BACKGROUND: Zika virus (ZIKV) was identified in 1947 from a Rhesus monkey in the Zika Forest of Uganda. After its introduction into Brazil in 2015, ZIKV has spread out rapidly and in February 2016 the World Health Organization (WHO) declared it a Public Health Emergency of International Concern (PHEIC). The rapid development of a safe and effective ZIKV vaccine is a global health priority, but there are no licensed vaccines for ZIKV. However, several organizations are actively developing vaccines using various platforms and technologies.
PRESENT: The Global Research Collaboration for Infectious Disease Preparedness (GloPID-R), a network of funders of emergency outbreak research, coordinates researches on Zika through working groups on vaccines. Under the guidance of these institutes, vaccine candidates for ZIKV have recently been developed and multiple vaccine platforms including recombinant live attenuated vaccines, purified inactivated vaccines (PIVs), DNA/mRNA vaccines, and viral vectored vaccines have been shown to protect non-human primates or human against ZIKV infection. DNA-based ZIKV vaccine (GLS-5700, VRC ZIKV DNA) and whole-particle inactivated vaccine (ZPIV) candidates developed and is currently being evaluated in a Phase 1/2 clinical trial.
PROSPECTIVE FUTURE: The first clinical trials of Zika virus vaccine candidates began in Q3/4 2016 but the pathway to licensure for a Zika virus vaccine is expected to take several years. Efforts are ongoing to accelerate Zika virus vaccine development and evaluation with the ultimate goal of reducing time to licensure.


  들어가는말

지카바이러스(Zika virus) 감염은 대부분 경미한 증상을 유발하나 경우에 따라서 소두증, 길랑-바레증후군 및 기타 신경 장애를 발생시키는 것으로 알려져 있다[1]. 지카바이러스는 1947년 우간다 지카 숲(Zika Forest)의 히말라야 원숭이(Rhesus Macaque) 혈액에서 발견되었고, 1952년 나이지리아와 탄자니아에서 처음으로 인체 감염사례가 보고되었다. 2007년 마이크로네시아 얍섬에서 200명 감염, 2013년 프랜치 폴리네시아에서 지카바이러스 감염과 함께 소두증 및 길랑-바레 증후군 증상을 보이는 35,000건이 확인되었고 2014년 브라질에서 지카바이러스 감염과 연관된 4,000건의 소두증이 보고되었다. 이후 2015년 5월 브라질에서 지카바이러스 감염증이 대유행하여 미국을 포함한 전 세계로 확산되고 있다(Figure 1).
지카바이러스 감염증은 2007년부터 2017년 2월까지 총 76개국에서 보고되었다. 2007년 이후 서태평양 지역에서 모기에 의한 지카바이러스 감염이 발생한 곳은 17개국이고 6개국(아르헨티나, 칠레, 프랑스, 이탈리아, 뉴질랜드, 미국)은 성관계에 의한 감염을 보고하였다. 지금까지 지카바이러스 감염과 관련된 소두증과 태아기형 발생은 브라질에서 1,638건, 카보베르데에서 9건, 콜롬비아에서 13건, 프랑스령 폴리네시아에서 8건, 마르티니크에서 6건, 파나마에서 5건이 보고되었으며, 미국과 슬로베니아에서 브라질 체류와 관련된 감염이 각 1건씩 보고되었다. 또한 13개국에서 지카바이러스와 관련된 길랑-바레증후군 발생 증가가 보고되었다[2].
세계보건기구(WHO)는 2016년 2월 지카바이러스(Zika virus, ZIKV) 감염에 대한 국제보건비상사태(Public Health Emergency of International Concern, PHEIC)를 선포하였고[1], 지카바이러스 유행을 억제하기 위하여 민감도 및 특이도가 높은 진단법 개발과 매개체(vector) 제어 전략을 제시하였으며 무엇보다 백신 개발이 필수적으로 요구됨을 제시하였다. PHEIC 선언 당시, 임상시험 중인 지카바이러스 백신 후보물질은 없었으나 약 30개의 백신 후보물질이 전 임상시험 진행 중이었으며[3,4], ‘16년 7월 일부 후보물질이 임상시험에 진입하였다. 지카 백신 개발과 발맞춰 WHO에서는 지카바이러스에 의한 국제적인 공중보건 위기 상황 시 신속하게 사용할 수 있는 타겟 백신 프로파일(Target product profile, TPP)을 마련하기 위한 그룹을 구성하였고 각 국가의 규제 담당자, 백신 개발자 및 바이러스 전문가, 자금 후원자 등이 참여하여 백신 개발을 위한 데이터 공유, 위험 발생 시 각국의 백신 응급사용을 위한 비상용 백신의 인허가 방안 등을 논의한 바 있다[5].
본 보고에서는 현재까지 국내‧외 지카바이러스 백신 개발 동향에 대해 기술하고자 한다.


