Abstract
Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic relapsing inflammation of the gastrointestinal tract. The disease is classified into Crohn’s Disease (CD) and Ulcerative Colitis (UC). IBD has been a health-care problem that has rapidly escalated over the past 50 years mainly in Western countries. However, in recent years, the incidence rate has increased rapidly in Asian countries including Korea. The incidence of UC and CD was reported as 4.60 and 3.20 per 100,000 persons in Korea, respectively. Although there are several treatments including 5-aminosalicylates, corticostieroids for IBD, the therapeutic effect is low and there are side effects. Epidemiological, experimental and clinical data have shown that helminth parasites can be used as treatment for IBD. Helminth parasites have developed a variety of strategies to modulate the immune responses in order to avoid immune effector cells and molecules. It was shown that therapeutic infection with the pig whipworm Trichuris suis had greatly improved in patient responses for both CD and UC with essentially no adverse effects. Our results (not published) showed that Metagonimus miyata infection can ameliorate dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mouse model. The regulatory ability of helminth in host immune system has led to clinical effect using helminth therapy as a possible treatment for IBD. It is anticipated that the information on the status of the treatment development using parasites and the results of the research will contribute to the establishment of a utilization strategy for IBD treatment.


들어가는 말

염증성 장질환(Inflammatory bowel disease)은 심각한 만성 염증반응에 의해 소화기관에 나타나는 자가면역 질환으로 크론병(Crohn’s disease, CD)과 궤양성대장염(Ulcerative colitis, UC)으로 구별된다. 염증성 장질환의 경우 환자가 느끼는 극심한 고통으로 인하여 정상적인 일상생활이 힘들며 치료에 많은 시간과 비용이 소요된다. 현재 북미와 북유럽에서 궤양성 대장염 환자는 10만 명당 24.3명, 크론병은 29.3명이며, 특히, 미국에서는 환자수가 100만 명으로 250명 중 1명꼴로 발병하는 것으로 보고되고 있다[1]. 우리나라를 포함하는 아시아 국가에서도 1980년대 이후 급격히 발병률이 증가하고 있으며, 최근 우리나라에서 궤양성 대장염은 인구 10만명당 4.6명, 크론병은 3.2명으로 환자가 급증하고 있다[2]. 크론병과 궤양성대장염의 병인은 아직 정확하게 밝혀지지 않았지만 유전적, 환경적 요인이 복합적으로 작용한 결과로 나타나는 면역반응 조절이상이 중요한 원인으로 보고 있다. 현재 염증성 장질환에 대한 치료는 주로 염증을 억제하고 증상을 호전 시키는데 초점을 맞추어 5-aminosalicylic acid(5-ASA) 및 corticosteroid가 1차 치료약으로 사용되고, 이에 불응하거나 스테로이드 의존 환자에서는 azathioprine, methotrexate 등의 면역조절제나, tumor necrosis factor-α(TNF-α)에 대한 단클론항체인 infliximab 등이 사용되고 있다. 하지만, 이들 약제를 이용한 치료법은 부작용이 심각하며, 완화와 재발을 반복하기 때문에 완치를 시킬 수 있는 방법들로 제시되지 못하고 있는 실정이다. 이러한 문제점을 개선하기 위해 최근 기생충을 활용한 치료요법이 많은 관심을 받고 있다. 기생충류 중 임상연구를 통해 규명된 돼지편충(Trichuris suis) 충란이 염증성 장질환의 대체 치료제로 적용되고 있다. 기생충을 활용한 염증성 장질환 치료법은 차세대 질병치료제로서 그 효율성과 안정성이 규명되어 치료약제로서의 활용이 매우 기대된다. 본 글에서는 기생충을 활용한 치료 개발 현황과 연구 결과에 대한 정보를 제공함으로서 기생충의 염증성 장질환 치료를 위한 전략 수립과 활용에 기여하고자 한다.


