국내에서 분리된 임균의 항균제 감수성
Antimicrobial susceptibility of Neisseria gonorrhoeae in Korea

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 약제내성과 정경태            
연세대학교 의과대학 진단검사의학교실, 세균내성연구소 이경원            
관동대학교 의과대학 진단검사의학교실 이혁민           

Ⅰ. 들어가는 말
  임균은 그람음성 쌍구균으로서 임질, 요도염, 신생아 안염 등을 일으키는데, 적절한 치료를 하지 않거나 치료에 실패한 경우 난관염, 부고환염, 골반염성 질환 등으로 인한 불임과 실명까지 초래할 수 있다. 임균 감염은 질환의 특성 상 대부분이 1차 의료기관에서 경험적으로 치료하게 되므로, 항균제 내성 현황에 대한 지속적이고 효과적인 감시가 필요하다. 과거 임균은 penicillin G를 포함한 여러 가지 항균제에 감수성이 있었으나, 근래 국내에서 분리되는 대부분의 임균은 penicillin G와 tetracycline에 내성이 있다. 1990년대 초반까지 세계보건기구(World Health Organization; WHO)와 미국의 질병통제센터(Centers for Disease Control and Prevention; CDC)는 임균 감염증의 치료제로서 제3세대 cephalosporin 및 fluoroquinolone 등의 항균제를 권장하였다[1]. 그러나 1994년 fluoroquinolone에 감수성이 저하된 임균이 최초로 보고되었고[2], 그 후 이 약제에 고도내성인 임균이 한국과 미국을 포함한 여러 지역에서 흔하게 보고되었다[3, 4]. 따라서 2006년과 2007년에 우리나라 질병관리본부와 미국 CDC는 임균 감염증 치료 지침에서 fluoroquinolone을 삭제하였고[5, 6], 임균 치료를 위해 ceftriaxone과 cefixime 등의 cephalosporin 항균제를 사용할 것을 권장하였다[7].
  Fluoroquinolone 내성이 심각해지고 치료 지침이 변경됨에 따라 cephalosporin 항균제의 사용이 근래에 증가하였고, 이어서 제3세대 cephalosporin 항균제에 대한 감수성이 저하된 균주들이 보고되었다. 즉, 일본의 Ameyama 등은 penicillin-binding protein(PBP) 2 유전자인 penA의 mosaicism에 의해 cefixime에 대한 항균제 감수성이 저하된 균주를 보고하였고[8], 2007년에는 유전적 다양성(Genetic polymorphism)에 의해 ceftriaxone에 대해서 감수성이 저하된 균주도 보고되었다[9]. 미국 CDC는 Gonococcal Isolate Surveillance Project (GISP) 사업을 통해, 성매개감염병 클리닉 20여개로부터 연 보고 건수의 4%에 해당하는 6,000주의 임균을 수집하여 항균제 감수성을 시험하고 그 결과를 매년 보고하고 있다. GISP 보고에 의하면[10] 미국에서 2000년부터 2010년 사이에 분리된 임균 중, 미국의 항균제 감수성 시험 기준(Clinical Laboratory Standards & Institute; CLSI)으로 내성(cefixime 및 ceftriaxone 최소억제농도 ≥0.5 μg/mL)인 균주는 없었다. 그러나 cefixime과 ceftriaxone에 감수성이 저하된 균주의 비율이 2000년에 각각 0.2%와 0.1%이었으나, 2010년에는 각각 1.4%와 0.3%로 증가하였다고 보고하였다. 노르웨이에서는 cefixime으로 치료한 요도염 환자 중에서 2건의 치료 실패 사례가 보고되었고[11], 가까운 일본에서는 특수직업 여성의 인두에서  ceftriaxone MIC가 2 ug/mL으로 고도 내성인 균주가 분리되었다[12, 13].
  국내에서도 근래에 cephalosporin 항균제 사용이 증가하고 있다. 건강보험심사평가원의 자료에 의하면 임균 감염증 환자에서 cephalosporin 항균제 처방률은 2002년에 10%로 낮았으나, 2006년에는 16%, 2007년에는 19%나 되었다. 따라서 국내에서도 cephalosporin 항균제에 내성인 임균이 출현할 가능성이 있다. Spectinomycin은 국내에서는 많이 사용되지만 미국, 유럽 및 호주를 포함한 많은 국가에서 공급이 되지 않는 항균제이다. 국내 분리주 중에서 spectinomycin에 내성인 균주는 보고된 적이 거의 없어 일반적인 임균 감염에 효과적으로 사용할 수 있다. 그러나 spectinomycin이 인두 감염에는 치료 효과가 없다고 알려져 있어 이에 대한 주의가 필요하다. 미국의 경우는 임균 감염이 의심되면 생식기, 항문 및 인두에서 배양을 시행하도록 권장하고 있으나 우리나라에서는 인두 배양을 통상적으로 시행하지 않아 인두 감염률을 알기 어렵다. 2008년 일본에서 발표된 연구에 따르면 임균성 요도염 남성환자의 31.7%에서 인두 감염이 동시에 존재하였다[14]. 최근의 개방된 성문화 추세로 미루어보아 국내 환자에서도 인두 감염이 발생할 가능성이 많으므로 이에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 이처럼 임균의 항균제 감수성은 내성 균주의 출현과 확산에 따라 내성 양상이 변하므로 전국적이고 지속적인 항균제 내성의 감시가 필수적이다. 본 글에서는 국내 분리 임균의 최근 10년간 항균제 감수성 경향을 cephalosporin 항균제를 중심으로 분석하여 임균 감염증 치료를 위한 항균제 선택에 도움을 주고자 하였다.