  몸 말

I. 지카바이러스 백신 연구 개발 개요

지카바이러스는 단일가닥 RNA 플라비바이러스로 아프리카 계통 및 아시아 계통의 두 가지 유전형이 있으나, 하나의 혈청형으로 알려져 있어 1가 백신으로 모든 지카바이러스를 예방할 수 있을 것으로 예상된다. 대부분의 지카바이러스 감염(약 75%)은 무증상이며 증상이 있는 경우도 미열, 결막염, 관절통, 두통 및 반구진발진 등 경미한 증상이 나타난다. 치사율은 낮지만 지카바이러스 감염은 특히 길랑-바레증후군(GBS) 및 다른 희귀 중추신경계 질환과 같은 심각한 질환을 초래할 수 있는 것으로 알려져 있고[6], 특히, 임신 중 지카바이러스 감염과 소두증을 포함한 선천성 신경 장애(선천성 지카 증후군이라고도 함) 사이의 연관성이 있는 것으로 보고되었다[7]. 이런 연관성으로 인해 WHO는 백신접종 우선순위 대상자에 임산부를 포함하여, 임신기간 동안 태아를 보호하기 위해 안전하고 면역 지속력이 오래 유지되는 백신발굴에 집중하고 있다. 또한, 무증상 감염과 바이러스 전파 역학의 연관성은 알려지지 않았으나, 무증상 남성으로부터 지카바이러스 발병 지역을 방문하지 않은 파트너에게 지카바이러스가 전염되었다는 사례가 보고되어[8], 백신 접종 대상 집단은 전파 경로에 따라 달라질 수 있을 것이다.
현재 지카 백신 개발과 관련한 주요 쟁점은 기존 플라비바이러스에 대한 항체가 지카바이러스 감염을 증가시킨다는 점이다. 라틴 아메리카에서는 4개의 뎅기바이러스(DENV) 혈청형을 포함하여 10개가 넘는 플라비바이러스가 공존하는 것으로 알려져 있는데, 최근 발표된 연구 결과 뎅기 면역 혈청 및 항-뎅기 인간 단클론 항체가 FcRII(주로 면역세포의 표면에 존재) 보유 세포에서 지카바이러스 감염을 중화시키지 않고 오히려 증가시킨다는 것이 밝혀졌다[9-12]. 따라서 지카바이러스 위험지역에서의 지속적인 코호트 연구와 지카바이러스 및 다른 플라비바이러스 감염이 백신에 의해 개선될 수 있는가에 대한 임상 데이터는 백신 개발에 중요한 부분으로 사료된다.
WHO 온라인 백신 파이프라인과 GLoPID-R 현황에 따르면 현재 주요 제약회사, 생명공학회사, 학계 및 정부연구기관에서 임상시험이 진행되고 있는 백신은 8개이며(Table 1), 개발 중인 지카바이러스 백신 후보물질은 약 30개 정도이고(Table 2), 많은 지카 백신 후보물질이 곧 임상시험에 진입할 예정이다[3,4]. 다른 플라비바이러스인 황열(Yellow Fever) 바이러스, 일본뇌염(Japenesse Encephalitis) 바이러스 및 진드기매개뇌염(Tick-borne viral Encephalitis) 바이러스에 대해 성공적으로 개발된 백신을 감안할 때, 지카바이러스에 대한 백신 개발이 기술 및 규제의 성공 가능성 측면에서 유리할 것으로 예상된다. 다른 플라비바이러스 백신에서 효과적이었던 백신 플랫폼은 약독화 재조합 생백신과 불활화 바이러스 백신이지만, 많은 다른 플랫폼이 특히 뎅기열에 대해서 동물 모델, 혹은 인체 모델에서 시험 및 평가된 바 있고, 영장류에 대한 최근의 전 임상 연구는 효과적인 지카바이러스 백신 개발 가능성을 시사한다[13]. 대부분의 지카 백신 플랫폼은 가임기 여성을 보호하기 위한 백신의 응급 수요를 충족할 수 있는 장점과 한계점을 모두 가지고 있으므로 성공 가능성을 높이고 다양한 수요를 만족 시킬 수 있는 다양한 시도가 필요하다. 다음은 지카 백신 개발에 사용되고 있는 다양한 백신플랫폼이다[14].