몸말

염증성 장질환 치료를 위한 기존의 치료제나 면역조절제는 심각한 부작용과 낮은 치료효과로 인해 안정적인 치료제로 사용하기 어렵다. 이러한 단점을 해결하기 위해 염증성 장질환 치료목적으로 기생충을 이용하는 사례가 증가하고 있다. 많은 기생충들은 인간 장내에서 집락을 형성하며 살아가면서 점막 면역계와 상호 작용한다. 기생충 감염이 염증성 장질환 발생을 억제한다는 개념은 1990대 중반부터 제기된 기생충에 대한 노출기회의 감소가 염증성 장질환 발생 위험증가와 밀접한 관계가 있다는 가설을 시작으로 수많은 동물실험을 통한 연구결과들이 이들 뒷받침해주고 있다. 즉 기생충 감염으로 인한 점막 면역계의 자극으로 인해 기생충 감염과 관련 없는 장내 염증성 반응들이 하향 조절된 결과로 나타나는 것이다. 이러한 연구결과는 기생충을 이용한 염증성 장질환 환자치료를 위한 실제 다수의 임상적 적용 시도를 가능하게 했으며, 현재 돼지편충 충란은 일부 국가에서 치료제로서 활용되고 있다. 최초 돼지편충의 임상적 시도는 Summers에 의해 진행된 개방표지시험(open-label trial)으로서 3명의 궤양성대장염 환자와 1명의 크론병 환자를 대상으로 각각에게 2,500개의 충란을 투여하였다. 환자에게 투여된 돼지편충 충란은 다른 감염성 질환의 위험을 줄이기 위해 무균상태로 사육된 실험용 돼지에 감염시켜 배출된 충란(T. suis ova)이 이용되었다. 그 결과 어떠한 부작용 없이 질환의 예후가 개선되는 것을 확인하였다[3]. 두 번째 시도 역시 개방표지시험으로 29명의 크론병 환자로 확대하였다. 시험에 참여한 환자 중 69.3% 이상이 질환활성도가 완화되는 것으로 나타났다 [4](Figure 1).

이후 임상시험대상자, 연구자 중 어느 누구도 임상시험대상자가 어떤 치료군에 배정되었는지를 모르게 하는 맹검 무작위 위약대조 시험(double-blind, randomized placebo-controlled trial)에는 궤양성 대장염 환자(DAI ≧ 4인 환자) 54명을 대상으로 12주간 격주로 2,500개의 돼지편충 충란 및 위약을 경구 투여한 결과 돼지편충 충란을 투여한 군(30명중 13명, 43.3%)이 위약을 투여한 군(24명중 4명, 16.7%)에 비해 현저히 호전되는 것이 확인되었다[5](Figure 2).

치료 효과와 더불어 고려해야 할 점 중의 하나가 치료제로서 사용된 기생충란의 감염 후 인체 내 안정성 문제이다. 이후 돼지편충 충란을 약제화하여 치료에 적용하고자하는 노력들이 미국과 유럽을 중심으로 이루어 졌다. 우수의약품 제조 및 품질관리(Good Manufacturing Practice, GMP)에 준하여 생산된 돼지편충 충란에 대하여 의약품으로서 안정성과 유효성을 검증하기 위한 다기관 이중 맹건 위약 대조시험(multicenter double-blind placebo-controlled trials)가 미국(Trial identifier NCT01576471)과 유럽(Trial identifier NCT01279577)에서 크론병 환자를 대상으로 질환 치료효능 평가가 각각 수행되었으며, 실험에 참여한 환자는 어떠한 부작용이나 합병증이 관찰되지 않았다. 또한 유럽에서는 궤양성 대장염환자를 대상으로 한 시험(Trial identifier NCT01433471)도 진행됨에 따라 유럽에서는 크론병 뿐만 아니라, 궤양성 대장염 치료에서도 돼지편충 충란이 의약품으로서 승인을 획득한 상태이다.
기생충 감염에 의한 장질환의 예방 및 치료법은 실제 크론병 혹은 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자들을 대상으로 임상적 시도가 이루어지고 있다. 최초 임상적 치료에 적용된 장흡충의 일종인 돼지편충은 돼지를 종숙주로 하며 충란을 통해 숙주에 감염된다. 돼지편충은 일부 가축을 사육하는 농부들에게 감염되곤 하지만 인체에 어떠한 질환도 유발하지 않으며 숙주 간 전파(host-to-host transmission)가 되지 않는 특징을 갖는다. 또한 성충으로 성숙되어도 장점막을 뚫고 내부조직으로 이동하지 않으며, 6개월 이상 사람의 장내에 기생하지 못한다. 이러한 돼지편충의 감염 시 안정성이 확인되어 의약품으로 일부 사용되고 있다. 하지만 현재 사용되고 있는 돼지편충란은 무균돼지를 통해 충란을 확보해야 하며, 비용에 대비하여 배출하는 충란 개수가 낮아 높은 생산비용을 초래하여 이로 인해 돼지편충란 구매 가격이 높다. 또한 돼지편충란을 24주 동안 8회 반복 투여해야 하는 번거로움 있다. 이런 문제점으로 인해, 본 과에서는 우리나라에서 쉽게 다량 구입 가능하고 인체에 거의 무해한 장흡충 중 미야타흡충(Metagonimus miyata)을 선별하여 염증성 장질환 예방 및 치료 연구에 적용하였다. 그 결과를 보면 dextran sulfate sodium(DSS)으로 유도된 궤양성 대장염 동물모델에서 미야타흡충의 감염으로 인해 체중 완화와 대장 길이 개선 그리고 질병활성도 감소가 관찰되었다. 또한 장조직 내에서 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-1β, IFN-γ의 발현이 대조군에 비해 억제되는 것을 관찰하여 미야타흡충의 치료 효과를 확인하였다(Figure 3). 이러한 장내기생충들에 의해 염증성 장질환이 완화되는 것을 확인함으로써 향후 염증성 장질환 치료법 개발의 가능성을 제시하였다.