Ⅱ. 몸 말
  2000년부터 2009년 사이에 전국 각 지역에 위치한 1차, 2차 및 3차 병원, 임상검사센터에서 분리된 일반 환자 분리 임균과 보건소로 의뢰된 특수직업 여성 분리 임균을 수집하였다. 수집한 모든 임균은 디스크 확산법으로 항균제 감수성을 시험하였고, 일부 항균제에 대해서는 한천희석법을 사용하였다.
  Penicillin G 고도 내성 균주인 PPNG(penicillinase-producing Neisseria gonorrhoeae)의 비율은 2000년에 63%로 1999년의 84%에 비해서는 감소하였으나 여전히 높았다. PPNG의 비율은 이후 급격히 감소하여 4-18% 정도로 낮아졌으나, 염색체 변이로 인한 내성으로 감수성인 균주는 없었다. 또한 tetracycline에도 대부분의 균주가 내성이었다. Fluoroquinolone 계열 항균제인 ciprofloxacin에 감수성인 균주의 비율은 2000년에 8%로 이미 매우 낮아 fluoroquinolone제를 임균 감염증 치료에 사용할 수 없을 것으로 생각된다. 국내 분리 주 중에서 spectinomycin에 내성인 균주는 없었다(Table 1, Figure 1).

  Cephalosporin 항균제인 ceftriaxone에 대해서는 2000년부터 2009년 사이에 분리된 모든 임균이 감수성을 보였다(Table 1, Figure 1). 그러나 fluoroquinolone 항균제에 대한 내성이 심각해짐에 따라 근래에 cephalosporin 항균제의 사용이 권장되면서 이 약제에 감수성이 저하된 균주들이 보고되어 ceftriaxone과 cefixime에 대한 최소억제농도를 시험하였다. 디스크 확산법의 결과와 동일하게 국내에서 분리된 임균 중에서 ceftriaxone에 내성인 균주는 없었다. 그러나 ceftriaxone MIC ≥0.12 μg/mL 인 감수성 저하 균주의 비율이 2003년의 4%에서 2009년에 20%로 증가하여 이에 대한 지속적인 추적 조사가 필요할 것으로 판단된다(Figure 2). 경구용 cephalosporin 항균제인 cefixime에 대해서는 대부분이 감수성이었으나, 2004년에 한 개의 균주가 비감수성이었으며 일본에서 보고된 비감수성 균주와 동일한 penA mosaicism을 보였다[15]. 