가. 불활화 바이러스 플랫폼 : 플라비바이러스(JE 및 TBE)에 대한 백신을 포함한 다수의 불활화 백신 제품(인플루엔자 및 소아마비)이 있으며, 임산부 혹은 면역저하 환자 집단의 경우 불활화 백신이 사용되는 경우가 많다. Alum이 포함된 불활화 지카바이러스 백신 후보물질이 마우스 및 히말라야 원숭이 시험에서 접종 4주 후 바이러스 혈증에 대하여 완전한 방어 효과가 입증되었고, 이 후보물질은 2016년 후반 임상시험 1상에 진입했다. 불활화 백신은 약독화 생백신보다 면역원성이 떨어지는 경향이 있어 다회 사용하거나 가능할 경우 새로운 면역증강제 사용이 필요하다. 응급 상황에서는 다회 투여는 이상적이지 못하며 새로운 면역증강제를 사용하기 위해서는 기존에 잘 알려진 보조제보다 더 많은 데이터가 필요하다.

나. 재조합 서브유닛 백신 플랫폼 : 몇 가지 재조합 백신이 허가를 받았지만, 플라비바이러스에 대한 승인된 재조합 서브유닛 백신은 아직 없다. 재조합 서브유닛 백신 항원은 대장균 및 효모 등에서 대량 발현이 가능하고, 항원 단백질 정제 후 서브유닛 백신으로 직접 사용이 가능하다. 서브유닛 백신은 단독투여 시 면역원성이 떨어지는 경향이 있어, 다회투여 및 면역증강제의 필요성이 요구된다. 백신 항원의 정확한 단백질 구조는 백신 효능에 필수적이며 일반적으로 alum과 같은 면역증강제가 필요하다. 재조합 서브유닛 백신은 임상적으로 안전하고 대량 생산 및 품질관리(QC)에 용이하다.

다. 약독화 생바이러스 백신 플랫폼 : 널리 사용되고 있는 몇 가지 약독화 백신이 있고, 단회 투여로 오래 지속되는 면역 효과를 보인다. 약독화 바이러스의 높은 수율로 생산량을 늘릴 수 있으므로 집단 예방접종으로 공중 보건 수요량을 충족시킬 수 있다. 황열백신(YF17D)이 대표적이며 이외에도 두 개의 다른 플라비바이러스에 대한 재조합 생백신이 YF17D를 플랫폼으로 하여 개발되어 허가 받았다(일본뇌염백신(IMOJEV), 뎅기열백신(DENGVAXIA)). 일부 약독화 생백신은 임산부 및 가임기 여성과 일부 소아에 사용을 금지하기도 하지만 현재까지 허가받은 약독화 생백신 접종으로 인하여 산모에 부작용 사례는 없었다. 지카바이러스가 신경세포 감염 바이러스이고 백신이 임산부에게 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 제조 및 임상적 사용 승인 전 모기 흡혈에 의한 지카바이러스 비전파와 유전적 안정성을 입증하는 것과 동시에 응급사용을 위해 허가를 받아야 하는 경우에는 신경독성과 생식 독성 시험이 필수적으로 이루어져야 한다. 지카바이러스로 인한 길랑-바레 증후군이 직접적인 바이러스의 공격에 의한 것이라면 약독화 생백신에 대한 신경독성시험의 설계가 필요하다.

라. 재조합 바이러스 백신 플랫폼 : 현재까지 허가된 비플라비바이러스 재조합 바이러스 벡터 백신은 없다. 다수의 에볼라 바이러스 백신 후보물질이 바이러스 벡터(예: 아데노바이러스, 백시니아 또는 VSV) 백신으로 분류되며 임상시험에서 상대적으로 효과가 있었으며 안전성이 입증되었다. 원숭이 아데노바이러스 혈청형 52 바이러스 벡터에서 발현된 지카바이러스 pre-membrane 및 envelope(prM-Env)을 갖는 후보물질은 1회 접종 4주 후 검사에서 바이러스혈증에 대해 완벽한 방어 효과를 나타냈다.

