC) 등이 현재 활발히 활동하고 있으나 대부분 만성질환 및 유전질환을 대상으로 연구하고 있으며, 기생충에 대한 적용 및 활용 연구는 전무한 실정이다. 이에 효율적이고 포괄적인 성과를 위해 감염병에 대한 다기관 협력 연구가 이루어져야 할 것으로 판단된다. 특히 말라리아는 전세계적으로 열대소외질환 중 가장 중요한 기생원충으로서 백신 개발과 더불어 치료제 개발의 시급성과 필요성이 많이 강조되고 있다. 국내에서는 삼일열말라리아 치료제 내성에 대한 보고가 없어 치료제 개발에 대한 여유가 있으나 향후 언제든지 내성 충주 출현이 예상됨에 따라 철저한 신약 개발 계획을 수립해야 할 것이다. 질병관리본부 매개체분석과(구, 말라리아기생충과)에서는 2016년부터 국내 천연식물을 기반으로 하는 말라리아 치료제 개발을 착수하였으며, 이를 위해 국립원예특작과학원이 보유하고 있는 다양한 국내 천연 약초 추출물을 분양받아 항말라리아 활성을 연구하고 있다. 향후 우리나라 고유 식물을 이용한 천연 약초 추출물뿐만 아니라, 해양 추출물을 이용해 말라리아를 포함한 다양한 기생충질환 치료제 개발을 위해 국·내외 관련기관들과 협력체계를 구축해 나갈 계획이다.


Ⅳ. 참고문헌

1. 2016 World Malaria Report, 2016.
2. Wells TN, Hooft van Huijsduijnen R, Van Voorhis WC. Malaria medicines: a glass half full? Nat Rev Drug Discov 2015; 14: 424-42.
3. Lawal B, Shittu OK, Kabiru AY, Jigam AA, Umar MB, Berinyuy EB, Alozieuwa BU. Potential antimalarials from African natural products: A review. J Intercult Ethnopharmacol 2015; 4(4): 318-43.
4. Pohlit AM, Lima RB, Frausin G, Silva LF, Lopes SC, Moraes CB, Cravo P, Lacerda MV, Siqueira AM, Freitas-Junior LH, Costa FT. Amazonian plant natural products: perspectives for discovery of new antimalarial drug leads. Molecules 2013; 18(8): 9219-40.
5. Lima RB, Rocha E, Silva LF, Melo MR, Costa JS, Picanço NS, Lima ES, Vasconcellos MC, Boleti AP, Santos JM, Amorim RC, Chaves FC, Coutinho JP, Tadei WP, Krettli AU, Pohlit AM. In vitro and in vivo anti-malarial activity of plants from the Brazilian Amazon. Malar J 2015; 14(1): 508.
6. Memvanga PB, Tona GL, Mesia GK, Lusakibanza MM, Cimanga RK. Antimalarial activity of medicinal plants from the Democratic Republic of Congo: A review. J Ethnopharmacol 2015; 169: 76-98.
7. Cheng KC, Cao S, Raveh A, MacArthur R, Dranchak P, Chlipala G, Okoneski MT, Guha R, Eastman RT, Yuan J, Schultz PJ, Su XZ, Tamayo-Castillo G, Matainaho T, Clardy J, Sherman DH, Inglese J. Actinoramide A Identified as a Potent Antimalarial from Titration-Based Screening of Marine Natural Product Extracts. J Nat Prod 2015; 78(10): 2411-22.
8. Christian H. Natural products as source of therapeutics against parasitic diseases. Angew Chem Int Ed Engl 2015; 54(49): 14622-4.
9. 성상현. 천연물의약품 연구동향. 2015년 BiolNpro 15호.
10. 박정운, 이건목, 김윤철, 류재숙, 김태균, 김종호, 김민경, 송호철, 박현. 동의 보감의 한약재에 대한 항질편모충 효능에 대한 연구. 동의생리병리학회지 2005; 19(1): 191-5.
11. 한약제(고삼 등)를 이용한 소 유산질병의 원인체인 네오스포라 치료제 개발에 관한 연구. 농림부, 2006년
12. 김윤철, 김종호, 박현, 김용만, 김민경, 전병훈, 김혜숙, 윤기중. 전통적으로 말라리아 처방에 다용되는 한약제에 대한 항말라리아 효능과 세포독성에 대한 연구. 동의생리병리학회지 2005; 19(1): 102-5.
13. 이경호, 김병수, 최영호, 이기형. 향나무 추출물의 항말라리아 효과. 생약학회지 2012; 43(3): 239-42.