Ⅲ. 맺는 말

  임균에 의한 감염은 대부분의 선에서 감소하고 있으나, 아직 적지 않은 환자가 발생하고 있다. 미국 CDC에 의하면 미국 내 임균 감염은 지속적으로 감소하여 2008년에는 인구 10만 명당 111.6건으로 보고되었으나, 전체 환자 발생 건수는 336,742명으로 적지 않은 환자가 발생하였고, 두 번째로 흔한 성매개감염 질환이었음을 보고하였다. 국내의 임균 감염도 근래에 점차 감소하여 질병관리본부에 보고되는 임균 감염 건수는 2001년에는 18,520건에서 2008년 2,552건으로 감소하였다. 한편 건강보험심사평가원에 보험수가가 청구된 임균 감염 건수 역시 감소하였으나 2007년 17,194건이 청구되어 아직도 연간 1만 7천여 명의 감염 환자가 발생하고 있으며, 임균 감염에 대한 주의 및 올바른 치료와 감염 관리가 필요하다. 더욱이 임균에 감염된 여성은 무증상인 경우가 많아 정기적으로 검사를 받지 않은 특수직업 여성은 임균 감염 전파의 주요 감염원이 되고, 부적절한 항균제의 사용으로 내성균이 출현할 가능성이 적지 않다.  
  최근 국내 분리 임균은 ciprofloxacin 등의 fluoroquinolone제에는 대부분 내성이어서 이 약제를 항균제 감수성 시험 없이 사용하여서는 안될 것이다. Spectinomycin과 ceftriaxone, cefixime 등의 제3세대 cephalosporin제에는 대부분 감수성이었으나, 일부 감수성이 저하된 균주가 보고되었고, 또한 가까운 일본에서 이미 ceftriaxone에 고도 내성인 임균이 출현하여 질병관리본부에서는 이에 대한 지속적인 감시를 수행하고 있다.

Ⅳ. 참고문헌

1. CDC. 1998 Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR 1998;47(No. RR-1)
2. Belland RJ, Morrison SG, Ison C, Huang WM. Neisseria gonorrhoeae acquires mutations in analogous regions of gyrA and parC in fluoroquinolone-resistant isolates. Mol Microbiol 1994;14:371-80
3. Yong D, Kim TS, Choi JR, Yum JH, Lee K, Chong Y, Oh HB, Shultz T, Tapsall JW. Epidemiological characteristics and molecular basis of fluoroquinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae strains isolated in Korea and nearby countries. J Antimicrob Chemother 2004;54:451-455.
4. CDC. Fluoroquinolone-resistance in Neisseria gonorrhoeae, Hawaii, 1999, and decreased susceptibility to azithromycin in N. gonorrhoeae, Missouri, 1999. MMWR 2000;49:833-837.
5. CDC. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006. MMWR 2006;55(No. RR-11)
6. 질병관리본부. 2008 성병관리지침
7. CDC. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010. MMWR 2010;59(No. RR-12)
8. Ameyama S, Onodera S, Takahata M, Minami S, Maki N, Endo K, et al.  Mosaic-like structure of penicillin-binding protein 2 Gene (penA) in clinical isolates of Neisseria gonorrhoeae with reduced susceptibility to cefixime. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:3744-9
9. Lindberg R, Fredlund H, Nicholas R, Unemo M. Neisseria gonorrhoeae isolates with reduced susceptibility to cefixime and ceftriaxone: association with genetic polymorphisms in penA, mtrR, porB1b, and ponA. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2117-22
10. CDC. Cephalosporin susceptibility among Neisseria gonorrhoeae isolates-United States, 2000-2010. MMWR 2011;60:873-877
11. Unemo M, Golparian D, Syversen G, et al. Two cases of verified clinical failures using internationally recommended first-line cefixime for gonorrhoeae treatment, Norway, 2010. Eurosurveillance 2010;15:19721-19723
12. Ohnishi M, Saika T, Hoshina S, et al. Ceftriaxone-resistant Neisseria gonorrhoeae, Japan. Emerg Infect Dis 2011;17:148-9
13. Ohnishi M, Golparian D, Shimuta K, Saika T, Hoshina S, Iwasaku K, et al. Is Neisseria gonorrhoeae Initiating a Future Era of Untreatable Gonorrhea : Detailed Characterization of the First Strain with High-Level Resistance to Ceftriaxone. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:3538-45
14. Takahashi S, Kurimura Y, Hashimoto J, Takeyama K, Koroku M, Tanda H, et al. Pharyngeal Neisseria gonorrhoeae detection in oral-throat wash specimens of male patients with urethritis. J Infect Chemother 2008;14:442-4
15. Lee SG, Lee H, Jeong SH, Yong D, Chung GT, Lee YS, et al. Various penA mutations together with mtrR, porB and PonA mutations in Neisseria gonorrhoeae isolates with reduced susceptibility to cefixime or ceftriaxone. J Antimicrob Chemother 2010;65:669-75.