마. 핵산(mRNA/DNA)백신 플랫폼 : mRNA 또는 DNA 백신 플랫폼을 기반으로 허가받은 사람 백신은 아직 없다. mRNA 백신은 인체에서 mRNA 자체가 면역보조제 역할을 수행하여 면역원성이 크지만 쉽게 분해된다는 단점이 있다. 이런 문제를 해결하기 위해 catinoic 단백질을 결합시키거나, phospho-diester backbone을 화학적으로 변형하기도 하였다. 최근에는 mRNA의 type 1(N7mGpppGm) cap을 이용, IgE 신호 서열을 사용한 지카바이러스 백신이 효과적으로 중화 항체를 생산한 바 있다. DNA 백신은 빠른 개발 및 생산이 가능하다는 장점이 있으며 실제로 임상시험에 들어간 첫 번째 지카바이러스 백신 후보물질은 DNA 백신이었다. 최근 지카바이러스 prM 신호 서열을 일본뇌염바이러스의 신호 서열로 대체하여 발현을 향상시키는 두 개의 추가 JEV/prM-E/ZIKV DNA 백신 후보물질이 시도되었고 바이러스 감염에 대한 높은 방어 효과가 있는 것으로 나타났다.

II. 지카바이러스 백신 연구 개발 현황

가. 임상시험 단계에 있는 지카 백신 후보물질
1) DNA 백신(진원생명과학 & Inovio) : 전기천공법을 사용한 지카 백신 후보물질을 미국 및 캐나다에서 2016년 6월 임상 1상 시험을 완료하였으며, Puerto Rico에서 임상시험 2상 진행 중이다. 2016년 9월에 안전성과 내약성 및 면역원성 평가를 위한 임상 2상이 160명의 건강한 성인을 대상으로 시험을 시작하였다. 뎅기 바이러스에 혈청 양성반응을 보인 성인을 대상으로 지카 백신 접종에 의한 지카바이러스 감염률 및 ADE (Antibody-dependent enhancement)를 평가할 계획이다.
2) DNA 백신(NIAID, VRC) : 현재 임상 1상 진행 중이고, ‘17년 임상 2상(VRC 705)이 두 가지로 진행될 예정이다. 첫 번째는 18세∼35세 건강한 남성과 임신하지 않은 여성 90명을 대상으로 텍사스 휴스톤, 플로리다 마이애미, 푸에르토리코 산후안에서 진행된다. 두 번째는 DNA 지카 백신이 다른 플라비바이러스 자연감염에 효능이 있는지 확인하는 것으로서 15세∼35세의 건강한 남성과 임신하지 않은 여성 2,400명을 대상으로 카리브해 지역, 중남미 및 미국 서부지역의 30곳에서 진행될 예정이다.
3) 불활화 지카바이러스(ZPIV) 백신 후보물질(NIAID/ BARDA/WRAIR/Sanofi Pasteur/Fiocruz) 5개 후보물질 중 4개는 임상시험 1상 진행 중이며 이중 2개는 2018년 상반기에 임상시험 2상이 진행 예정이다. BARDA는 공정 개발, 제조 및 임상시험 1/2상 진행 비용으로 사노피에 4천 3백만 달러 지원예정이다. 또 다른 백신개발 그룹은 신속 백신 접종 스케줄(NHP 실험은 4주 후 프라임 및 부스팅 투여로 실시 함)을 계획하여, 3개의 백신이 임상시험 1상이 진행될 예정이고 플라비바이러스 감염이 없는 환자, 뎅기열 치료 경험이 있는 환자, 황열 및 일본 뇌염 바이러스 예방 접종을 받은 사람을 대상으로 효능을 평가한다.
4) 약독화 홍역바이러스를 이용한 재조합 MV-ZIKA 지카 백신(Themis Bioscience GmbH) : 18세∼55세의 건강한 성인 48명을 대상으로 2016년 11월에 임상시험 1상을 시작, ‘17년 8월 완료 예정이다.
5) 펩타이드 백신 AGS-v(SEEK/NIH/hVIVO) : 지카바이러스 매개 모기의 침샘(Salivary gland)에 존재하는 4개의 합성 펩타이드로 구성된 백신으로, 18세∼50세의 건강한 성인 60명을 대상으로 ‘17년 4월 임상시험 1상을 시작하여 ’18년 8월 완료 예정이다. AGS-v 백신은 다른 지카 백신과 다르게 지카바이러스에 직접적인 방어가 아니라 모기의 침샘에 대한 면역반응을 유도하도록 디자인 되어 면역반응으로 생성된 침샘 단백질 항체가 혈액과 함께 모기로 이동하여 모기의 장(gut)과 침샘을 공격하여 기타 플라비바이러스 매개 모기의 생존을 감소시킨다. 성공한다면 이 백신기술은 추후 말라리아, 뎅기 및 웨스트나일에도 적용 가능할 것으로 사료된다.
6) mRNA 백신(BARDA/Moderna) : mRNA 지카 백신 후보물질이 개발 중이다. 그 중 mRNA-1325 지카 백신은 18세∼49세의 여성(임신 여성 포함) 90명을 대상으로 2016년 11월을 시작으로 올 초 임상시험 1/2 상 진행 중이며, 2018년 9월 완료할 예정이다.
7) Bharat : 불활화 백신 후보물질인 ZIKAVAC 지카 백신은 성인 48명(남성 및 임신 안한 여성)을 대상으로 임상시험 1상 진행 중인데 전 임상 결과에서 아프리카 계통(MR 766) 및 아시아 계통 바이러스에 대해 100%의 방어 효능을 보여 임상 1상 시험 결과가 기대된다.