맺는 말

인간과 인간 몸속의 기생충의 관계는 수천 년간 함께 공진화(coevolution)해오면서 인체의 면역계를 최적화 상태를 유지하는데 중요한 역할을 수행해 왔다. 이전에는 기생충은 박멸의 대상 이였으나, 현재는 새로운 시각으로 기생충의 역할을 이해하고 있는 추세다. ‘프레너미(frenemy)’, 즉 적이자 친구로서 작용하여 상호 번영에 기여한다는 개념은 우리의 몸은 기생충에게 충분한 영양분과 거처를 제공하고 기생충은 우리의 면역계를 훈련하고, 운동시키고, 과잉으로 활성화되지 않도록 면역체계를 최적화시키는 것이다. 이러한 기생충의 숙주면역 조절능력은 ‘항염증성 관용(anti-inflammatory tolerance)'으로 설명된다. 실질적으로 현재까지 수많은 동물실험을 통해 규명된 연구결과들은 기생충의 감염이 강한 면역조절 활성을 나타내면서 숙주에서 진행 중인 다른 면역반응을 조절하고 억제할 수 있다는 점을 분명하게 제시해 주고 있다. 이러한 관점에서 적용된 돼지편충 충란을 활용한 치료는 다수의 성공적인 임상적 실험을 통해 안전하고 효과적이라는 것이 충분히 입증되었다. 이는 플라시보 효과에 의한 것이 아니며 다른 합병증을 만들지 않는다는 점은 약제로서 효능과 안정성을 만족시켜주고 있음을 보여주고 있다. 염증성 장질환은 매년 급격한 추세로 증가하고 있으며, 발병 환자의 연령도 젊은 세대로 점차 낮아지는 추세이다. 더욱이 기존의 치료법은 부작용이 심하며, 완치가 어려운 문제점이 있는데, 앞으로 기생충을 활용한 치료방법 개선과 개발은 크론병 및 궤양성 대장염 등 염증성 장질환 치료에 효과적인 치료법이 될 것으로 사료된다.


참고문헌

1. Molodecky NA, et al., 2012. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 142:46-54.
2. Ng WK, et al., 2016. Changing epidemiological trends of inflammatory bowel disease in Asia. Intest Res. 14:111-119.
3. Elliott DE, et al 2000, Does the failure to acquire helminthic parasites predispose to Crohn's disease? FASEB J. 14:1848-1855.
4. Summers RW, et al., 2005. Trichuris suis therapy in Crohn's disease. Gut. 54:87-90.
5. Summers RW et al., 2005 Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 128:825-832.