나. 2017년 임상시험 예정 후보물질
1) (NIAID/Butantan) 현재 브라질에서 임상 3상 시험 중인 4가 뎅기백신에 ZIKV 하나를 더 첨가한 5가 약독화 생백신 후보물질(Zika + Dengue)은 2017년 상반기 임상 1상 시험 예정이다.
2) (NIAID/GSK) 자가 증폭(self-amplifying) mRNA 백신 플랫폼 기술 개발 및 이를 이용한 지카 백신 후보 물질이 2017년 중·후반에 임상시험 1상 진입 예정이다.
3) (UTMB/ECI) 세계 최초의 약독화 지카바이러스 생백신(10-del ZIKV)은 현재 임상 3상 시험 중인 뎅기 백신 플랫폼을 도입한 것이다. 지카바이러스의 유전자 10개를 제거한 약독화 생백신으로 10-del ZIKV 백신은 동물실험에서 뛰어난 방어능을 보여 임상시험 1상 진행 예정이다.
4) (BARDA/Emergent) 지카바이러스 불활화 백신 후보물질은 임상시험 1상 진행과 백신의 공정 개발 및 제조에 1천 8백만 달러를 투입할 예정이다.
5) (Protein Sciences/UMN Pharma Japan) 지카바이러스 재조합 E 단백질 백신은 웨스트나일 바이러스와 일본뇌염 바이러스 백신 플랫폼을 이용하여 개발되었으며, 18세∼35세 건강한 성인 80명을 대상으로 2017년 임상시험 1상 진입 예정이다.
6) (NIAID/Harvard Univ.) 유전자 변형 VSV(Vesicular stomatitis virus)를 이용하여 VSV glycoprotein(GP)을 지카바이러스의 prM/E로 치환한 지카 백신 후보물질이 2017년 후반에 임상시험 1상 진입 예정이다. VSV GP를 에볼라 GP로 치환한 rVSV-ZEBOV(V920) 백신은 면역원성과 안전성을 인정받아 임상 3상 시험 진행 중이다.
7) (WRAIR/Harvard) 재조합 Rhesus adenovirus 혈청형 52 벡터를 이용한 지카 백신(Rhad52/prM-Env)은 원숭이 모델에서 중화항체와 100%의 감염 방어능을 보여 2017년 상반기에 임상시험 1상 진입 예정이다.

다. 연구단계 후보물질
전 세계적으로 많은 연구기관, 백신회사에서 다양한 제형의 지카 백신 후보물질 개발이 진행되고 있다 (Table 2).


  맺는 말

2007년 프랑스령 폴리네시아를 시작으로 2015-2016년 브라질 지카바이러스 대유행은 소두증 및 길랑-바래 증후군 발생 및 미국 내 지카바이러스 유입을 초래하였다. 우리나라는 중남미 및 동남아시아 지역과의 빈번한 인적교류로 인해 해외 유입환자가 발생하고 있고, 가능성은 낮지만 지카바이러스 감염을 매개할 수 있는 모기가 존재하므로 국내에서도 백신개발을 추진하고 있다. 현재 진원생명과학 & 이노비오와 미국 백신연구센터(VRC)의 DNA 지카 백신(GLS-5700, VRC ZIKV DNA)이 임상 2상 시험 진행 중이고, 사노피 파스퇴르의 불활화 지카 백신(ZPIV)이 임상 1상 시험을 진행하는 등 전 세계적으로 많은 임상시험이 진행 중에 있다. 지카바이러스 백신 개발완료와 실용화에는 통상의 경우 수 년 이상 시간이 소요되지만, 개발기간을 단축하기 위한 많은 노력에 힘입어, WHO가 정의하는 위급상황에서 사용 가능한 지카 백신은 좀 더 빠른 시일 내에 개발될 것으로 전망되고 있다.


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